DE1618386C3

DE1618386C3 - Basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618386C3
Application number: DE19671618386
Authority: DE
Inventors: Heinrich Prof. Dipl.-Chem. Dr. 6232 Bad Soden; Schmitt Karl Dipl.-Chem. Dr. 6230 Frankfurt; Leßenich Hans Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim; Härtfelder Günther Dr.med. 6000 Frankfurt Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1967-03-10
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1976-04-29

Description

O -CH₂-CH-CH₂ OH

NH₂

worin R die obige Bedeutung hat und R₂ und/oder io mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R₁ Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, ^. „ ,y.>

beide Reste R₂ und R₁ jedoch nicht gleichzeitig

Wasserstoff sein können, die Acylgruppen abspal- in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt

tet und gegebenenfalls die erhaltenen basischen oder

Verbindungen mit optisch aktiven Säuren umsetzt, 15 d) das Amin der Formel V oder VII

die optisch aktiven Basen daraus in üblicher Weise in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überführt.

O — CH, -C-CH₇-NH₂

(VII)

Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte yclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel I

0-CH₂-CH-CH₂-NH-R

/\ OH

(D

orin R einen verzweigten aliphatischen oder einen vcloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, deren optische Isoiere und Salze der racemischen oder optisch aktiven äsen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Man erhält diese Verbindungen der Formel I, indem ian in an sich bekannter Weise

a) das Epoxyd der Formel II

mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton der allgemeinen Formel VIII

CH₇ C CH₇ NH R

Il ο

(VIII)

in der R die obige Bedeutung hat, reduziert oder O eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

0-CH₂-CH-CH₂

I I

O N—R

(K)

(II)

it einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂N-R (III)

der R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte

Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder g) das 2-(/t -Cyclopentenyl)-phenol der '.

Formel X

OH

(X)

0-CH₂-CH-CH₂-X

(IV)

der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder ien Sulfonsäurerest bedeutet, mit einen* Amin der gemeinen Formel III umsetzt oder

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

X-CH₂-CH-CH₂-NH-R (XI) OH

in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder

h) einen Aldehyd der aligemeinen Formel XII
0-CH₂-C-CHO

Il

worin Y für Sauerstoff oder die Gruppierung H — OH steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
i) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel XIII

0-CH₂-C-CO-NH-R

(XIII)

in der Y und R die obige Bedeutung haben, mit komplexen Metall hydriden reduziert oder

k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel XIV

0-CH₇-CH-CH₇-N-R

OR,

R,

(XIV)

in der R die obige Bedeutung hat und R₂ und/oder Rj Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, beide Reste R₂ und R₁ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, die Acylgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit optisch aktiven Säuren umsetzt, die optisch aktiven Basen daraus in üblicher Weise in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überfuhrt.

Als Amine der allgemeinen Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a), b) und h) Amine mit einem verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Isopropylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin, tert.-Butylamin und desgleichen Amine mit einem cycjöaliphätischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6Kohlenstoffatomen, wie Cyclppropylamin und.Cyclohexylamin, in Frage.Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von Isopropylamin erwiesen.

Die Einführung des Aminrestes nach der Verfahrensweise, a) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der beiden Komponenten, gegebenenfalls in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausführungsform läßt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Frage.

Der als Ausgangsstoff verwendete Glycidäther der Formelll ist nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion von 2-(/1²-Cyclopentenyl)-phenol mit. Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Wasser, eines wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittels, zugänglich.

Das für die Herstellung des Glycidäthers in Frage kommende 2-(<l²-Cyclopentenyl)-phenol kann nach literaturbekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von /jl²-CyclopentenylchIorid mit Natriumphenolat (vgl. Ber. detsch. Chem. Ges., Bd. 60, 2555 [1927]) hergestellt werden.

