DE1618386A1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentenylphenolaethern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentenylphenolaethern

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Description

Verfahren, zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentenylphenoläthern.
Es wurde gefunden, daß nan basisch substituierte Cyelo«-. pentenylphenolhther der allgexaeinen Formel (I)
0 - CH2 - CH -Cn2-NH-H
' L ■;..■■■■ cd.
worin R einen verzweigten äliphntisehen .oder einen oycloali· pha^isehen KohlenwaaeerStoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff- . stcrnen bedeutet, deren optische Isomere und Salze der raeemischen oder optieoh aktiven Basen erhält» wenn man
a) das Epoxyd der Formel (II)
O- CH9- CH - CH0
mit einem Amin der allgemeinen Porncl (III) BAD'
In der H die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
0 - CH2 - CH - CH2 - X
1:
«■ (IV),
in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einen Amin der allgemeinen Formel (III) unsetzt oder c) das Amin der Formel (V),
0 - CH2 - CH - GH2 - NH2
OH (V),
mit einer Verbindung dar allgemeinen Formel (VI)
X-R (VI),
in der X und H die obige Bedeutung haben, umsetzt oder d) das Amin der Formel (V) oder (VII)
O - CH2 - C - CH„ - BH,
(VII),
mit d£r Bedeutung von R entsprechenden Ketonen umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nasccndi oder anschließend reduziert oder ; ·
' ,. BAD
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■ -'Ζ» -■"■■■ f* 3540
1610386
β) ein Keton der allgemeinen Fomel (Viii)
O - CH2 - G * CH2 ■-. NH-R
in der R die obi~e Bedeutung hat, reduziert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
O.
■■*■■ I I *
in der H die obige Bedeutung hat und Z eine Carbony!gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppes ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylensruppe darstellt, hydrolysiertoder g) das[ 2-(Δ2^ycl0Penten3^-Phenol der Formel (X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Pornfel (XI)
χ - CH0 - CH - CHV- UH-R
OH
in der X und R die obige Bedeutung haben, in .Gegenwart eines*8äurebindenden Mittels umsetzt oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel 0EII)
1098T3/1852 '
ο - OH2 - σ - οπό
Il
Υ (XII).
worin Y für Sauerstoff oder die Gruppierung -OH steht, mit einen Amin der allgemeinen Formel (III) umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
i) ein Carbonsäureatiid der allgemeinen Formel (XIII)
=λ 0 - CH„ - C - GO - HH - R
(XIII),
in der Y und R die obige Bedeutung haben, mit komplexen Metallhydriden reduziert oder
k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel (XIV)
0 - CH2 - CH - CH2 - N - R
OR2
i.
in der R die obige Bedeutung hat und R2 und/oder R.. Wasserstoff oder einen Aeylrest bedeuten, beide Re3te R2 und R.J Jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, die Acytgruppen abspaltetJ~und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen nit optisch aktiven Säuren umsetzt, die optisch aktiven Basen daraus in Freiheit setzt und die racernischen oder optisch aktiVen Basen in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überführt.
BAD
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- 5 - Fw 5340
Als Amine der allgemeinen Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a), b) und h) Amine mit einem verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen, wie suB. Isopropylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylanin und desgleichen Amine mit einem cyeloaliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wie z.B. Cyclopropylamin und Gyclohexylamin in Frage. Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von Isopropylamin erwiesen.
Die Einführung des Aminre st es erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der beiden Komponenten, gegebenenfalls ih Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Athernwie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausführungsform läßt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperatüren kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Frage.
Der als Ausgangsstoff verwendete Glycidäther (II) ist nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion von 2-(& «-Cyclopentenyl^-phenol mit Epichlorhydrin in ._ Gegenwart von Alkali, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Wasser, eines wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittels,zugänglich.
Das für die Herstellung des Glycldäthcrs infrage kommende 2-(^ -Gyclopentenyl)-phenol kann nach literaturbekannten Kethoden, beispielsweise durch Umsetzung νοηΔ -Cyclopentenylchlorid mit Hatriumphenolat (vgl. Ber. 6U, 2555 (T927)) dfilrgestellt werden.
