DE2450617C2 - Phenylalkancarbonsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Phenylalkancarbonsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-esslgsäure,
2 [4-(N-Thlazol-2-ylamlno)-phenyl)-esslgsäure,
2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-y!arnlno)-phenyl]-esslgsäure,
2-[3-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[3-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsaure,
244-(2-Thlazolylthlo)-phenyl]-proplons&ure,
2-[3-Fluor-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[2-Chlor-3-methyl-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[2-Methyl-4-(2-thlazolyioxy)-5-chlorphenyl]-proplonsaure,
2-[2-Methyl-4-(2-thlazolyioxy)-5-chlorphenyl]-proplonsaure,
2-[4-(4-Methyl-2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsture,
2-[4-(4,5-Dlmethyl-2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[2-Chlor-4-{2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsaure,
2-[3-Chlor-4-(2-thlazolyloxy-phenyl]-proplonsaure,
2-[2-Methyl-4-(2-lhlazolyIoxy)-phenyl]-proplonsäurc,
2-[2-Methyl-4-(2-lhlazolyIoxy)-phenyl]-proplonsäurc,
2-[3-Methyl-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-ylamlno)-phenyll-proplonsäure
und ihre Salze.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel U können nach R. C. Elderfleld »Heterocyclic
Compounds«, Bd. S, S. 539 bis 541 sowie 545 bis 547, hergestellt werden. Die den Rest Z enthaltenden Verbindungen
der allgemeinen Formeln IH und Ia sind beispielsweise Nitrile, Amide oder Ester.
Die Umsetzung gemäß dem Reaktionsschema A kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.
Im allgemeinen beträgt die Reaktionstemperatur etwa 20 bis etwa 200° C, d. h. sie Hegt Im Bereich von Raumtemperatur
bis zur Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Losungsmittels.
Die Umsetzung erfolgt In Gegenwart einer Base, beispielsweise Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- und KaIlumhydroxld,
Alkallmetallcarbonal, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkallmetallhydrogencarbonai, wie
Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, und Alkallmetallacetat, wie Natrium- oder Kailumacetat. Ein Metall
enthaltende Katalysatoren, wie Kupferpulver und KupferUD-oxld, können zur Beschleunigung der Umsetzung
eingesetzt werden, wenn Phenolverbindungen als Ausgangsverbindung III eingesetzt werden.
Die Reaktion A kann auch ohne Zusatz einer Base durchgeführt werden, falls eine basische Ausgangsverbindung,
wie ein Anilinderivat, als Ausgangsverbindung dient.
Für die Reaktion A Ist ein Lösungsmittel nicht erforderlich, jedoch können aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol und Pyrldln, allphatlsche Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan, Alkohole,
wie Methanol, Äthanol und Propanol, sowie Dlmethylsulfoxld, Dimethylformamid und Dlmethylacetamid
als Lösungsmittel verwendet werden. Je nach den Reaktionsbedingungen kann ein Lösungsmittel oder ein
Lösungstt.'lttelgemlsch eingesetzt werden. Anstelle eines Lösungsmittels kann auch eine flüssige Ausgangsverbindung
Im Überschuß eingesetzt werden.
Die nach der Reaktion A erhaltenen Endprodukte werden hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach üblichen
Die nach der Reaktion A erhaltenen Endprodukte werden hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach üblichen
so Verfahren zur Hydrolyse von Nitrilen. Amiden oder Estern In die entsprechende Carbonsäure erfolgen. Für die
eingesetzt.
rungsmltteln, wie KupferOK Natrium-, Kalium- und Benzyltrlmethylammonlumcyanld, unter Erhitzen In
einem Lösungsmittel, wie Pyrldin, Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxld, l-Methyl-2-pyrrolldon, Wasser,
Methanol und Äthanol, erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann Im Bereich von etwa 0 bis etwa 100° C,
vorzugsweise etwa 30 bis etwa 80° C, liegen.
Die In der Reaktion 2 bewirkte Hydrolyse kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
Die In der Reaktion 2 bewirkte Hydrolyse kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
bo Bei der Durchführung der Hydrolyse unter vergleichsweise milden Bedingungen erhält man die Carbamoylverblndung
der allgemeinen Formel VI, In der W eine Amlnogruppe bedeutet, wobei diese Verbindung für die
nachfolgende Reaktion 3 eingesetzt werden kann. Die nacn Reaktion 2 gegebenenfalls durchgeführte Alkoholyse
oder Amlnolyse mit einem entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Alkohol oder einem AnIIId ergibt
die entsprechenden Ester oder Säureanllldc. In der Reaktion 2 können die Hydrolyse und die Veresterung
gleichzeitig erfolgen. Es können auch übliche Verfahren zur Veresterung Im Anschluß an die Hydrolyse angewandt
werden. In der bei der Reaktion 2 gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel VI Ist W beispielsweise
ein Alkoxyrcst, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppc, ein Aralkyloxyrcst, wie die Benzyloxy-
und Phenäthyloxygruppe, ein Aryloxyrest, wie die Phenoxy-, Tolyloxy- und Naphthyloxygruppe, ein Cycloal-
kyloxyrest, wie die Cyclopeniylioxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxygruppe, eine Anlllnogruppe oder ein
N-Alkylanllinorest, wie die N-Methylanlllno- und N-Äthylanlllnogruppe.