ίο Nach der unter b) bezeichneten Verfahrensweise wird als Ausgangsstoff der y-HaIogen-/i-hydroxypropyläther des 2-(/l²-Cyclopentyl)-phenols (IV) eingestellt. An Stelle des Halogenatoms, vorzugsweise Chlor oder Brom, in y-Stellung können auch die entsprechenden Ester der Schwefelsäure oder von Sulfonsäuren verwendet werden. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise durch die Umsetzung von 2-( I²-Cyclopentenyl)-phenol mit Epichlorhydrin unter sauren Reaktionsbedingungen erhalten werden oder durch Aufspaltung des Epoxyds (II) mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure. Sie können auch durch partielle Veresterung des Glycerinäthers von 2-(z1²-CycIopentenyl)-phenoI .,-; erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel III arbeitet man in An- oder Abwesenheit von geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen; vorzugsweise wird die Temperatur erhöht. Zur Bindung der frei werdenden Säure, z. B. Halogenwasserstoff, kann man in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise tertiären Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten arbeiten, man kann auch die doppelt molare Menge des eingesetzten Amins verwenden. . _: .

Für die unter c) genannte Verfahrensweise wird das 3 - [T - (d² - Cyclopentenyl) - phenoxy] - 2 - hydroxy-1-amino-propan (V) eingesetzt.

Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen ' Formel VI erfolgt unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktionsbedingungen. Das als Ausgangsstoff verwendete Amin der Formel V ist beispielsweise durch Umsetzung des Epoxyds der Formelll mit Ammoniak zugänglich. Es kann auch aus der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III mit Ammoniak erhalten werden.

Nach der unter d) bezeichneten Verfahrensweise wird das gleiche Amin der Formel V mit einem der Bedeutung von R entsprechenden Keton in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff unter Erhaltung der Fünfringdoppelbindung schonend hydriert. Als Ketone seien beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Cyclopropanon und Cyclohexanon genannt. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man kann auch zunächst das Amin der Formel V mit dem obengenannten Keton kondensieren und die erhaltene Schiffsche Base, gegebenenfalls ohne sie zu isolieren, anschließen^ wie oben beschrieben reduzieren. Die Reduktion des Azomethine kann auch mit Natrium-

boranat, Lithiumalanat oder anderen komplexen Metallhydriden sowie mit Aluminiumamalgam in üblicher Weise erfolgen.

Bei Verfahren d) werden nur solche Verbindungen der Formel I erhalten, bei denen der Rest R durch ein sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist.

Das Verfahren, wie unter d) bezeichnet, kann auch so ausgeführt werden, daß man das Aminoketon der Formel VII einsetzt. Die Durchführung der Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie mit dem Aminopropanol der Formel V, da bei der Reduktion, entweder in einer Reaktionsstufe oder nach Herstellung und gegebenenfalls Isolierung des Azomethins, die Ketogruppe gleichzeitig mit der Azomethindoppelbindung reduziert wird. Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketons kann beispielsweise durch milde Oxydation des Aminopropanols der Formel V erfolgen.

Die unter e) bezeichnete Verfahrensweise, die Reduktion von Aminoketonen der allgemeinen Formel VIII, kann wiederum in der bereits bei Verfahren d) beschriebenen Weise durch selektive katalytische Hydrierung erfolgen. Die Reduktion der Ketogruppe kann auch mit Lithiumalanat oder anderen komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach Meerwein—Ponndor f mit Aluminiumisopropylat. Die Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise durch Umsetzung von 1-Halogen-2 - oxo - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan mit einem Amin der allgemeinen Formel III erfolgen. Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Hydrolyse eines Oxazolidons bzw. Oxazolidins der allgemeinen Formel IX nach der Verfahrensweise f) vor.