Nach der unter b) 'bezeichneten Verfahrensweise wird als Ausgangsstoff der V'-nalOoen-ß-hydroxy-propylöther des
*uach.4er Verfahrensweise a)
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- § - Iw 5340
2-(Δ -Cyclopentenyl)-phen©ls (IV) eingesetzt. Anstelle des Halogenatoms» vorzugsweise Chlor oder Brom, in V^-Stellung können auch die entsprechenden Ester der Schwefelsäure oder von Sulfonsäuren verwendet werden. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise durch die Umsetzung von 2-(Δ -Cyoiöpentenyl)-phenol mit Spiehlorhydrin unter sauren Raktionsbedingungen erhalten v/erden oder durch Aufspaltung des Epoxyds (II) nit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure odereiner Sulfonsänre. Sie können auch durch partielle Veresterung des Glycerinätfiers von 2-(Δ. -Cyclopentenyl)-phenol erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) arbeitet nan in An- oder Abwesenheit von geeigneten organischen lösungsmitteln, wie Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol9oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid, Die Reaktion kann bei Temperaturen zwi'schen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen; vorzugsweise wird die Temperatur erhöht« %wc Bindung der freiwerdenden Säure, z.B. Halogenwasserstoff* kann man in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise tertiären Aminen wie Triethylamin, Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden» .carbonaten oder —bicarbonaten -arbeiten, man kann auch die doppelt molare Menge des eingesetzten Amins verwenden.
Für die unter c) genannte ¥erf^ireneweise wird das 3-/~2-C^'clopentBry^phenoaty/ghyaroxyiaminopropan (V)
eingesetzt.
Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die umsetzung; mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Pormel (VI) erfolgt unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktiona bedingungen. Das als Ausgangsstoff verwendete Arnin (V) ist beispielsweise durch Umsetzung des Epoxyds der Formel (II) mit Ammoniak zugänglich. Es kanu auch aus der Halogenver.-bindung (III) mit Ammoniak erhalten werden.
loss is/1 esa . ■ BAD OfaeiNAL
- 7 - Jw 5340
Hach der unter d) bezeichneten Terfahrensweise wird das gleiche Amin (V) mit einen der Bedeutung von R entsprechenden Keton, in Gegenwart katalytisch erregten Wasserstoffs unter Erhaltung der Fünfringdoppelbindung; schonend hydriert. Als Ketone seien beispielsweise Aceton, M'ethyläthylketon, Cyclopropanon und Cyclohexanon genannt. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Fiatin oder Palladiuni verwendet. Man arbeitet in allgemeinen in Gegenwart eilte:s indifferenten XÖsungsinittels wie Methanoi, —■ Äthanol oder Isopropanol. Ran kann auch zunächst da3 Aaiin V «mit adb. oben genannten Keton lcöiidencieren und die erhaltene Schiff'sehe Ba3C, gegebenenfalls ohne sie gu/isolieren, anschließend wie oben beschrieben reduzieren. Die Reduktion des Asomethiös kann auch Hit liatriuaboraiiat „ Lithiuraalanat oder anflereh koiaplexen ■ Metallhydrid en, sowiie nit Aluraini umso alcam inüblicher feise erfolgen.
Bei Veri'ahren d) werden nur solche Yerbindungen der Fornel 1 erhalten, bei denen der Hest R durch ein sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist» .
Das Verfahren, wie unter d) bezeichnet, kann auch so ausgeführt werden, daß man das Aiainoketon (VII) einsetzt. Hie Durchführung der tJnsetsun{j erfolgt in gleicher Weice wie nit dem Aninopropanol (V), da.bei der leäuktion, entweder in einer Reaktionsstufe oder nach Herstellung und gegebenenfalle Isolierung des Azomethine, die Ketogruppe gleichzeitig mit der Asomethindoppelbindung reduziert wird. Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketone kann beispielsweise durch milde Oxydation des Aiainopropanols (V) erfolgen.
