DE1795653C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamidenInfo
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-
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Description
OCH3
(I)
H2N
H, N
CO—NH — A
OCH3
(II)
CO —NH-A
OCH.,
(D
H,N CO NH - Λ
H, N OCH
in der A die 2-Diäthylaminoäthyl- oder die
1-Methyl- bzw. 1 -Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyI-gruppe bedeutet, der optischen Antipoden von
N-[I- Methyl- bzw. -Äthyl - pyrrolidinyl - (2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
sowie deren Salze mit Säuren und Methylammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 2-Methoxy-4,5-diaminobenzamid der allgemeinen Formel II
mit einem Alkalinitrit in saurer Lösung unisetzt unc gegebenenfalls die so erhaltenen Salze in die Baser
oder die Methylammoniumderivate überrührt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeiner Formel II kann durch Nitrierung des 2-Methoxy·
4-acetylaminobenzoesäuremethylesters mit Salpetersäure,
Umsetzung des so erhaltenen 2-Methoxy-4-acety)amino-5-nitrobenzoesäuremethylesters
mil Diäthylaminoäthylamin bzw. racemischem oder optisch aktivem 1-Methyl- bzw. -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin
und Reduktion des so erhaltenen Derivats des 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzamids mit Zinn und
Salzsäure erfolgen. Diese Herstellungsweise wird durch die folgenden allgemeinen Gleichungen wiedergegeben,
in welchen A die angegebenen Bedeutungen aufweist:
COOCH3
3° OCH3
mit einem Alkalinitrit in saurer Lösung umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Salze in die
Basen oder die Methylammoniumderivate überführt.
40
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden der allgemeinen
Formel I
HNO3
45
50 O, N
NHCOCH3
H,N —A
in der A die 2-Diäthylaminoäthyl- oder die 1-Methyl-
bzw. l-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methylgruppe bedeutet, der optischen Antipoden von N-[I-Methyl- bzw.
-Äthyl - pyrrolidinyl - (2) - methyl] - 2 - methoxy-4,5-azimidobenzamid sowie deren Salze mit Sauren
und Methylammoniumsalze.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften
und können insbesondere als antiemetische, spasmogene oder analgetische Mittei verwendet werden, die
bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung überlegen sind.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein
O, N
NH,
Sii/HCI
H1N
MH.
NaNOwHCl
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakologischen und
klinischen Tests unterzogen, um einerseits ihre Toxizität und andererseits ihre antiemetische Wirksamkeit
zu bestimmen. Es wurden untersucht:
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-
4,5-azimidobenzamid (I),
N-[I -Äthyl-pynOlidinyl-(2)-methyl]- Verbindung
2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (II) 20 —
sowie dessen rechts- oder linksdrehende Isomere sowie
N-[ 1 -Methyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
(III).
Als Vergleichsverbindung diente N-(Diäthylaminoäthyl)
- 2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlorbenzamid (IV),
das unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid als anerkannt gut wirksames Antiemetikum im
Handel ist.
Die ermittelten Toxizitätswerte (DL50) sind in
Tabelle 1 zusammengefaßt.
25,7 μg. kg. Der entsprechende Wert für die Vergleichsverbindung
IV beträgt 11 μβ^.
Die Verbindung I gewährt in einer Dosis von 50 ug'kg einen antiemetischen Schutz von 35%. Die
entsprechende Dosis für IV beträgt 44 ag kg. Alle erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ergeben
bei einer Dosis von 250 μ§ leg (Base) einen antiemetischen Schutz von 100%.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen außerdem die interessante pharmakologische
Eigenschaft, daß sie nicht kataleptisch sind. Für zwei dieser Verbindungen geht die kataleptische Wirksamkeit
aus den in Tabelle 2 aufgerührten Ergebnissen hervor, die bei maximaler Wirkung, d. h. nach 30 bis
