DE2458933A1 - Thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2458933A1
DE2458933A1 DE19742458933 DE2458933A DE2458933A1 DE 2458933 A1 DE2458933 A1 DE 2458933A1 DE 19742458933 DE19742458933 DE 19742458933 DE 2458933 A DE2458933 A DE 2458933A DE 2458933 A1 DE2458933 A1 DE 2458933A1
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thiazolin
ylidene
acetophenone
methyl
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Hiroshi Harada
Akira Takamizawa
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

"Thiazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
Priorität: 14..Dezember 1973, Japan, Nr. 140 766/1973
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Aus der Gruppe der Thiazolinderivate der allgemeinen Formel I ist eine analoge Verbindung, das heißt 2-(3,4,5-Trimeth;yl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (in der allgemeinen Formel I bedeuten hier R., Rp und R Methylgruppen, R^ eine Phenylgruppe)· in Rev. Roumanie ChIm., Bd. 9 (1964), Seiten 375 bis 381 (Chern. Abst., Bd. -62, S. 6469b) beschrieben. Das beschriebene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist ein völlig anderes als
das erfindungsgemäJSe Verfahren. Darüber hinaus findet sich in dieser Literaturstelle kein Hinweis auf. die pharmakologische' Aktivität dieser Verbindung.
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Spezielle Beispiele für den Rest R^ in den allgemeinen Formeln I und II sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Methyl~2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 2-Pentinyl-, Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylgruppe. Spezielle Beispiele für den Rest Rg in den allgemeinen Formeln I und II sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-n-Butyl-, sek.-Butyl- und n-Pentylgruppe. Spezielle Beispiele für .
den Rest R1^ in den allgemeinen Formeln I und III
sind die Phenyl- oder Naphthylgruppe, die substituiert sein können durch mindestens ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkylrest, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, einen AIkoxyrest, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe oder eine Hydroxy-, Nitro-, Nitrose- oder Aminogruppe. Spezielle Beispiele für den Rest R1- in der allgemeinen Formel III sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- und η-Pentylgruppe. Spezielle Beispiele für den Rest X in der allgemeinen Formel II sind Halogenatome, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Sulfonsäure-, Schwefelsäure- oder Perchlorsaurerest.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten 2-Methylthiazoliumsalze der allgemeinen Formel II sind leicht herzustellen durch N-Alkylierung der entsprechenden bekannten 2-Methylthiazo-Ie; vgl. z.B. J. Chem. Soc. (London), Bd. 121 (1922), S. 455; Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 250 (1889),.S. 257; Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 69.(1936), S. 217. Die Aroylphosphonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III sind ebenfalls bekannte Verbindungen; vgl. z.B. Chem. Pharm. Bull., Japan, Bd. 15 (1967), £>. 1183; J
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, Spezielle Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte 2-Methylthiazoliumsalze der allgemeinen Formel II sind : 2,3-Bimethylthiazoliumjodid, 2,3,4-Trimethylthiazoliumjodid, 3-Äthyl-2-methylthiazoliumjodid, 2-Methyl-3-n-propylthiazoliumbromid, 3-n-Butyl-2-methylthiazoliumbromid, 2,4-Dimethyl-3-n-propylthiazoliumjodid, 3-lthyl-2-methyl-4—n-prOpylthiazoliumjodid, 3-Benzyl-2,4-dimethylthiazoliumbromid, 3-Benzyl-2-methylthiazoliumbromid, 3-Benzyl-4-äthyl-2-methylthiazoliumbromid, • 2,4-Dimethyl-3-phenäthylthiazoliumjodid, 5-Phenyl-2,3,4-trimethylthiazoliumjodid, 3-Allyl-2-methylthiazoliumbromid, 3-AUy 1-2,4-dimethy lthiazoliumbromid, 2,3-Dimethyl-5-phenylthiazoliumbromid, · 2-Methyl-3-propargylthiazoliumbromid, '
2,4-Dimethy1-3-propargylthiazoliumbromid- und 2-lle thy l-3-(2-me thy l-4-amino-5-pyrimidinyl)-methy lthiazoliumbromid.