Die unter e) bezeichnete Verfahrensweiße, die Reduktion von Aoinoketonen der allgemeinen Formel (VIII), kann wiederum in der bereits bei Verfahren d) beschriebenen Weise durch selektive- katalytische Hydrierung erfolgen* Die Reduktion der Ketogruppe kann auch mit Lithiumalanat oder anderen
,. 109813/1852 bad
komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach Meerwein-Ponndorf mit Aluminiunisopropylat. Die Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel (VIII) kann beispielsweise durch Umsetzung von 1-llalogen-2-oxo-3-£""2r-(A c clopentenyl)-phenoxy_7-propan mit einem Anin der allgemeinen Formel (III) erfolgenj Eine weitere AusfÜhrungafona dea erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Hydrolyse eines Oxazolidone bzw. Oxazolidine der allgeneinen Formel (IX) nach der Verfahrensweise f) vor.
V. an k^pn solche Oxazolidone beispielsweise erhalten, ^ man 1-Amino-2-hydroxy-3-^f"2'-(Δ -cyclopentenyl)-phenoxyJ-propan mit einem reaktionsfähigen Derivat d"er Kohlenoäure wie Piäthylcarbonat, Ghlorlcohlensäureinethyleater öler Phosgen umaetzt oder wenn nan ein gegebenenfalls in 3xStellung entsprechend subatituiertes 5-Hydroxynethyl-oxazolidon-(2) in Form eineir Halogenwaaoerotoffsäure-, Schwefel- oder Sulfonsäureeatera mit einem Alkali"2"(£k -eyclopentenyjj-phenolat umsetat. Geeignete- Oxazolidine kann man z.B. herstellen, indem man 1-Amino-2-hydroxy-3-/"2-(Δ !-cyclopentenyi)--phenoxy_7-ifpopan (V) mit Aldehyden oder Ketonen umaetzi. Am Stickstoff nicht eubetltuierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wie unter der Verfahremmeiae c) beschrieben alkyliert werden.
Die Hydrolyse dieser Oxazolldon -b«w. Oxazolidinderirate kann in saurem oder alkaliechem Milieu durchgeführt werden, belDpieleweise mittels verdünnter Salzsäure, rerdUnnter 'Schwefelsäure-, verdünnter Natronlauge öler rerdünnter Kalilauge. Vorteilhaft wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher Lösungsmittel, z.B. niederer Alkohole durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte gelingt auch nach der unter g) bezeichneten Verfahrensweise» bei der dae
BAD
oben genannte Phenol (X) verwendet wird. Das Phenol kann auch in Form seines Alkalimetallsalzes, wie Natrium- oder KaIiUmsalz eingesetzt werden. Als UmsetzungskomponGnten der allgemeinen Porrael (XI) werden1 1-Halogen-2-hydroxy-3-alkjrlaminopropane eingesetzt. Man kann auch von den Schwefelsäure- oder SuIfonsäur'eeatern der 1,2-Dihydroxy~3-alkylaminoprQpane ausgehen. Die umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z.B. Alkalihydroxyd. In alkalischem Milieu kann das eingesetzte l-Halo.gen-2-hydroxyr-3-alkylaiäinopropan intermediär in das entsprechende 1,2-Epoxypropan übergehen, Welches mit den Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von lösungsmitteln wie. .z.B. Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Ioopropanol, aromatischen Losungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Äthern, wie Dioxan,, Tetrahydrofuran öder Carbonsäureamiden, besonders'Dimethylformamid bei normaler oder bis zuir. Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als j&usgangsstpife verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Ponael (III) mit Bpichlorhydrin bei niedrigen Temperaturen zugänglich.
Nach der unter h) bezeichneten Verfahrensweise kann man. auch einen Aldehyd dor allgemeinen Formel (IiII) mit einem Amin der allgemeinen Pormel (III) umsetzen und anschließend reduzieren oder .!lesen Aldehyd in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel (III) unter milden Bedingungen katalytisch hydrieren. Die Umsetzung erfolgt unter den bei d) angegebenen Raktionsbedingungen. Stellt Y ein Sauerstoffatom dar, so erfolgt die Reduktion der Ketogruppe wiederum gleichsGitig mit' der Reduktion der C = K- -Doppelbindung.
Eine weitere Verfahrensweise nach dem erfindungsgemäßen Ver-* fahren lot die unter i) aufgeführte Reduktion von Carbonsäure r-mid en der ,allgemeinen Eornel (XIII). Die diesen Carbon«· amiden zugrunde liegende 2-( ^"-CyclppentenvlJ-phenoläther-'r.;;
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carbonsäure kann beispielsweise aus. dem oben genannten Phenol durch Umsetzung mitoC-Hydroxy-ß-chlorpropionsäure hergestellt werden. Die daraus in üblicher Weise hergestellten Hydroxycarbonsäureamide können durch milde Oxydation in die entsprechenden Ketocarbonsäureamide übergeführt werden.
Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den. Verfalirensprodukten wird mittels komplexer L'et anhydride, vorzugsweise Lithiumalanat durchgeführt. Als Lösungsmittel werden indlfferfente Lösungsmittel, wie Äther, ziB. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan verwendet. Im Falle, von Ketocarbcnsäureamiden (Y =0) wird die Ketogruppe gleichzeitig reduziert.
Schließlich können die Verfahrensprodukte auch noch erhalten werden, inde^äus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV), in denen die Hydroxy- und/oder die sekundäre Aminogruppe durch die Reste R« bzw. R^ geschützt ist, diese Schutzgruppen abspaltet. Als Schutzgruppen kommen insbesondere Acylreste in Betracht.
herden Acylverbindungen eingesetzt, wobei der Acylrest bevorzugt ein niederer aliph tischer Acylrest wie der Acetyl- oder Propionylrest ist, so erfolgt die Abspaltung hydrolytisch entweder im eauren oder alkalischen, wäßrigen LIilieu. Die Herstellung entsprechender Acylverbindungen der allgemeinen Porael (XIV) kann nach einer der oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend acylierten Aucgangostoffe anstelle der oben beschriebenen Ausgangssubstanzen verwendet werden. Sollen Ausgangsctofle der Formel (XIV) hergestellt werden, in denen R« einen Acylrest bedeutet, so kann beispielsweise eine Vorbindung der allgeme'ineri Formel (IV) acyliert werden, worauf anschließend die erhaltenen Acylverbindungen nach Verfahrensweise b)
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if »Ι β38β
zu Verbindungen der Formel (XI?) ungeaetst werden.
Die VeFfahrenoprodukte können als freie Basen oder in ihrer Salze anfallen und,: falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweisedurch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Baae und anschließende Behandlung wit einer Geeigneten Säure gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können ge~ gebenenfallB in die Salze physiolofiach verträglicher organischer oder anorganiacher Säuren übergeführt \y-erden. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 'Zitronensäure r Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Cxäthannulfonsäu e, Acetursäure, Ätnylcndiairiintetraessigsäure. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Br owv/ao aera to t'f säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und AnI-dosulfonsäüre.
Man kann auσ den so hergestellten Cyclopcntenylphenoläthern die optisch aktiven Isoineren erhalten, wenn nan die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit optisch aktiven Säuren umsetzt.
Als Säuren, wie sie für die He stellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung infrage korjnen, seien beispielsweise genannt: (+)- und (-J-Ieinsäure, (+)- und(-)-Dibensoylweineäure, ( + )- und (-)-Ditoluyl\7einsäure, ( + )- und (-)-Handelsäure, (♦) - und ( -) -CanphersäU2ve, ( +) -Campher-Q-Qulfon3:äure, (+)-0C—Broncanpher-^-sulfonsäure und ίί-(ρ-JJitrobenzoyl) -(+) -glutaminsäure.
Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in^aaser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lostingsmlttelu erfolgen. Vorteilhait erweist sich die V^rv/endung· von Aiko« holen oder von Eaterft orgriniacher ffarbonaäuren*
BAD QBlGiNAL
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Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Raceraat in einen Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Kengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Man kann in besti jnten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optischen Antipoden aus dem ilacemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen-kann. Je nach Art .der Optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder^aus der Mutterlauge des ersten Kristallisata erhalten v/erden.
Man kann anschließend die optisch'aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und .sie gegebenenfalls in ein Salz einer der genannten physiologisch vertraglichen organischen oder anorganigehen Säuren überführen, . f Die erfindungßgenäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel, die vorteilhafte pharmakologieche Eigenschaften beaitsen und speziell als Antagonisten der ß-ReCeptoren des adre ^rgischen"Nervensystems außerordentlich wirksam sind, Beißpieiaweise hat oich das 1~l8opropylamino-2-hydxoxy-5- ^™2'-(Δ -cyclopentenylj-phendjtyj^-propan als außerordentlich starker Antagonist der ß-ße6eptor«n des adrenergiechen Nervensystems erwiesen.