360 Minuten subkutaner Verabreichung, gemessen wurden.
Wirksamkeil
Wirkung von 20% bei 200 mg kg
DE50 84,8 mg/kg
DE50 84,8 mg/kg
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Form von pharmazeutisch verträglichen
Salzen, als Tabletten oder injizierbare Ampullen verabreicht werden. Außerdem kommt eine Verabreichung
in Form von Aerosolen, Suppositorien, granulierten Zuckern, Sirupen mit Süßstoffen od. dgl. in
Frage.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Verbindung | I | III | p.o. | DL50 (mg/k g/Maus | i.p. | S. C. |
II (Racemat) | IV | 1500 | i.v. | 387-400 | 576-600 | |
II (rechts | 1517 | 143-146 | 214-216 | 321-330 | ||
drehend) | — | 69 | 248 | 339 | ||
II (links | 84-89 | |||||
drehend) | — | 207 | 243 | |||
83-84 | ||||||
3500 | 300 | 305 | ||||
629 | 85-90 | 138,3 | 233 | |||
37,9 |
35
40
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (I)
Stufe A
Wie aus Tabelle 1 entnommen werden kann, sind die Verbindungen I bis 111 unabhängig von der Art
ihrer Verabreichung wesentlich weniger toxisch als Metoclopramid (I V).
Die antiemetische Wirkung der Verbindungen I bis IV auf das Erbrechungszentrum wird nach der Methode
von Chen und E η s ο r, bearbeitet von Ducrot und P. Decourt, an Hunden mittels
Apomorphin bestimmt. Dabei wird mit Gruppen zu vier Hunden gearbeitet.
Das Apomorphin wird dabei subkutan in einer Dosis von 0,1 mg/kg verabreicht. Die zu untersuchenden
Verbindungen werden 30 Minuten vorher ebenfalls subkutan injiziert. Die Erbrechungen werden
30 Minuten nach der Injektion des Apomorphins gezählt.
Der nach dieser Methode ermittelte DEM)-Wert
für die Verbindungen Il und III beträgt 9 bzw. In einen 2-1-Kolben, der mit einem Rührer, einem
Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. werden 223 g (IMoI) Methyl-2-methoxy-4-acelylaminobenzoat,
350 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird auf
etwa 40° C erwärmt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird auf 15 bis 20° C abgekühlt, worauf
tropfenweise mittels des Tropftrichters 106 g (1,5 Mol) Salpetersäure (d = 1,49) zugesetzt werden. Nachdem
die Salpetersäurezugabe beendet ist, wird noch V2 Stunde lang bei 40° C gerührt, worauf abgekühlt
wird und die Reaktionsmischung in 5 1 Wasser gegossen wird.
Man erhält 182 g (Ausbeute = 68%) Methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoat
(F. 163 bis 165° C).
Stufe B
In einen 2-1-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 182 g
(0,68 Mol) Methyl^-methoxy^-acetylamino-S-nitrobenzoat
und 600 ml Glykol eingeführt, worauf 236 g (3mal 0,68 Mol) Diäthylaminoäthylamin zugegeben
werden. Die Reaktion ist leicht exotherm (T = 310C).
Man erhält eine Suspension, die auf 55°C erhitzt wird. Nach einer 3/4 Stunde ist alles gelöst, worauf
man '/2 Stunde später die
Niederschlages beobachtet.
Niederschlages beobachtet.
Bildung eines starken
Die Reaktionsmischung wird 95 Stunden lang auf 55 C gehalten. Dann löst sich das Ganze in verdünnter
Essigsäure.
Unter Rühren werden dann 600 ml Wasser mit einer Temperatur von 40 bis 45°C zugegeben. Dann
wird abgekühlt, worauf das erhaltene Produkt abgenutscht, mit 1,3 1 Wasser gewaschen und bei 60 C
getrocknet wird. Man erhält 152 g (= 63,5%) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-rr.ethoxy
^-amino-S-nitrobenzamid (F. 206 bis 208 C).