Das In der Reaktion 3 zur Kondensation mit einer Verbindung VI eingesetzte Halogenmethan Ist die entsprechende
Jod-, Brom- oder Chlorverbindung des Methans.
Beispiele für das In der Reaktion 3 eingesetzte Kondensationsmittel sind ein Alkallmetall, wie Natrium und s
Kalium, ein Alkallmetallalkoxkl, wie Natrlummethoxld, Natrlumathoxld und Kallumäthoxld, ein Magnesfumalkoxld,
wie Magneslumäthoxldl, ein Alkallmetullamld, wie Natrium- und Kallumamld, ein Alkylamlnoalkallmetall,
wie Dllsopropylamlnolltlilum, sowie Bulylllthlum, Phenylllthlum, Natriumhydrid und Trlphenylmethylnatrlum.
Beispiele für die In der Reaktion 3 eingesetzten Losungsmittel sind Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol
und Butanol, Äther, wie Diathyläther, Dloxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dlmethoxyäthan, Äthylenglykoldlalkylather
und Dläthylenglykoldlmethyläther, Benzol und Benzolderivate, wie Toluol und Xylol, HexamethylphosphorsBuretrlamld,
Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxld und flüssiges Ammoniak sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion 3 kann bei einer Temperatur von etwa -70 bis 200° C durchgeführt werden.
Der In der Reaktion 3 gegebenenfalls eingesetzte Methylester einer aromatischen Sulfonsäure Ist beispielsweise 's
Sertfüisuiiönsäürcrneihyiester oder p-Tuiuoisulfonsäurerneihyiesier und wird unter den gleichen Reakticnsbedingungen
wie das Halogenmethan umgesetzt.
Die Ausbeuten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können dadurch
erhöht werden, daß man die Methylengruppe der Cyanomethylgruppe der Verbindung V oder die Gruppe
-CHjCOW der Verbindung VI vor der Kondensation mit einem Halogenkohlenwtsserstoff durch Umsetzen mit
Kohlensäuredlathylester mit einer Schutzgruppe versieht. Ist die Ausgangsverbindung für die Reaktion 1 ein
Anilinderivat, kann an der Amlnogruppe dieser Verbindung durch Umsetzen mti Chlorkohlensaureäthylester
eine Schutzgruppe eingeführt werden, wodurch ebenfalls die Gesamtausbeute der folgenden Reaktionen erhöht
wird.
Die nach den vorgenannten Reaktionen erhaltenen Verbindungen I b und I werden gegebenenfalls durch
Behandeln mit einer Base in entsprechende Alkallmetallsalze, wie das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz,
Erdalkalimetallsalze, wie das Calcium-, Magnesium- und Barlumsalz, oder andere Salze, wie das KupfeKH)- und
Aluminiumsalz, überführt.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind optisch aktive Verbindungen und können In die
entsprechenden d- und 1-Isomeren gespalten werden. Die Spaltung kann nach üblichen Methoden erfolgen. Die
beiden optischen Isomere können allein oder Im Gemisch als Arzneistoffe verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ihre Salze sind wertvolle Arznelmlttelstoffe mit antlphloglstlscher,
analgetlscher und antlllpämlscher Wirkung. Sie dienen zur Behandlung verschiedener rheumatischer
Erkrankungen, Entzündungen oder sonstiger Schmerzen und Lipämie und werden dabei aiiein oder in Kombination
mit einem festen oder flüssigen Tragerstoff eingesetzt. Die Verbindungen der Erfindung können In Tabletten,
Kapseln, Granalien, Pulvern, Supposltorlen oder Injektionspräparaten verarbeitet werden.
Beispiel 1 «
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Chlorthlazol, 8,1 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-proplonsflureäthylester, 8,65 g pulverförmiges
Kaliumcarbonat und 80 ml Dimethylformamid wird 2% Stunden bei 150 bis 155° C gerührt. Nach dem
Abdestlllleren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit
Diathyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 10%lger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magneslumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kleselgel Chromatographien und mit einem
Gemisch von Benzol und Hexan (1:1), dann mit Benzol und schließlich mit 10% Diathyläther enthaltendem
Benzol elulert. Ausbeute 5,8 g 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäureäthylester.
IR-Spektrum: ν ^: 1740,1240,700 cm-'.
IR-Spektrum: ν ^: 1740,1240,700 cm-'.
Die erhaltene Verbindung wird In einem Gemisch von 30 ml 20%lger Kalilauge und 30 ml 95%igem Äthanol so
gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel abdestllliert und der
Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Salzsäure angesäuert und anschließend mit uiäthyiäther extrahiert, uer
Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus einem Gemisch von Diathyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyH-proplonsäure.