Spezielle Beispiele für im .erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Aroylphosphonsäuredialkylester sind: Benzoylphosphonsäuredimethylester, - Benzoylphosphonsäurediäthylester, o-, m- oder p-Tolu'ylphosphonsäurediäthylester, 2,4-Dimethylbenzoylphosphonsäurediäthylester, ■
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ν ™"
3,4-, 5-Trimethylbenzoylphosphonsäurediäthylester, ο-, m- oder p-Fluorbenzoylphosphonsäurediäthylester, ο-, m- öder p-Chlorbenzoylphosphonsäurediäthylester, ο-, m- o<äer p-Brombenzoylphosphonsäurediäthylester, 3,4-Dichlorbenzoylphosphonsäurediäthylester, o~, m- oder p-Methoxybenzoylphosphonsäurediäthylester, 3,4-Dimetboxybenzoylphosphonsäurediäthylester, 3i4—Methylendioxybenzoylphosphonsäurediäthylester, o-, m- oder p-Nitrobenzoylphosphonsäurediäthylester, 2,4-Dinitrobenzoylphosphonsäurediäthylester, o-, m- oder p-Aminobenzoylphosphonsäurediäthylester und öl- oder ß-Naphthoylphosphonsäurediäthylester.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen.in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung (im allgemeinen bei -50 bis O0C, insbesondere bei -35 bis -100C) oder.bei Raumtemperatur' in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise aprotische Lösungsmittel in Frage, in denen die eingesetzten Thiazoliumsalze und die Phosphonsäureester löslich sind. Spezielle Beispiele für verwendbare aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMFA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT). Bevorzugte basische Katalysatoren sind anorganische Basen, wie Alkalimetallhydride oder -amide, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Lithiumamid oder Kaliumamid, und organische Basen, wie Amine oder ihre Alkalimetallamide, wie Triäthylamin, Pyridin, Kollidin, Lithiumdüsopropylamid oder Lithiumdiäthylamid, und bicyclische Amidine (z.B.- 1,5-Di-
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azabicyclo-/^? ,4-, 07-nonen-5,1, 5-diazabicyclo-'/5,4,0?-undecen-5 ). Die Umsetzungszeit hängt von den Ausgangsverbindungen und den Reaktionsbedingungen (Temperatur, Lösungsmittel, Base usw.)-ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb mehrerer Stunden, d.h. 2 bis 10 Stunden, insbesondere 3 bis 7 Stunden,beendet.
Das erhaltene Reaktionsprodukt kann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Verdampfen, Destillation, Chromatographie und/oder Umkristallisieren.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihrer Resonanzform durch die allgemeine Formel I1 wiedergegeben werden
4 Il
CH
R2 R3
in der R., Rp, R, und R. die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: 2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acei^ophenon, 2-(3-Methyl-4~thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 2-(3-Benzyl-4-methyl-4-thiazolin-2-ylidien)-acetophenon, 2-(3-Benzyl-4-thiäzolin-2-yliden)-acetophenon,
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4'-Chlor-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4'-Chlor-2-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4l-Brom-2-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 3' -Brom-2-(3,4-dimethyl-4-tliiazolin-2-yliden )-acetophenon, 2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2~yliden)-4'-methylacetophenon, 2-(3,4-Dimethyl—4-thiazolin-2-yliden)-3'-methylacetophenon, 2-(3,4-Dimethyl—4-thiazolin-2-yliden)-2'-methylacetophenon, 2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-4'-methoxyacetophenon, 2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-2'-methoxyacetophenon, 2*-riethyl-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 41-Methoxy-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 2'-Methoxy-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 3'-Methyl-2-(3-methyl-4—thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4'-Methyl-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)ri-acetophenon, 3l-Brom-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4l-Brom-2-(3-methyl—4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4'-Fluor-2-(3-inethyl-zl—thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 31,4'-Dichlor-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 2-(3-Allyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 2-(3-Allyl-4-thiazolin-2-yliden)-4'-chloracetophenon, 2-(3-Allyl-4-thiazolin-2-yliden)-4'-methylacetophenon, 2-(3-Propargyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4'-Chlor-2-(3-propargyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 4'-Methyl-2-(3-propargyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon, 2-/3-(4-Amino-2-m3thyl-5-pyrimidinyl)-methyl-4-thiazolin-2-yliden7-acetophenon,
2-^3_(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl-4-raethyl-4-thiazolin-2-yIiden7-acetophenon,
2-(3-Methyl-5-phenyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon und
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2-(3-Methyl-4-thiazolin-2-yliden)-2'-acetonaphthon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung. In Tabelle I ist die Wirkung einer erfindungsgemäiB herstellbaren Verbindung, nämlich des 2-(3-Methy1-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenons (nachfolgend mit C-4-054-2 bezeichnet ); mit der von Aminopyrin und Phenylbutazon verglichen.