Man kann solche Oxazolidone beispielsweise erhalten, wenn man l-Amino-2-hydroxy-3-[2'-(/J²-cycIopentenyl)-phenoxy]-propan mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Chlorkohlensäuremethylester oder Phosgen umsetzt oder wenn man ein gegebenenfalls in 3-Stellung entsprechend substituiertes 5 - Hydroxymethyl - oxazolidon-(2) in Form eines Halogenwasserstoffsäure-, Schwefel- oder Sulfonsäureester^ mit einem Alkali-2-(zl²-cyclopentenyl)-phenolat umsetzt. Geeignete Oxazolidine kann man z. B. herstellen, indem man l-Amino-2-hydroxy-3-[2-(zl²-cyclopentenyl)-phenoxy]-propan (V) mit Aldehyden oder Ketonen umsetzt. Am Stickstoffatom nicht substituierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI wie unter der Verfahrensweise c) beschrieben alkyliert werden. .

Die Hydrolyse dieser Oxazolidon- bzw. Oxazolidinderivate kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden, beispielsweise mittels verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natronlauge oder verdünnter Kalilauge. Vorteilhaft wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher Lösungsmittel, z. B. niederer Alkohole, durchgeführt werden.

Die Herstellung der Verfahrensprodukte gelingt auch nach der unter g) bezeichneten Verfahrensweise, bei der das obengenannte Phenol der Formel X verwendet wird. Das Phenol kann auch in Form seines Alkalisalzes, wie Natrium- oder Kaliumsalz, eingesetzt werden. Als Umsetzungskomponenten der allgemeinen Formel XI werden l-Halogen^-hydroxy-S-alkylaminopropane eingesetzt. Man kann auch von den Schwefelsäure- oder Sulfonsäureestern der 1,2-Dihydroxy-3-alkylaminopropane ausgehen. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z. B. Aikalihydroxyd. In alkalischem Milieu kann das eingesetzte l-Halogen-2-hydroxy-3-alkylaminopropan intermediär in das entsprechende 1,2-Epoxypropan übergehen, welches mit dem Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in An- oder ίο Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid bei normaler oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel III mit Epichlorhydrin bei niedrigen Temperaturen zugänglich.

Nach der unter h) bezeichneten Verfahrensweise kann man auch einen Aldehyd der allgemeinen Formel XII mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzen und anschließend reduzieren oder diesen Aldehyd in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel III unter milden Bedingungen katalytisch hydrieren. Die Umsetzung erfolgt unter den bei d) angegebenen Reaktionsbedingungen. Stellt Y ein Sauerstoffatom dar, so erfolgt die Reduktion der Ketogruppe wiederum gleichzeitig mit der Reduktion der C = N-Doppelbindung.

Eine weitere Verfahrensweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die unter i) aufgeführte Reduktion von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XIII. Die diesen Carbonamiden zugrunde liegende 2-(A²-Cyclopentenyl)-phenoläthercarbonsäure kann beispielsweise aus dem obengenannten Phenol durch Umsetzung mit a-Hydroxy-/?-chlorpropionsäure hergestellt werden. Die daraus in üblicher Weise hergestellten Hydroxycarbonsäureamide können durch milde Oxydation in die entsprechenden Ketocarbonsäureamide übergeführt werden.

Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den Verfahrensprodukten wird mittels komplexer Metallhydride, vorzugsweise Lithiumalanat durchgeführt. Als Lösungsmittel werden indifferente Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, verwendet. Im Falle von Ketocarbonsäureamiden (Y = O) wird die Ketogruppe gleichzeitig reduziert.

Schließlich können die Verfahrensprodukte auch noch erhalten werden, indem man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in denen die Hydroxy- und/oder die sekundäre Aminogruppe durch die Reste R₂ bzw. R₁ geschützt ist, diese Schutzgruppen abspaltet. Als Schutzgruppen kommen insbesondere Acylreste in Betracht.

Werden Acylverbindungen eingesetzt, wobei der Acylrest bevorzugt ein niederer aliphatischer Acylrest, wie der Acetyl- oder Propionylrest ist, so erfolgt die Abspaltung hydrolytisch entweder im sauren oder alkalischen, wäßrigen Milieu. Die Herstellung entsprechender Acylverbindungen der allgemeinen Formel XIV kann nach einer der oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend acylierten Ausgangsstoffe an Stelle der oben beschriebenen Ausgangssubstanzen verwendet werden.