5,0 g der erhaltenen Verbindung werden In einer Lösung von 0,82 g Natriumhydroxid in 30 mi Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Diathyläther gewaschen und mit einer Lösung von 1,6 g Calclumchlorid-dlhydrat In 5 ml
Wasser versetzt. Die entstandene Fällung wird mit Wasser gewaschen. Ausbeute 5,5 g des Calciumsalzes der
244-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-propionsäure vom F. 143 bis 145° C. ω
CHCOOH
" entsprechenden und in nachfolgender Tabelle angegebenen Verbindungen.
Xl | X. | A | Y. | Y« | R | F., 0C | - -r | |
Beispiel | H | H | O | H | H | H | 150-151 | i |
2 | H | H | NH | H | H | H | 195-196 | I |
3 | H | H | N-CH, | H | H | H | 202-204 | |
4 | CH, | CH, | O | H | H | CH, | 122-124 | |
5 | CH, | H | O | H | H | CH, | 87- 88 | |
6 | H | H | S | H | H | CH, | 85- 87 | |
7 | H | H | N-CH, | H | H | CH, | 123-124 | • j |
8 | H | H | O | 3-CH, | H | CH, | 93- 94 | |
9 | H | H | O | 2-CH, | H | CH, | 120-121 | |
10 | H | H | O | 2-CI | H | CH, | 86- 87 | |
11 | H | H | O | 3-CI | H | CH, | 115-116 | |
12 | H | H | O | 3-F | H | CH, | 107-108 | |
13 | H | H | O | 2-CI | 3-CH, | CH, | 147-148 | |
14 | H | H | O | 2-CH, | 5-Ci | CH, | 130-131 | |
15 | ||||||||
Die In den Spalten Yt und Y2 angegebenen Zahlen geben die Stellung des entsprechenden Substltuenten am
Benzolring an.
.Vergleichsversuche
Es wurde die Antlödemwlrkung als Maß für die entzündungshemmende Aktivität gemlQ C. A. Winter u.
Mitarb., J.P.E.T., Bd. 141 (1963), S. 369 bis 376 bestimmt. Als Vergleichsverbindung wurde Ibuprofen, d. h.
2-(p-Isobutylphenyl)-proplonsäurc, ein bekannter Wirkstoff mit entzündungshemmender Wirkung, gewählt. Die
Daten der Tabelle 1 zeigen, daß die beanspruchten Verbindungen eine wesentlich günstigere Antlödemwlrkung
aufweisen als Ibuprofen. Die Toxlzltat der Verbindungen der Erfindung Ist sehr gering und liegt etwa in der
gleichen Größenordnung wie die von Ibuprofen.
In der Tabelle I sind die pharmakologlschen Daten der Verbindungen der Erfindung: LD50 (Mause, oral) und
Antiödemwirkung (Ratten, oral) wiedergegeben.
CH-COOH
(D
Verb. Nr.
Yi
(mg/kg) %-Hemmung b. Dosen von (mg/kg)
2.5 5 10 25 50
1") | H | O | H | H | Me | 1500(P)") — |
2 | H | O | K | H | H | 1500(P) — |
4 | H | N-Me | H | H | H | 1250(P) — |
32 34 38 48
— 30 54 —
— 40 57 —
X | A | Y1 | Y; | 24 | R | 50 617 | 2.5 | 5 | Dosen | von (mg/kg) | F.,°C | |
I ty Fortsetzung |
4-Me | O | H | H | Me | 29 | 10 | 25 50 | ||||
;■ Verb. | H | S | H | H | Me | — | 31 | 50 | 63 - | |||
i. Nr | H | N-Me | H | H | Me | — | — | 48 | 75 — | |||
H | O | 3-Me | H | Me | — | — | 40 56 | |||||
I '6 | H | O | 2-Me | H | Me | — | 46 | — | 40 73 | |||
Oi 7 | H | O | 2-Cl | H | Me | — | — | 50 | 67 — | |||
I 8 | H | O | 3-CI | H | Me | — | 27 | 24 | 53 - | |||
ί ■ 9 | H | N-Me | 3-Cl | H | Me | LD50 Anllödemwlrkung, | 26 | 35 | 75 — | |||
I 10 | (mg/kg) %-Hemmung b. | 61 | 63 — | |||||||||
11 | H | NH | 2-CI | H | Me | 34 | 65 | Ca-SaIz | ||||
12 | H | NH | 2-F | H | Me | > 1500(P) | 47 | 47 | 175-178 | |||
I ' | H | N-Me | 2-F | H | Me | 1250(P) | 42 | 49 | 64 | — — | 185-188 | |
H | O | 2-F | H | Me | 1250(P) | 16 | 45 | — | — — | 190-191,5 | ||
I π | H | O | 3-Cl | 5-Cl | Me | 1500(P) | 24 | — | — — | 111-112,5 | ||
I in | H | NH | H | H | Me | 750 (P) | 34 | (4) | 41 | 45 — | 74-75 | |
I Tv""" | > 1500(P) | 34 | (8) | c) | 136,5-137,5 | |||||||
I ν | 1000 (P) | 53 | 176-177 | |||||||||
I vi | 1250(P) | |||||||||||
E VII | ||||||||||||
750 (P) | ||||||||||||
250 (P) | ||||||||||||
1250(P) | ||||||||||||
> 1500(P) | ||||||||||||
_ | ||||||||||||
a) Äthylester der Verbindung von Beispiel 1
b) Überschlagsmaßlg ermittelte Dosis
c) Die Zahlen in Klimmern geben die verabfolgten Dosen an.