Tabelle I .
,-„.,, Arzneimittel
Versuchsobjekt (mg/kg)		 Aminopyrin Phenylbutazon C-4-054-2
PQ-Sy ndrom ED150 107 385 55
R & S (Hefe) 100% 93 120 69
Arthritis 30% 14-0 9 9
Ödemtest · ,
(Carrageenan)		 50 ■ 4-8 27
Akute Toxizitat LDn-Q - I39O 874- 750
Anmerkung: PQ = Phenylchinon; R & S = Randall & Selitto-Methode (Ödemtest); alle Verbindungen wurden oral verabreicht,
Im folgenden werden die in der Tabelle.I aufgeführten Versuche beschrieben.
1, Phenylchinon-Syndrom (analgetische Wirkung): Männlichen und weiblichen Ds-Mäusen mit einem Gewicht- von 15 bis 17 g werden 0,2 mg/10 g Körpergewicht einer 0,02prozentigen
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Phenylchinonlösung intraperitoneal injiziert. Nach der Verabreichung von Phenylchinon werden die Versuchstiere 15 Minuten lang in einem individuellen Beobachtungskäfig gehalten. Während dieser Zeit tritt bei den Versuchstieren etwa zehnmal das Krümmungssyndrom auf. Tritt bei den mit einer Testverbindung behandelten Mäusen dieses Syndrom während 15 Minuten nicht auf, so läßt sich der Testverbindung eine analgetische Wirkung zuschreiben. Die Effektivdosis ED wird nach der Methode von Brownlee et al., Fed. Proc, Bd. 18 (1959), S. 412, berechnet.
2. Ödemtest mit Hefe (analgetische Wirkung): 0,1 ml einer 2Oprozentigen Suspension von Bierhefe werden subplantar in eine Rattenhinterpfote gespritzt. Nach 120 Minuten wird mit einem Anaigesiemeßgerät die Schmerzschwelle bestimmt.
3» Adjuvans-Arthritis-Test (antiphlogistische Wirkung): 0,5 mg einer Suspension von abgetöteten Keimen von Mycobacterium tuberculosis in flüssigem Paraffin werden subkutan in den Schwanz einer Ratte injiziert.
Wach 21 Tagen werden die Versuchstiere ausgesucht,. bei denen eine typische Arthritis in den Gelenken der Hinterbeine aufgetreten ist und acht von ihnen als. eine Gruppe verwendet. Diesen Ratten wird zweimal täglich, insgesamt fünfmal, die Testverbindung oral verabreicht. 5 Stunden nach der letzten Verabreichung wird der Umfang der Ödeme in den Gelenken mit einem Volumeter gemessen.
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4-. O'demtest mit Carrageenan (antiphlogistische Wirkung): Durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer Iprozentigen Carrageeninlösung in die Rattenhinterpfote wird ein lokales Ödem erzeugt. Das Pfotenvolumen wird vor und nach der Ausbildung der entzündlichen Schwellung gemessen. Der erhaltene Wert wird als Kontrollwert benutzt. Am zweiten T.ag wird der Test an der anderen Hinterpfote durchgeführt. Die antiphlogistische Wirkung der Testverbindung wird bestimmt durch Vergleich des Schwellungsgrades der beiden Pfoten, ausgedrückt als prozentuale Schwellungshemmung; Benitz et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 144 (1963), S. 185. :
5. Akute Toxizität:
Je 10 männliche und weibliche DS-Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 17 g werden pro Versuch und Testverbindung verwendet. Jede Testverbindung wird in vier bis fünf Dosen eingesetzt. Die Mortalität wird innerhalb eines Zeitraums von 72 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Die lethale Dosis LD wird nach der Bliss-Methode berechnet.
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellte Thiazolinverbindung eine größere analgetische und antiphlogistische Wirkung zeigt als die bekannten Analgetika und Antiphlogistika Aminopyrin und Phenylbutazon.