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Sollen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIV hergestellt werden, in denen R₂ einen Acylrest bedeutet, so kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV acyliert werden, worauf anschließend die erhaltenen Acylverbindungen nach Verfahrensweise b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden.

Die Verfahrensprodukte können als freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen und, falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls überführen in die freie Base und anschließende Behandlung mit einer geeigneten Säure gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Man kann aus den so hergestellten Cyclopentenylphenoläthern die optisch aktiven Isomeren erhalten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit optisch aktiven Säuren umsetzt.

Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)- und ( —)-Weinsäure, ( + )- und (-)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und ( —)-Ditoluylweinsäure, (+)- und (—)-Mandelsäure, (+)- und (—) - Camphersäure, (+) - Campher - β - sulfonsäure, (+) - α - Bromcampher - π - sulfonsäure und N-(p-Nitrobenzoyl)-(+^glutaminsäure.

Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.

Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optischen Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann. Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisats erhalten werden.

Man kann anschließend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und sie gegebenenfalls in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel, die vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften besitzen und speziell als Antagonisten der /S-Receptoren des adrenergischen Nervensystems außerordentlich wirksam sind. Beispielsweise hat sich das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(,l²-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan als außerordentlich starker Antagonist der /i-Receptoren des adrenergischen Nervensystems erwiesen.

Diese antagonistische Wirkung wurde gegenüber dem 1 - (3,4 - Dihydroxy - phenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol getestet. An der Tracheaischraube des Meerschweinchens in vitro ist das Verfahrensprodukt 6mal wirksamer als das bekannte l-(/f-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol, die ED₅₀ (Dosis effectiva) beträgt 0,014 y/ml gegenüber einer ED₅₀ 0,08 y/ml von l-(/9-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol.

Am isolierten rechten Vorhof vom Meerschweinchenherzen ist der spezifische Antagonismus ebenso stark ausgeprägt. Nach einer Dosis von 0,1 r/ml des 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [T - (I - cyclopentenyl) - phenoxy] - propans wird die Dosiswirkungskurve von kumulierend gegebenem 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol um das 38fache nach rechts verschoben, womit die ED₅₀ ebenfalls um das 38fache ansteigt. Somit beträgt die für einen gleichen, 50%igen Effekt (ED₅₀) auf Kontraktionskraft und Herzfrequenz notwendige Dosis 1 - (3,4 - Dihydroxy - phenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol nach der Vorbehandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung 380 y/ml gegenüber 10 y/ml vor der Gabe von l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(<d²-cycIopentenyl)-phenoxy]-propan.

In Anlehnung an den pA₁₀-Begriff von Schild wurde ein A₁₀-Wert bestimmt, d. h. diejenige Dosis des Antagonisten (in diesem Falle des /5-Receptorblockers), nach deren Gabe die lOfache Dosis des Agonisten l-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropy!amino-äthanol nur ebenso stark wirksam ist wie vor Gabe des Hemmstoffes die einfache Dosis des Agonisten.

Die ¹A₁₀-DoSiS beträgt für l-IsopropyIamino-2-hydroxy - 3 - [2' - (A² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan 0,033 y/ml bezüglich der Kontraktionskraft und ist damit 17mal niedriger als die A₁₀-Dosis von

1 - (ß - Naphthyl) - 2 - isopropylamino - äthanol, d. h. 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2'-(<l² - cyclopentenyl)-phenoxy]-propan ist 17mal stärker wirksam als l-(/?-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol.