— 16,5 34,5 54,8 — —
Die Verbindung von Beispiel 1, d. h. 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl)-proplonsäure (nachfolgend mit der Nr. 480
156-S bezeichnet) wurde hinsichtlich verschiedener pharmakologlscher Eigenschaften mit Ketoprofen,
Indomethacin und Dlclofenac-Na verglichen.
1. Akute Toxlzltat bei Mausen und Ratten
Mäuse bzw. Ratten, die In Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt sind, erhalten eine orale Verabreichung
der zu untersuchenden Verbindungen. Die Anzahl der toten Tiere wird bei den Mausen 7 Tage lang und bei den
Ratten 15 Tage lang festgestellt. Die LD50-WeHe werden nach dem Probit-Verfahren berechnet.
2. Schädigungen der Magenschleimhaut (Magengeschwüre bei Ratten)
Gruppen von jeweils 8 Ratten erhalten nach einer Fastenperlode von 24 Stunden auf oralem Wege die Arzneistoffe
und 4 Stunden spater eine intravenöse Injektion von 1 ml/Ratte einer l%lgen Trypanblau-Losung. '
1 Stunde danach werden die Tiere jeweils getötet. Der Magen wird entnommen und mit 5 ml lOsslger Formallnlösung
fixiert. Nach 15 Stunden wird die große Kurvatur des Magens aufgeschnitten und die Lange des
GeSChWQi1S der Magenschleimhaut mit einem Stereoskopmikroskop gemessen.
uie uizerative Aktivität der Arzneistoffe wird ais die Dosis definiert, die bei Berechnung durch Regressionsanalyse ein 15 mm langes Geschwür (UD15) hervorruft.
3. Durch Bradyklnln (BK) Induzierte Ödeme
Nach oraler Verabreichung der Arzneistoffe an Gruppen von jeweils 8 Ratten wird ein eine Entzündung
hervorrufender Wirkstoff subkutan In die Hinterpfote Injiziert. Das Volumen des gebildeten Ödems wird mit
einem Volumenmeßgerät ermittelt. Die Antlödemwlrkung der Arzneistoffe wird als Hemmgrad angegeben. Die
Signifikanzprüfung der Werte erfolgt nach dem Student-t-Test.
Die Dosis des die Entzündung hervorrufenden Arzneistoffs sowie die zeitliche Abfolge der Vormedikation
und der Volumenmessung sind nachstehend angegeben:
Bk (10 μΐ/Ο,Ι ml): 30 Minuten nach der Medikation; Messung 30 Minuten nach der Reizung mit BK.
Bk (10 μΐ/Ο,Ι ml): 30 Minuten nach der Medikation; Messung 30 Minuten nach der Reizung mit BK.
4. Analgetlsche Wirkung
Dieser Versuch wird an Gruppen von jeweils 10 Mäusen gemäß Koster und Mitarb. [1] durchgeführt. Die
Tiere erhalten eine orale Gabe der Arzneistoffe. 60 Minuten danach erhalten sie eine Inlraperltoneale Verabreichung
von 0,1 ml/10 g 0,6%lger Essigsaure. 3 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure werden die
Krümmungsbewegungen 10 Minuten lang gezahlt. Der Hemmgrad Im Vergleich zu einer nur mit dem Träger
behandelten Kontrollgruppe wird berechnet. Die EDj0-WeMe werden durch Regressionsanuly se ermittelt.
- - —
Dieser Versuch wird an Ratten In Gruppen von jeweils 10 Tieren gemäß Nlemegeers und Mitarb. [2] durchge-
- führt. 60 Minuten nach einer oralen Verabreichung der Arzneistoffe erhalten die Tiere 0,5 mi/100 g i%lge Essigsäure
auf Intraperltonealem Wege. Nach S Minuten werden die durch Essigsaure Induzierten Krümmungsbewegungen
IS Minuten lang gezahlt. Die Arzneistoffe werden als wirksam eingestuft, wenn die Anzahl der Krümmungsbewegungen
wahrend der Beobachtungsdauer weniger als 4 betragt. Die EDj0-Werte werden nach dem
Problt-Verfahren berechnet. Zusatzlich zum vorstehenden Versuch wird die Verbindung von Beispiel 1 (Code
Nr. 480 156-S) lmal täglich an 7 oder 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die dabei festgestellten
Befunde werden einer Bewertung unterzogen. Außerdem wird bei Verabreichung einer Einzeldosis die Zelt bis
zum Einsetzen der Krümmungsreaktion festgestellt.