Diese antagonistische Wirkung wurde gegenüber den 1-(5»4 ~ 3)ihydroxy«-'phenyl)-2-isopropylainino-äthanol getestet. An der Tracheaischraube dea Meerechweineheno in vitro ist das Verfahrensprodukt 6 nal so stark wirksam wie dae bekannte T-(ß-liaphthyl)-2-isopropylamino-äthanol, die KD50 C^osis effective) betrügt 0-,014^/cil gegenüber einer ED50 0,08(^/ral von 1-(ß-Naphthyl)-2-iGopropylaciino-äthanol.
Am isolierten rechten Vorhof vom Me*ischweinchenherzen ist der
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-■ η - ' τ* 5340
spezifische Antagonismus ebenso stark ausgeprägt. Nach einer Dosis von O,iV*/inl des 1-isopropylaniino-2-hydroxy-3^~2'-(Δ -cyclopentenylJ-phenoxy^-propan wird die Dosiswirkungskurve von kumulierend gegebenem 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylanino-Mthanol um das 38-fache nach rechts verschoben, womit die ED™ ebenfalls un das 38-fach~e~ ansteigt. -Somit beträgt die für einen gleichen, 50 #igen Effekt (EDj-q) auf Kontraktionskraft und Herzfrequenz notwendige Dosis T-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol nach der Vorbehandlung mit der erfindungegönäßen Verbindung 580 w'/ml gegenüber 10 v^/nl Vor dor 5aW von •1-l3opropylamino-2-hydroxy-j5-^~2'-(Δ -cyclopentenyT)-phenoxy__7-propan. .
In Anlehnung an den pA-«-Begriff von Schild wurde ein A<Q-Wert beotimint, d.h. diejenige Dosis des* Antagonismen t (in diesem Palle des ß-ß^osptorblockers), nach deren Gabe die 10-fache Dosis des Agonisten 1-(3,4-Dihydroxyphenyi)-2-isopropylamino-äthanol nur ebenso stark wirksam ist wie vor Gabe dee Hemmatoffes die einfache Dosici des Agonisten. ,
Die A^-Doaie beträgt für 1-Isopropylaiaino-2-hydroxy-3- '-(& -cyGlopentenyl)^phenoxyj^-propan 0,033 jf/ml bezüglich
der Kontraktionakraft und ist damit 17mal niedriger als die
10 von 1-(fl«3aphtbyl)-2-i8Opropylamino-äthan61, d.h. 1-l8opropylaiaino-2»hydroxy-3-^"2! -(^Or-cyclopentenyl )-phenoxyjf-propan lot 17mal otärker wirksam als i-(ß-iiaphthyl)-2-i8opropylamino-äthanol.
Die aktlte X-'-Dcq von i-Isopropylamino-2-hydroxy-3-'^"2*- (/Sk -cyclopontenyl)-phenoxyJ7 -propan ist" mit 24,0 mg/kg intravenös nur unwesentlich geringer als die von 1-(B-. Naphthol)-2-iaopropylamino-äthanol (45,0 rag/kg i.V.), jedenfalls steht die geringfügige Toxizitätsstcigerung in keinem Verhältnis zur vielfach verstärkten antagoniotieohen Wirksamkeit. . ■ BAD
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Die gefundenen Substanzen stellen demnach gegenüber den 1-(ß-Haphthyl)-2-l8opropylamino-äthanol eine wesentliche Verbesserung flir die spezifische Blockade der ß-Receptoren des adrenergiBchen Nervensystems, besondere der für die positiv inotropen und chronotropen Wirkungen verantwortlichen Rezeptoren des. Herzens dar.
Das lijtedrehende optisch aktive Isomere des genannten Verfahrenoproduktes, das (-J-i-Isopropylanino^-hydroxy-3-^"2f-(£ü -cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan ist der entsprechenden racemlGchen Verbindung noch deutlich überlegen.] Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder' deren Salzen oral in Form von Tabletten oder Drageee, gegebenenfalls verniacht nit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten konanen beispielsweise Milchzucker r Stärke, Traganth und/oder Hagneeiumstearat infrage.