Bei der Anwendung der Thiazolinderivate der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe können sie zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen konfektioniert
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werden. So können die Verbindungen bexspielsweise mit einem Trägerstoff in Form von Tabletten oder Kapseln.zur oralen Verabreichung hergestellt und in ganzen oder unterteilten Dosen mit 50 bis 15ΟΟ mg Arzneistoff pro Tag verabreicht werden. Die . Verabreichung kann bei erwachsenen Personen auch intramuskulär, intravenös oder subkutan in Dosen von 10 bis 3OO ^S in Form einer sterilen wäßrigen Lösung mit 0,1 bis 2 Gewichtsprozent Arzneistoff in einer isotonischen Salz- oder Glucoselösung erfolgen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
L -I
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Beispiel 1
Eine Suspension von 10 mMol 2,3-Dimethylthiazoliumjodid un& 11 mMol Benzoylphosphonsäurediäthylester in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit. einer Lösung von 15 mMol 1 , ^-Diazablcyclo-Z^^oy-undecen-!? in 6 ml Dimethylformamid unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -20 bis -15°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur ^gerührt und weit.ere~i5 Standen bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 6O0G abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule von 5 cm Länge und 3 cm Durchmesser gegeben und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird zur [Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute 1,4-3 g (66%d.[Eh.) 2-(3-Methyl-4--thiazolin-2-yliden)-acetophenon als blaßgelbe Nadeln vom Έ. 14-90C.
Die folgenden Verbindungen werden gemäß Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel2 2-(3,4— Dimethyl-4—thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R. und R bedeuten CH · R bedeutet H;
ι d 3 3
R^ bedeutet C-.Hc) aus 2,3?4—Trimethylthiazoliumjodid und Benzoylphosphonsäurediäthylester; Έ. 1750C.
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Beispiel 3
2-(3-Benzyl-4-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet CgHcCH2; R2 bedeutet CH^; R, bedeutet H und R^ bedeutet CgH1-) aus 3-Benzyl-2,4-dimethylthiazoliumbromid und Benzoylphosphonsäurediäthylester^ F. 157°C.
Beispiel 4
2-(3-Benzyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet Cz-Hf-CH9; R9 und R, bedeuten H; R bedeutet CgH1-) aus 3-Benzyl-2-methyl-thiazoliumbromid und BenzoylphosphonsäurediäthylesterJ F. 1170C.
Beispiel 5
2-/3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl-4-thiazolin-2-yliden/-acetophenon (allgemeine Formel I: R>, bedeutet (4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl; R2 und R^ bedeuten H; R. bedeutet CrH1- ) aus 3-(4-Amino-.2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl-2-methylthiazoliumbromid-hydrobroirid und Benzoylphosphonsäurediäthylester; F. 245°C (Zers.).
Beispiel6
2-/3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-4-thiazolin-2-yliden/-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet (4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl; Rp bedeutet CHx; R^ bedeutet H; R^ bedeutet CgH5 ) aus 3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl-2,4-dimethylthiazoliumbromid-hydrobromid und Benzoylsulfonsäurediäthylester; F. 2540C (Zers.).
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Beispiel 7
4'-Chlor-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet CH^J R2 und R, bedeuten H; R» bedeutet p-Chlorphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und p-Chlorbenzoylphosphonsäurediäthylester; F. 1740C.
Beispiel 8
4'-Chlor-2-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R1 und R2 bedeuten CH,; R, bedeutet H; R. bedeutet p-Chlorphenyl) aus 2,3»4-Trimethylthiazoliumjodid und p-Chlorbenzoylphosphonsäurediäthylester; F. 177°C.
Beispiel 9
4'-Brom-2-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R-| und R2 bedeuten CH,; R, bedeutet H; R. bedeutet p-Bromphenyl) aus 2,3,4-Trimethylthiazolium,jodid und p-Brombenzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 197 C.
Beispiel 10
3'-Brom-2-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ und R2 bedeuten CH-,; R, bedeutet H; R^ bedeutet m-Bromphenyl) aus 2,3,4-Trimethylthiazoliumöodid und m-Brombenzoylphosphonsä\irediäthylesterj F. 1850C
Beispiel 11
2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-4·-methylacetophenon (allgemeine Formel I: R^ und R2 bedeuten "CH,; R, bedeutet H; R^ bedeutet p-Tolyl) aus 2,3,4-Trimet.hylthiazolium,jodid und p-Toluylphosphonsäurediäthylester; F. 2290C.