Dieser Versuch wird an Gruppen mit jeweils 8 Ratten gemäß Randall und SeiItto [3] durchgeführt. S Minuten
nach einer oraien Verabreichung der Arzneistoffe erhalten die Tiere 0,1 ml einer 0,2%lgen Suspension von Hefezellen
durch subkutane Verabreichung in die Hinterpfote. 2 Stunden später wird die entzündete Pfote einem
durch ein AnalgeslemeBgerät ausgeübten Druckreiz unterzogen. Die Reizstärke, die eine falsche Schmerzreaktion
bei der Ratte (Quieken, Winden, Entfernungsreflex der hinteren Gliedmaße und dergleichen) hervorruft,
wird als Schmerzschwellenwert genommen. Durch Vergleich mit dem Schmerzschwellenwert für die Kontrollgruppe
wird mittels Regressionsanalyse die Dosis berechnet, bei der der Schmerzschwellenwert um 100% (ADioo)
erhöht Ist.
Dieser Versuch wird an Kaninchen gemäß dem Verfahren von DoI und Mitarb. [4] durchgeführt. Anästhesierte,
In Rückenlage fixierte Kaninchen erhalten In Abständen von 30 Minuten Injektionen von
μ 10 g/0,1 ml/Kaninchen an BK Im Gegenstrom In die Femoralarterle. Nach Auftreten des kontralateralen Flexor-Reflexes
werden die Arzneistoffe intravenös oder oral verabreicht. Anschließend wird BK wiederholt in Abstanden
von 30 Minuten verabreicht. Als wirksam behandelt werden die Fälle angesehen. In denen der Grad des
Flexor-Reflexes einmal auf 50 Prozent des Wertes vor der Verabreichung reduziert Ist und sich anschließend
eine offensichtliche Tendenz zur Erholung ergibt. Der EDio-Wert wird nach dem Problt-Verfahren berechnet.
6. Durch BK induzierte Bronchialspasmen
Dieser Versuch wird an Gruppen von 8 Meerschweinchen gemäß dem Verfahren von Collier und Mitarb. [5]
so durchgeführt. Die Arzneistoffe werden den Tieren oral verabreicht. Nach 30 und 90 Minuten erhalten die Tiere
eine intravenöse Injektion von 40 ug/0,5 ml/Tier an BK. Hierauf wird festgestellt, ob die Tiere eine laterale Stellung
unter Eintreten von Bronchospasmen und allgemeinem Rlgor einnehmen. Die Ergebnisse werden dann als
wirksam bewertet, wenn die Meerschweinchen keine laterale Stellung einnehmen. Die ED50-WeHe werden nach
dem »Auf-und-ab-Verfahren« berechnet.
7. Wirkung auf PGE2 In der Flüssigkeit von durch Carrageenln induzierten Luftsäcken
Dieser Versuch wird an Ratten in Gruppen von 4 bis 7 Tieren nach einer Modifikation des Granulomsack-Verfahrens
von Fukuhara und Mitarb. [6] durchgeführt. Zunächst werden 5 ml Luft subkutan am Rücken Injiziert,
um einen Luftsack zu bilden. Am nächsten Tag werden 5 ml 1% Carrageenln In den Lufisack Injiziert.
Gleichzeitig wird der Arzneistoff oral verabreicht. Nach 6 Stunden wird die PG-Menge in der Sackflüssigkeit
gemessen. Die PGE-Messung wird folgendermaßen durchgeführt: Die SackflOsslgkeit wird zentrifugiert. Ein
3 ml-Allquotantell des Überstands wird mit Salzsaure angesäuert und anschließend mit Diethylether extrahiert.
Der Extrakt wird dünnschlchtchromatographlsch untersucht, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol
(1:1, Vol./Vol.) als Elutlonsmlttel verwendet wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird In Tyrode-Lösung gelöst und unter Verwendung eines Rauenmagenstreifens biologisch auf PGE1 untersucht.
B. Ergebnisse
1. Akute Toxlzltat
1. Akute Toxlzltat
Die LDsD-Wene von 480 156-S und der Verglelchwerblndungen für Mäuse und Ratten sind In Tabelle II s
angegeben. Die akute Toxlzltat von 4801S6-S 1st geringer als bei Indomethacin, Ketoprofen und Diclofenac-Na,
aber höher als bei Ibuprofen.
2. Schädigungen der Magenschleimhaut
Die schädigende Wirkung von 480 1S6-S auf die Magenschleimhaut ist schwacher als bei sämtlichen
Verglelchsverblndungen. Im Vergleich mit Indomethacin betragt das Dosierungsverhältnis etwa V4 zugunsten
von 480 1S6-S (vgl. Tabelle II).