Die akute LD₅₀ von 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[_!'-(A² -cyclopentenyl)-phenoxy]-propan ist mit 24,0 mg/kg intravenös nur unwesentlich geringer als die von 1 - (ß - Naphthyl) - 2 - isopropylamino - äthanol (45,0 mg/kg i. v.), jedenfalls steht die geringfügige Toxizitätssteigerung in keinem Verhältnis zur vielfach verstärkten antagonistischen Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen demnach gegenüber dem l-(/?-NaphthyI)-2-isopropylamino-äthanol eine wesentliche Verbesserung für die spezifische Blockade der /Ϊ-Receptoren des adrenergischen Nervensystems, besonders der für die positiv inotropen und chronotropen Wirkungen verantwortlichen Receptoren des Herzens dar.

Das linksdrehende optisch aktive Isomere des genannten Verfahrens, das (—)-l-Isopropylamino-

2 - hydroxy - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl) - phenoxy]-propan ist der entsprechenden racemischen Verbindung noch deutlich überlegen.

Einige Verfahrensprodukte wurden auch mit Verbindungen der DL-Patentschrift 45 360 verglichen, wobei als bekannte Verbindungen aus der genannten Patentschrift die 3-TolyIoxy-Derivate, die als »besonders bevorzugt« herausgestellt werden, den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten kommen.

In der Tabelle wurden die pharmakologischen Testwerte nachstehender Verbindungen verglichen: Erfindungsgemäße Verbindungen:

A. l-Isopropylamino-3-(2-/J²-cyclopentenylphenoxy)-propanol-(2),

B. l-tert.ButyIamino-3-(2-zl²-cyclopentenylphenoxy)-propanol-(2),

C. l-sec.Butylamino-3-(2-J²-cyclopentenylphenoxy)-propanol-(2).

Bekannte Verbindungen aus der DL-Patentschrift 45 360:

D. l-Isopropylamino-3-m-tolyloxy-propanol-(2),

E. 1 -tert.Butylamino-3-m-tolyloxy-propanol-(2).

F. 1 -Cyclopentylamino-3-m-tolyloxy-propanol-(2).

Bei diesen Tests wurde die Wirkungsstärke der in Frage stehenden Verbindungen mittels der vorstehend erläuterten Versuchsmethodik

Verbin
dung

ED₅₀

Trachea

MS

II III

Dos. A₁₀ VorhofMS LD₅₍

Kontraktion

Frequenz

I.V.

Maus

(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (mg/kg)

IV

therapeutische Breite
Quotient
aus

Spalte III Spalte I

a) an der isolierten Trachea des Meerschweinchens (ED₅₀ = antagonistische Dosis für einen 50%igen Hemmeffekt) und

b) am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens als A₁₀-Wert ermittelt. Hierbei bedeutet Dos. A₁₀ diejenige Dosis des Antagonisten — d. h. der zu prüfenden Substanzen —, nach deren Applikation die lOfache Dosis des Agonisten 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2 - isopropylamino - äthanol nur ebenso stark wirksam ist wie vor Gabe des Hemmstoffes die einfache Dosis des Agonisten.

Die Toxizitäten LD₅₀ (Maus i.v.) der genannten Verbindungen A bis F sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt (Spalte III).

Setzt man als Maß für die therapeutische Breite der Verbindungen die Zahlenwerte der Toxizität (Spalte III) in Relation zu denen der ß-sympatholytischen Wirksamkeit, ermittelt als ED₅₀ an der Trachea des Meerschweinchens (Spalte I), so ergibt sich aus Spalte IV in der Tabelle die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen A bis C auch gegenüber den bekannten Substanzen der DL-Patentschrift 45 360.

Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren Salzen oral in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren, oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Traganth und/oder Magnesiumstearat in Frage.

Für Injektionszwecke kommt eine Dosierung von etwa 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 5 und 150mg liegt; eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.