Stufe C
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist,
werden 152 g (0,49 Mol) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzan <id, 230 ml Wasser
und 49 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Man erhält eine dicke Masse, welcher 94 g Zinn
zugesetzt werden. Anschließend wird auf 50' C erhitzt, worauf 390 ml Chlorwasserstoffsäure portionsweise
zugesetzt werden. Die Reaktion ist stark exotherm. Die Temperatur erreicht 80 bis 100 C. Gegebenenfalls
wird gekühlt.
Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad so lange erhitzt, bis sich das ganze Zinn gelöst hat.
In einen 3-1-Kolben, der mit einem Rührer, einem
Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 915 ml Natriumhydroxyd eingeführt, worauf
allmählich die vorstehend beschriebene Lösung unterhalb 40 C zugesetzt wird. Die Base scheidet sich in
Form eines braunen Öls aus. Nach dem Abkühlen wird sie abdekantiert, worauf die wäßrige Lösun;1. mit
Methylenchlorid extrahiert wird. Die erhaltene organischc Lösung wird einmal mit Wasser gewaschen
und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschließend abdestilliert, wobei die
Destillation unter Vakuum beendet wird. Man erhält 137 g (= 100%) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid,
das in üblicher Weise in das Dihydrochlorid übergeführt wird.
Stufe D
45
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist,
werden 116 g (0,284 Mol) N-(Diäthylaminoäthyl)-2 - methoxy - 4,5 - diaminobenzamid - dihydrochlorid,
568 ml Wasser und 28 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Zur Auflösung der Mischung wird
auf 40 bis 45° C erhitzt. Dann wird auf 00C abgekühlt, worauf tropfenweise mittels des Tropftrichters 20 g
(0,284 Mol) Natriumnitrit zugesetzt werden. Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere Stunde
gerührt, worauf man die Temperatur erneut auf 2O0C ansteigen läßt. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle
behandelt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 400 ml
siedendem Äthanol aufgenommen. Das zurück- ' bleibende Natriumchlorid wird abfiltriert. Durch
Abkühlen und Konzentrieren der alkoholischen Lösung kristallisier! das N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-hydrochlorid
aus. Es &5 wird abgenutscht und mit Alkohol gewaschen. Es stellt
einen weißen Feststoff dar (F. 189 bis 19I11C. Ausbeute
= 77.5%).
N-[l-Älhyl-pyrrolidinyI-(2)-mcthyl]-2-metho: <y-4,5 azimidobenzamid (II)
Stufe B
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer und
einem Thermometer versehen ist, werden 140 g (0.52 Mol) Methyl^-mcthoxy^-acetylamino-S-nitrobenzoat,
500 ml Glykol und 201 g (dreimal 0.52 Mol) l-Äthyl-2-aminoniethylpyrrolidin gegeben. Man erhält
eine gelbe dicke Suspension, die auf 55" C erhitzt wird und auf dieser Temperatur während einer Zeitspanne
von 120 Stunden gehalten wird. Es wird keine Umwandlung des anfänglichen Niederschlags festgestellt,
vielmehr zeigt sich, daß nach Beendigung der Reaktion eine Probe vollständig in verdünnter
Essigsäure löslich ist.
Anschließend wird auf 400C abgekühlt, worauf
500 ml Wasser unter Rühren zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen auf 20" C wird das erhaltene Produkt
abgenutscht, mit I I Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 134g (= 80%) N-[1-ÄthylpyTolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nilrobenzamid
(F. 188 bis 190 C).
Stufe C
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist.
werden 120 g (0.372 Mol) N-[l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid.
170 ml Wasser und 37 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, worauf auf 50° C erhitzt wird. Das gebildete
Hydrochlorid ist vollständig löslich. Dann werden 71 g Zinn zugesetzt, worauf sich die Zugabe von
290ml konzentrierlerChlorwasserstoffsäureanschließt.
Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Temperatur erreicht 65° C. Nach Beendigung der Zugabe bildet
sich ein dichter Niederschlag. Dann wird so lange auf dem Wasserbad erhitzt, bis sich das ganze Zinn aufgelöst
hat.
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 680 ml
Natriumhydroxyd gegeben, worauf, ohne 40 C zu übersteigen, der vorstehend beschriebene Brei zugesetzt
wird. Die Base scheidet sich in Form eines braunen Öls aus, wobei außerdem die Ausscheidung
von einigen Zinnsalzen erfolgt. Zur Auflösung der Base werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf
die Mineralsalze abfiltriert werden.
Die organische Lösung wird abdekantiert, worauf die wäßrige Lösung einmal mit 200 ml Methylenchlorid
und einmal mit 100 ml Wasser extrahiert wird.
Die organische Lösung wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Methylenchlorid wird anschließend destilliert, wobei die Destillation unter Vakuum
beendet wird. Man erhält 100 g (= 93%) N-[1-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobenz-
amid.
Stufe D
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist,
werden 112 g (0,278 Mol) N-[1-ÄthyI-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobcnzamid-hydrochlo-
rid, 580 ml Wasser und 28 ml konzentrierte Chlorwasserstnffsäure
liepehon Das CfAme u/irH auf A(\ hi«
45° C erhitzt, um eine vollständige Auflösung zu erzielen. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt. Dann
werden tropfenweise 19 g (0,278 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 28 ml Wasser, mittels des Tropftrichters
zugegeben. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei 00C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 200C ansteigen
gelassen wird. Dann wird bis zur Trockne eingedampft, worauf der feste Rückstand in 400 ml absolutem
Alkohol aufgenommen wird. Das gebildete Natriumchlorid wird in der Wärme abfiltriert. Die alkoholische
Lösung wird konzentriert, wobei das N-[1-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenz-
amid auskristallisiert. Es wird abgenutscht, mit Wasser und anschließend mit Äther gewaschen. Man erhält
55 g (= 85%) des Produktes in Form von weißen Kristallen (F. 197 bis 2000C).
N-[ 1 -Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
rechtsdrehend (II)
Stufe B
In einen 2-1-Kolben, der mit einem Rührer und einem
Thermometer versehen ist, werden 80 g (0,3 Mol) Methyl - 2 - methoxy - 4 - acetylamino - 5 - nitrobenzoat,
285 ml Glykol und 84 g (2,2 · 0,3 Mol) rechtsdrehendes 1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin gegeben.
Man erhält eine gelbe Suspension, die auf 55° C erhitzt wird. Diese Temperatur wird während einer
Zeitspanne von 216 Stunden aufrechterhalten.
Dann wird auf 400C abgekühlt, worauf 500 ml
Wasser unter Rühren zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen auf 20° C wird das erhaltene Produkt abgenutscht,
mit 1 1 Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man erhält 45g (= 58%) N-[1-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitro-
benzamid (rechtsdrehend) (F. 185 bis 1870C).
Stufe C
zugesetzt. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei 00C
fortgesetzt, worauf man die Temperatur der Mischung erneut auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt.
Die alkoholische Lösung wird konzentriert. Das gebildete Benzamidhydrochlorid kristallisiert aus. Es
wird abgenutscht und mit Wasser sowie anschließend mit Äther gewaschen. Man erhält 23 g (= 63%) des
rechtsdrehenden Hydrochlorids von N-[1-ÄthylpyrroMdinyl - (2) - methyl] - 2 - methoxy - 4,5 - azimidobenzamid.
F. 170 bis 172° C, [«]„ = +5° (wäßrige
5%ige Lösung).
N-[I -Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azidobenzamid
linksdrehend (II)
Man verfährt nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch das rechtsdrehende Amin
durch das linksdrehende Amin ersetzt wird. Dabei erhält man das linksdrehende Dihydrochlorid von
N - [ 1 - Äthyl - pyrrolidinyl - (2) - methyl] - 2 - methoxy-4,5-azimidobenzamid.