3. Wirkung auf durch Bradyklnln induzierte Ödeme is
Die Wirkung auf durch Bradyklnln induzierte Ödeme wird unter Verwendung von 25 mg/kg 480 1S6-S, Indomethacin
und Diclofenac-Na bzw. 50 mg/kg Ibuprofen untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IH wiedergegeben.
Nur 480 156-S verursacht eine signifikante Ödemunterdrückung, d. h. 39,6%, wahrend bei sämtlichen
anderen Arzneistoffen keine signifikanten Veränderungen auftreten. 480 156-S zeigt eine dosisabhängige Unterdrückung
von durch BK induzierten Ödemen. Der EDjo-Wert betragt 14,1 mg/kg. Da keine der Vergleichsverbindungen
eine ödemunterdruckung hervorruft, können die entsprechenden ED]0-Werte nicht bestimmt
werden.
4. Analgetische Wirkung «
Der EDjo-Wert von 480 156-S betragt 10,9 mg/kg. Die Aktivität dieser Verbindung liegt geringfügig unter der
von Ketoprofen oder Indomethacin, ist aber wesentlich höher als bei Dlclofenac-Na oder Ibuprofen (vgl.
Tabelle IV).
Der EDso-Wert von 480 156-S betragt bei dieser Untersuchung 1,7 mg/kg (vgl. Tabelle IV). In bezug auf die «
analgetische Wirkung Ist 480 156-S wirksamer als samtliche Vergleichsverbindungen.
Zusatzlich wird untersucht, ob eine wiederholte Verabreichung von 480 156-S In Dosen von 5 mg/kg (d. h. die
Dosts, die bei Verabreichung einer Einzelgabe eine 100%lge analgetische Wirkung hervorruft) Innerhalb von 7
oder 14 Tagen einen Einfluß auf das Krümmungsverhalten von Ratten hat. Es wird festgestellt, daß die analgetische
Wirkung von 480 156-S nicht geschwächt wird, vielmehr laßt sich Im Vergleich zu der Einzelgabe nach 2 *o
und 4 Stunden eine geringfügig stärkere analgetische Wirkung feststellen. Was den Zeltpunkt des Wirkungsbeginns
betrifft, ruft 480 156-S In einer Dosis von 5 mg bereits 15 Minuten nach der Verabreichung eine 100%lge
Schmerzbeseitigung hervor. Im Gegensatz dazu zeigen die Verglelchsverblndungen nur eine bis zu 50%lge analgetische
Wirkung und das selbst bei Dosen von 10 bis 50 mg/kg.
Sowohl 480 156-S als auch die Verglelchsverblndungen erhöhen die Schmerzschwelle In einer dosisabhängigen
Welse. Die Dosen, die zu einer 100%lgen Erhöhung der Schmerzschwelle führen, sind In Tabelle IV angegeben, so
Die analgetische Wirkung von 480 156-S Ist mit der von Ketoprofen oder Indomethacin fast vergleichbar, der
von Dlclofenac-Na oder Ibuprofen aber deutlich überlegen.
5. Wirkung auf den durch BK.-induzierten Flexor-Reflex
Die EDjo-Werte für die Unterdrückung des durch BK Induzierten Flexor-Reflexes bei Intravenöser und oraler
Verabreichung sind In Tabelle V angegeben. Bei Intravenöser Verabreichung Ist der ED30-WeH von 480 156-S
mit dem Wert von Ketoprofen und Indomethacin vergleichbar. Jedoch Ist 480 156-S etwa 4mal so wirksam wie
Dlclofenac-Na und etwa 9mal so wirksam wie Ibuprofen. Bei oraler Verabreichung Ist 480 156-S am wirksamsten
und zeigt etwa die 2fache Hemmwirkung von Dlclofenac-Na, Indomethacin und Ketoprofen und etwa die
4,5fache Hemmwirkung von Ibuprofen.
6. Durch BK Induzierte Bronchlalspasmen
Die einzelnen Arzneistoffe werden 30 oder 90 Minuten vor einer Reizung durch BK verabreicht. Die antago- &5
nlstlsche Wirkung gegen durch BK Induzierte Bronchlalspasmen werden untersucht und die ED!0-Werte ermittelt.
Bei Verabreichung der Arzneistoffe 30 Minuten vor der BK-Relzung zeigt Ketoprofen die höchste Aktivität,
gefolgt von 480 156-S und Dlclofenac-Na. Die antagonistischen Wirkungen von Indomethacin und Ibuprofen
sind sehr gering. Bei Verabreichung der ArznelstofTe 90 Minuten vor der BK-Retzung erweist sieb 480156-S als
on wirksamsten, gefolgt von Ketoprofen, Indomethacin, Dic!ofenac-Na und Ibuprofen (vgl. Tabelle VI).