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Beispiel 12
2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-3l-methylacetophenon (allgemeine Formel I: R1 und R2 bedeuten CH-,; R, bedeutet H; R^ bedeutet m-Tolyl) aus 2,3,4-Trimethylthiazoliumjodid und m-Tolüylphosphonsäurediäthylester,' F. 1850C
Beispiel 13
2- (3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-2' -methylacetophenon (allgemeine Formel I: R1 und R2 bedeuten CH,, R^ bedeutet H; R^ bedeutet o-Tolyl) aus 2,3,4-Trimethylthiazoliumjodid und o-Toluylphosphonsäurediäthylesterj F. 127°C
Beispiel 14
2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-4'-methoxyacetophenon (allgemeine Formel I; R1. und R2 bedeuten CH^; R-z bedeutet H; R^ bedeutet p-Methoxyphenyl) aus.' 2,3,4-Trimethylthiazoliurajodid und p-Methoxybenzoylphosphonsäurediäthylester; F. 154°C.
Beispiel 15
2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-2l-methoxyacetophenon (allgemeine Formel I: R1 und R2 bedeuten CH^; R^ bedeutet H; Rl bedeutet o-Methoxyphenyl) aus 2,3,4-Trimethylthiazolium- ^odid und o-Methoxybenzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 1440C.
Beispiel 16
2·-Methyl-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon
(allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH^; R2 und R-, bedeuten H; R^ bedeutet o-Tolyl) aus 2,3-Diniethylthiazoliumjodid und
o-Toluylphosphonsäurediäthylester, F. 151 bis 153,50C.
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Beispiel 17
4'-Methoxy-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R-, bedeutet CKL; R2 und. R3 bedeuten H; Rr bedeutet p-Methoxyphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und p-Methoxybenzoylphosphonsäurediäthylester; F. 114 bis 1180C. .
Beispiel 18
2!-Methoxy-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R-j bedeutet CH3; R2 und R, bedeuten H; Rr bedeutet o-Methoxyphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid' und o-Methoxybenzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 129 bis
Beispiel 19
3!-Methyl-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet CH,·; .Rp und R, bedeuten H; R. bedeutet m-Tolyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und m-Toluylphosphonsäurediäthylester,' F. 151 bis 155°C.
Beispiel 20
4' -Methyl-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet CH,; R2 und R, bedeuten H; R^ bedeutet p-Tolyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und p-Toiuylphosphonsäurediäthylester; F. 138 bis 1410C.
Beispiel 21
3'-Brom-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon ■ (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH3; R2 und R3 bedeuten H; _,
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R^ bedeutet m-Bromphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazolium,jodid und m-Brombenzoylphosphonsäurediäthylester,' F. 126 bis 1280C.
Beispiel 22
4'-Brom-2-(3-methyl~4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: IL· bedeutet CH^; Rp und R, bedeuten H; R^ bedeutet p-Bromphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und p-Brombenzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 204 bis 2080C.
Beispiel 23
4'-Fluor-2-(3-methyl~4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet CH^; Rp und R^ bedeuten H; R^ bedeutet p-Fluorphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und p-Fluorbenzoylphosphonsäurediäthylester,· F. 121 bis 124°C.
Beispiel 24
3',4'-Dichlor-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I:,R^ bedeutet CH,; Rp und R^ bedeuten H; Rr bedeutet 3,4-Dichlorphenyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und 3,4-Dichlorbenzoylphosphonsäurediäthylester; F. 194 bis 1960C.
Beispiel 25
2-(3-Allyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CHp=CHCHp; Rp und R, bedeuten H; R^ bedeutet Phenyl) aus 3-Allyl-2-methylthiazoliumbromid und Benzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 700C.
I- J
509826/0980
Beispiel 26 ·
2-(3-Allyl-4-thiazolin-2-yliden)-4l-chloracetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH2=CHCH2; R2 und R^ bedeuten H; R^ bedeutet p-Chlorphenyl) aus 3-Allyl-2-methylthiazoliumbromid und p-Chlorbenzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 97 bis 980C.
Beispiel 27 '
2-(3-Allyl-4-thiazolin-2-yliden)-4'-methylacetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH2=CHCH2; R2 und R^ bedeuten H; R^ bedeutet p-Tolyl) aus 3-Allyl~2-methylthiazoliumbromid und p-Tcluylphosphonsäurediäthylester.' F. 126 bis 1270C
Beispiel. 28
2-(3-Propargyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH=CCH2; R2 und R, bedeuten H; R^ bedeutet CgH1-) aus 2-Methyl-3-propargylthiazoliumbromid und Benzoylphosphonsäurediäthylesterj F. 154 bis 1560C (Zers.).