F. 170 bis 1720C, [a]0 = -5°
(wäßrige 5%ige Lösung).
Jodmethylat von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
(I)
In einen 250-ml-Kolben werden 33 g (0,113MoI)
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5~azimidobenzamid, gelöst in 66 ml Methylalkohol, und 19 g
(l,2mal 0,113MoI) Methyliodid, gelöst in 38 ml
Methylalkohol, gegeben. Dann wird vermischt, worauf der Kolben 136 Stunden lang in gut verschlossenem
Zustand stehengelassen wird. Das Produkt kristallisiert aus. Dann wird abgenutscht und getrocknet.
Nach einer Umkristallisation aus Aceton erhält man schließlich N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidjodmethylat
(F. 2050C).
40
Die Reduktion von 150 g (0,4 Mol) des rechtsdrehenden Hydrochlorids von N-[l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid
erfolgt in einem Autoklav in Alkohol bei einer Temperatur von 95° C sowie in Gegenwart von Raney-Nickel
als Katalysator. Die Reaktion dauert 1 Stunde. Der Wasserstoffdruck beträgt zu Beginn 64 kp/cm2
bei einer Temperatur von 45° C.
Nach Beendigung der Reaktion erreicht die Temperatur 83° C. Dann wird das Nickel in der Wärme
abfiltriert, worauf das Hydrochlorid unter Verwendung von 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt
wird. Nach einer Umkristallisation aus Alkohol erhält man HOg des rechtsdrehenden Dihydrochloride
von N-[l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid (Ausbeute = 70%,F.215°C).
Stufe D
In einen 1-1-Kiolben, der mit einem Rührer, einem
Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 43 g (0,107 Mol) des rechtsdrehenden Dihydrochloride
von N-[l-Äthyl-2-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid,
215 ml Wasser und 11 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben.
Das Ganze wird auf 55° C zur Auflösung erhitzt, worauf auf 00C abgekühlt wird. Dann werden
tropfenweise mittels des Tropftrichters 7,5 g (0,107MoI) Natriumnitrit, gelöst in 10 ml Wasser,
N-[I-M ethyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-hydrochlorid
Stufe B
In einem 2-1-Kolben mit Rührer und Thermometer mischt man 187,5 g (0,7 Mol) 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoesäuremethylester,
700ml Äthylenglykol und 240 g l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin
(3 · 0,7 Mol). Man erwärmt 120 Stunden bei 55°C und verdünnt dann mit 700 ml Wasser.
Man saugt ab, wäscht den erhaltenen Feststoff mit 1,51 Wasser und trocknet bei 500C. Man erhält
142 g (66%) N-[l-Methyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid
mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215° C.
Stufe C + D
Das Hydrochlorid der so hergestellten Verbindung, das durch Zugabe von Salzsäure erhalten wird, wird
in einem Autoklav in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Man erhält 111g N-[I- Methyl - pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid.
Diese Verbindung wird in 700 ml Wasser gelöst. Dazu fügt man unter Kühlen 65 ml Salzsäure und an-
schließend tropfenweise eine Lösung von 24,5 g Natriumnitrit
in 36 ml Wasser, wobei man die Temperatur bei 00C hält. Man rührt noch 1 Stunde bei 00C
und läßt dann die Temperatur wieder nuf Umgeaungstemperatur
steigen. Man verdampft das Reak-
tionsprodukl im Vakuum bis zur Trockne und nimmt es in kochendem absoluten Alkohol auf, um
das erhaltene Produkt zur Kristallisation zu bringen. Die Kristalle werden filtriert, mit Alkohol gewaschen
und getrocknet. Sie schmelzen bei 168 bis 171"C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden der allgemeinen Formel I 2-Methoxy-4,5-diaminobenzamid der allgemeine] Formel IICO — NH-A
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