7. Hemmwirkung auf PGEi-lhnllche Substanzen In Flüssigkelten von durch Carrageenln Induzierten Sicken
4801S6-S Ist etwa 2mal so wirksam wie Ibuprofen und etwa 3mal so wirksam wie Phenylbutazon, jedoch
weniger wirksam als Indomethacin, Dtclofenac-Na und Ketoprofen, d. h. es besitzt nur'/» bis V» der Wirksamkeit
der letztgenannten 3 Verbindungen.
Literatur
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Akute Toxlzltat und ulzerogene Wirkung von 480 1S6-S und von Vergleichsubstanzen bei Nagetieren. Derj
UDis-Wert gibt die Dosis an, die ein Magengeschwür von Insgesamt 15 mm Länge hervorruft. Die Zahlen In
Klammern geben den 95prozentlgen Vertrauensbereich an. Die gleichen Angaben gelten IUr die nachstehenden'
Tabellen. ;
Verbindung | Tabelle IH | Akute Toxlzltat bei Mausen |
LD9, (mg/kg) bei Ritten |
ulzerogene Wirkung bei Ratten UDi, (mg/kg) |
480 156-S | 660,1 (489,4-953,1) |
134,7 (96,2-216,9) |
42,3 (26,5-58,5) |
|
Ketoprofen | 447,1 (345,8-553,7) |
62,4 (44,0-89,2) |
20,0 (11,1-28,7) |
|
Indomethacin | 14,5 (10,2-20,5) |
20,4 (14,9-27,3) |
11,2 (6,0-16,9) |
|
Dlclofenac-Na | 124,9 (92,4-169,6) |
90,1 (74,3-113,3) |
26,2 (14,4-40,6) |
|
Ibuprofen | 1260,7 (1137,8-1405,6) |
639,1 (544,7-724,4) |
37,8 (19,3-53,4) |
|
Entzündungshemmende Wirkung von 480 156-S und Vergleichsverbindungen auf durch Bradyklnln, Arachldonsaure,
Histamin und Serotonin Induzierte Ödeme bei Ratten. Statistischer Unterschied zur Kontrolle mit reinem
Trägerstoff:
Meßzeltpunkt (Std.)
prozentuale Hemmung
480156-S Ketoprofen
480156-S Ketoprofen
(25 mg/kg) (25 mg/kg)
Indomethacin
(25 mg/kg)
(25 mg/kg)
Dlclofenac-Na Iblprofen (25 mg/kg) (50 mg/kg)
Histamin 1,0
55 Serotonin 1,0
39,6··)
12,1
+5,7
14,4
12,1
+5,7
14,4
12,3
47,6·*)
47,6·*)
3,9
7,8
35,4··)')
12,8
11,8
12,8
11,8
10,7
27,4··)
9,4
+5,1
27,4··)
9,4
+5,1
6,4
14,1
+11,3
+ 6,4
··) ρ < 0.01 ') 10 mg/kg + Förderung des Pfotenödems
Ratten.
Verbindung | Eislgsäurekrümmung | EsslgslurekrQmmung | Randall & Seliito |
bei Mäusen | bei Ratten | Ratten | |
ED,, (mg/kg) | ED9. (mg/kg) | ADiN (mg/kg) | |
480 156-S | 10,9 | 1.7 | 16,0 |
(9,3-13,0) | (1,2-2,5) | (12,4-20,4) | |
Ketoprofen | 6,9 | 4,1 | 17,2 |
(5,6-8,4) | (2,3-8,5) | (12,5-25,5) | |
Indomethacin | 7,4 | 4,6 | 20,4 |
(5,9-9,4) | (2,3-7,9) | (10,4-65,0) | |
Dlclofenac-Na | 25,9 | 14,4 | 73,6 |
(21,7-31,4) | (8,6-39,5) | (59,5-102,9) | |
Ibuprofen | 65,1 | 29,3 | 97,2 |
(51,9-90,3) | (13,4-237,2) | (80,2-116,0) |
Wirkung von 480 156-S und Verglelchsverbindungen auf den durch Bradyklnin (5 bis 10 μ8/Κ.8ηΙηςηεη, l. a.)