"Beispiel 29
4'-Chlor-2-(3-propargyl-4-thiazolinT2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH=OCH2; R2 und R, bedeuten H; R^ bedeutet ρ-ChIorphenyl) aus 2-Methyl-3-propargylthiazoliumbromid und p-Chlorbenzoylphosphonsäurediäthylesteri F. 171 bis 1720C (Zers.).
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Beispiel. 30
4'-Methyl-2-(3-propargyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R^ bedeuter CHscCHpj Rp und R7 bedeuten H; Ra bedeutet p-Tolyl) aus 2-Methyl-3-propargylthiazoliumbromid und p-Tcluylphosphonsäurediäthylesterj F. 167 bis 1720C (Zers.).
Beispiel 31
2-(3-Methyl-4-thiazolin-2-yliden)-2'-acetonaphthon (allgemeine Formel I: R^ bedeutet CH,; R2 und R-, bedeuten H; R^ bedeutet 2-Naphthyl) aus 2,3-Dimethylthiazoliumjodid und 2-Naphthoylphosphonsäurediäthylesterj F. 1410C.
Beispiel 32
2-(3-Methyl~5-phenyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon (allgemeine Formel I: R1 bedeutet CH-*; Rp bedeutet H; R-, und R^ bedeuten CgH1-) aus 2,3-Dimethyl-5-phenylthiazoliumjodid und Benzoylphosphonsäurediäthylester;' F. 2150C.
5 08826/0 9SO

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Ihiazolinderivate der allgemeinen Formel I
    R^-C=O
    4 ι
    CH
    B2 B3
    in der R. einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen'AlkenyIrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen öder eine (4-Amino-2-methyl-5-P3'rimidinyl)-methylgruppe., Rp ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R., ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgfuppe und R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    2» Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Koh lenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R-, ein Wasser stoff atom und R. eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt.
    3·. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, einen Alkylrest mit I.bis 5 Koh lenstoffatomen, R2 und R je ein Wasserstoffatom und R^ eine Phenylgruppe bedeuten.
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    4. 2-(3,2J-- Dime thy 1-4-thiazolin^-yliden^acetophenon.
    5» 2-(3-Methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    6. 2-(3-Benzyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    7. 4'-Chlor-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    8. 4l-Chlor-2-(3,4-dimethyl-zJ—thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    9. 4'-Brom-2-(3,4-dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon. 10. 3'-Brom-2-(3,4—dimethy1-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon. ΛΛ. 2-(3,4—Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-4'-methylacetophenon.
    12. 2-(3,4-Dimethyl-4-thiazolin-2-yliden)-3'-methylacetophenon.
    13. 2-(3,4-Dimethyl-4—thiazolin-2-yliden)-2'-methylacetophenon. 1A-. 2-(3,4- Dime thy 1-4—thiazolin-2-yliden)-4-' -me thoxy acetophenon.
    15. 2'-Methy1-2-(3-methyl-4-thiazolin~2-yliden)-acetophenon.
    16. 4'-Methoxy-2~(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    17. 2f-Methoxy-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    18. 3'-Methyl-2-(3-methyl-4-thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
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    19. 3', 4·'-Dichlor-2-(3-methyl-4~thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    20. 2-(3-Propargyl-4—thiazolin-2-yliden)-acetophenon.
    21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel II
    CH3
    in der H., Rp und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X^~' das Anion einer Säure darstellt, mit einem Aroylphosphonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III
    Il · (in)
    (B5O)2P-COB4 .
    in der IL die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R,-einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Umsetzung bringt.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis Raumtemperatur in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch.gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel verwendet.
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    24» Verfaliren nach. Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
    25« Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die umsetzung "bei Temperaturen von -50 Ms 00C durchführt.
    26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator ein Alkalimetallhydrid, Alkalime-
    ) tallamid, Amin, Alkalimetallamid' eines Amins oder ein bicy-
    clisches Amidin verwendet.
    27. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als "basischen Katalysator Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Triäthylamin, Pyridin, Collidin, LithiumdüsopropyIamid, LithiumdiäthyIamid, 1,5-Diazabicyclo-</3,4,07-nonen-5 oder 1,5-Diazabicyclo-/5,4,0/-undecen-5 verwendet.
    28. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch bis 20 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    J 509826/0980
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