A 20 20 17 24 1,20

B 5 10 4 23 4,60

C 18 40 30 20 1,11

D 50 100 100 34 0,68

E 100 >300 >300 32 0,32

F 300 MOO MOO 24 0,08

Beispiel 1

21,6 g (0,1 Mol) 1,2 - Epoxy - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan vom Siedepunkt 106°/ 0,05 mm (hergestellt aus 2-(/l²-Cyclopentenyl)-phenol und Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali) werden in 250 ml Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 8,9 g (0,15MoI) Isopropylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 6O⁰C gerührt und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylamin abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und ausgeäthert. Man setzt die Base aus der alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung in Freiheit und nimmt sie in Äther auf. Sie kristallisiert nach dem Abdampfen des Äthers beim Anreiben oder Animpfen durch und ergibt nach dem Umkristallisieren aus n-Heptan 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (I² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan vom Schmelzpunkt 62° C.

Aus der in Äther gelösten, freien Base erhält man nach Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid in nahezu quantitativer Ausbeute. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 119 und 120°C.

In analoger Reaktion erhält man mit Isobutylamin das 1 - Isobutylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (I² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146 bis 148° C, mit sek.-Butylamin das 1 - sek. - Butylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (I² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 128 bis 129° C, mit tert.-Butylamin das 1 -tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-(/J²-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 114 bis 115° C und mit Cyclohexylamin das 1 -Cyclohexylamino-2-hydroxy-3-[2'-(/1²-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 135 bis 136° C.

Beispiel 2

25,3 g (0,1 Mol) l-Chlor-2-hydroxy-3-[2'-(.l²-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan (hergestellt aus 1,2 - Epoxy - 3 - [2' - (/I² - cyclopentenyl) - phenoxy]-propan und Chlorwasserstoff), gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin versetzt und 5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und des Isopropylaminüberschusses nimmt man den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und äthert aus. Aus der anschließend mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung wird die freie Base mit Äther extrahiert. Ihr Hydrochlorid, das 1-Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl) - phenoxy]-hydrochlorid, schmilzt bei 119 bis 12O⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 24 g l-Isopropylamino-2-hydroxy - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan in 100 ml Isopropanol fügt man eine Lösung von 9,6 g d-(—)-Mandelsäure in 100 ml Isopropanol und saugt nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 16,2 g (—)-l-Isopropylamino-2-hydroxy - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl) - phenoxy] - propand-(—)-mandelat, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 135 bis

136°C und einen Drehwert [a]l° = -62,5° (c = 1; Methanol) zeigt.

Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge und Äther erhält man aus diesem Salz das (—)-l-Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (Δ² - cyclopentenyl)-phenoxy]-propan vom Schmelzpunkt 40 bis 42° C (aus n-Heptan). [a] ²S - -23,1° (c = 1; Methanol). Die Base liefert ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 104 bis 105° C (aus Äthanol/Äther). [«]f = -43,7° (c = 1; Methanol).

Claims

Patentansprüche:

1. Racemische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel

— CH₂ — CH —CH₂-NH-R

in der R einen verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Cyclopentenylphenoläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) das Epoxyd der Formel II

O — CH₂ — CH CH₂

(II)

mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂N-R (III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, und b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

9 —CH₂-CH-CH₂-X OH

(IV)

in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäureoder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder c) das Amin der Formel V

0-CH₂-CH-CH₂-NH₂ OH

(V) sationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton \cier allgemeinen Formel Viii

CH₂-C-CH₂-NH

(VIII)

(IX)

worin R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppeein oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder

g) das 2-(. l²-Cyclopentenyl)-phenol der Formel X

Q-CH₂-CH-CH

(X)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

X-CH₂-CH-CH₂-NH-R (XI) OH

in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder h) einen Aldehyd der allgemeinen Formel XII

CH₉-C-CHO

(XH)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

X-R (VI)

in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
d) das Amin der Formel V oder VII

Ο —CH₂-C-CH₂-NH₂

Il ο

(VII)

mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Kondenworin Y für Sauerstoff oder die Gruppierung H—OH steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder

i) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel XIII

O —CH₂-C —CO —NH-R

(XIH)

in der R die obige Bedeutung hat, mit komplexen Metallhydriden reduziert oder

k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel XiV

CH₂-CH-CH₂ OR,

-N-R

(XIV)

c) das Amin der Formel V