Induzierten Flexor-Reflex bei Kaninchen
Verbindung | ED„ (mg/kg) | p.o. |
I.V. | 0,41 | |
480 156-S | 0,19 | (0,19-0,63) |
(0,07-0,31) | 0,95 | |
Ketoprofen | 0,22 | (0,56-2,12) |
(0,08-0,45) | 0,81 | |
Indomethacin | 0,21 | (0,39-1,26) |
<0,05-0,42) | 0,72 | |
Dlclofenac-Na | 0,81 | (0,31-1,20) |
(0,44-1,57) | 1,91 | |
Ibuprofen | 1,80 | (1,12-4,24) |
(0,39-3,90) | ||
25 30
40
Wirkung von 480 156-S und Verglelchsverblndungen auf durch Bradyklnin (40 μg/0,5 ml/Tier) induzierte Bronchokonstrlktlonen
bei Meerschweinchen so
Verbindung | ED5O (mg/kg) | Vorbehandlung |
Vorbehandlung | 90 min | |
30 min | 10,3 | |
480 156-S | 41,4 | (6,8-15,6) |
(30,6-56,0) | 31,6 | |
Ketoprofen | 15,8 | (24,0-41,8) |
(13,7-18,2) | 57,0 | |
Indomethacin | >100 | (53,0-61,3) |
141,4 | ||
Dlclofenac-Na | 154,2 | (91,9-217,5) |
(92,9-256,1) | >500 | |
Ibuprofen | >500 | |
55
60
65
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. PhenylalkancarbonsSure-Derlvaie der allgemeinen FormelR
X1 CH-COOH(DIn derA ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe -NH- oder -N(CH3)-,R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,2(1 X1 und X2 jeweils ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe undYi und Y2 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeuten,und Ihre Salze mit Basen.2. 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure und ihre Salze mit Basen. -> 3. ?,-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-csslgsaure und Ihre Salze mit Basen.4. 2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-ylamlno)-phcnyl]-esslgsaure und Ihre Salze mit Basen.5. 2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-ylamlno)-phenyl]-proplonsäure und Ihre Salze mit Basen.6. 2-[4-(4-Mclhyl-2-thlazolyloxy)-phcnyl]-proplonsilure und Ihre Salze mit Basen.7. 2-[2-Chlor-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsüurc und Ihre Salze mit Basen. JO 8. 2-[3-Chlor-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsaurc und Ihre Salze mit Basen.9. 2-[2-Mcthyl-4-(2-thlazolyloxy)-phcnyl]-proplonsaure und Ihre Salze mit Basen.10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Welse entweder ein Halogenthlazolderlvat (II) mit einer Phenylverblndung (111) In einem Lösungsmittel In Gegenwart einer Base kondensiertA. nach folgendem ReaktlonsschcmaHA(II)In dem Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und Z einen Rest darstellt, licr durch Hydrolyse In den Rest—CHCOOHüberführt werden kann, und R, A. X1, Xj, Y1 und Y2 die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder•11,B. nach folgendem ReaktionsschemaX1 CH2-HaIX2 (2)CH-COOHY135 40 45(0In dem R, A, Xi, X2, Yi und Yi die In Anspruch 1 und Hai die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und W eine Hydroxyl-, Ester-, Amino- oder Anilldogruppe darstellt.a) In einer Reaktion (1) eine Halogenverbindung (IV) In einem Lösungsmittel, gegebenenfalls In Anwesenheit von Natriumiodid oder Jod-Kailumjodld, mit einem Cyanlerungsmlttel umsetzt,b) In einer Reaktion (2) die nach Reaktion (1) erhaltene Verbindung (V) In Wasser oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder Base hydrolysiert und gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestert oder gegebenenfalls mit einem AnIlId in das entsprechende Säureanllld überführt,c) in einer Reaktion Π) die nach Reaktion (2) erhaltene Verbindung (VI) In einem Lösungsmittel, gegebenenfalls In Gegenwart eines Kondensationsmittels, mit einem Halogenmethan oder einem Methylester einer aromatischen Sulfonsäure umsetzt und gegebenenfalls μd) in einer Reaktion (4) die nach Reaktion (3) erhaltene Verbindung (Ib) In einer Reaktion (2) entsprechenden Umsetzung zur Verbindung (I) hydrolysiert odere) In einer Reaktion (5) die nach Reaktion (1) erhaltene Verbindung (V) In einer der Reaktion (3) entsprechenden Umsetzung mit einem Halogenmethan oder einem Methylester einer aromatischen Sulfonsäure kondensiert und 0 gegebenenfalls In einer Reaktion (6) die nach der Reaktion (5) erhaltene Verbindung (VII) In einer der Reaktion (2) entsprechenden Umsetzung zu Verbindung (I) hydrolysiert undgegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base In Ihr Salz überführt.11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 9 und übliche Trlgerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder HilfsstofFe.Die Erfindung betrifft den In den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.Beispiele far Halogene sind Chlor, Fluor, Brom und Jod. Beispiele für Alkallmetalle sind Natrium, Kalium und Lithium. Beispiele für Erdalkallmetalle sind Calcium, Magnesium und Barium,
ίο Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Thlazolderlvate der allgemeinen Formel I sind
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JPS58148870A (ja) * | 1982-02-26 | 1983-09-05 | Shionogi & Co Ltd | 2−〔4−(2−チアゾリルオキシ)フエニル〕プロピオン酸の工業的製造法 |
WO1990009985A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1990-09-07 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | DERIVE DE p-AMINOPHENOL, SA PRODUCTION ET SES APPLICATIONS |
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- 1974-10-09 CA CA211,104A patent/CA1051906A/en not_active Expired
- 1974-10-17 GB GB4504874A patent/GB1481465A/en not_active Expired
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---|---|
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