Für Injektion&zweeke könnt eine Dosierung von etwa 2-20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa «wischen 5 und 150 ng liegt? eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 - 50 mg ''/irkotoff enthalten.
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- 15 - Pw 534-0
Beispiel 1
21,6 £ (0,1 KoI) 1 t2-2poxy-3-^~2«-(^2-cyclopentenyl)-phenoxy /-propan vom Siedepunkt 106°/Q1Od mm (dargestellt auo 2-(<Α^ -Cyclopentenyl)-phenol und Epichlorh-ydrih in Gegenwart von Alkali) werden in 250 nl Äthanol gelöst .-und unter Rühren tropfenweise mit 8S9 C (0,15 MoI)* Iso-propylamin versetzt. Die Reaktioiismischung vird ,2 Stunden bei 60 gerührt und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylanin abdestiUiert. Der Rückstand wird in verdünnter SaIzsaure gelöst und ausgeäthert. Man setzt die Base aus" der alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung in Freiheit und nimmt sie in Äther auf. Sie kristallisiert nach de^ Abdampfen des Äthers beim Anreiben oderAnimpfen.durch ,und ergibt nach der. Um!trieta.!lisieren aus n-Heptan i-Isopropylaaiino^-hydroxy-3-^f"2'-(£\ -cvclopentenyl)-phenoxy^-propan vom Schmelzpunkt
62°, *■■ :; ;
Aus der in Äther gelösten, freien Base erhält man nach Zugabe von äthanoliacher Salzsäure das. Hydrochlorid in nahezu quantitativer Ausbeute. Es söhnil zt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 119 - 120°.
In analoger Reaktion erhält xan mit Ißobutylar.iin das 1-1 sol.utylaKino-~2-hydröxy-3-^f"21-(Δ -cyclopentenyl)-phenoxy__7-prepan-hydrochlarid: vom Schmelzpunkt 146 - HS0, nit sec^- ButylaiJin das-T-s
cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt f.28 - 129°, mit tert.-Butylanin das 1-tert ,-Butylaiaino-2-hydroxy-3-£~2'-(Δ -cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 114 - 115°und mit Gyclohexylamin das 1-Cyclohexylanino-2-hydroxy-3-^~2V-(^2~C7clopentenyl)-phenoxy_7-pröpan-hydrochlorid vom ÖchKelzpunkt 135 - 136°*
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Beispiel 2 * .
25,3 β (0,1 ilolj 1rChlpr-2rhydroxy-3-/"2'-(A2-cyclopentenyl-
phenoxy_7-propan (hergeeteilt aus 1,2-3poxy-3-^f*2·-(£Λ -cyclopentenyl)-phenoxy_7~propan und Chlorwasserstoff), gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 17*7 S (0,3 Mol) Isopropylamin versetzt und 5 Stunden bei 60° gerührt. liach dein Abdampfen des Lösungsmittels und des Isopropylamintiberschusses nimmt man den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und äthert aus. Aus der anschließend mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellten fc wäßrigen Lösung wird die freie Base mit Äther extrahiert. Ihr Hyctrochlorid, dao 1-Isopropylaniino~2-hyäroxy-Gyclopen^enyl^)-phenoxy-7-propan-hydrochlorid f
schmilzt bei 119 - 120°
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 24 g ^-ISQpropylamino-2-]iydroxy-3- ^"2'-(^ -Gyclopentenyl)-phen!0xy_7-prppan in 100 ml IgoprQpano-1 fügt aan eine Lösung von 9»6 g D-(-)-Mandelsäure in 100 ml Isoprppanpl und saugt nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 16,2g
das nach dem Umkristal°
lisieren aus Isopropanol einen Sehmelspunkt«von Ί35 und einen Drehwert ^%,/p ψ - 62,5 fc s= 1; Methanol}
Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge und Äther erhält man aus diesem Salz das f-)-1-Isopropylaminor2-hydiroxy'-3-^f"2r-(^ -cyclopentenyl)-phenoxy^7-propan von Schmeiß-·' punkt 4C "'- 42° (aus n-Heptan). /1^J0= τ 23,1° (c = 1| Methanol). Die Base liefert ein Hydrochlord vom Sohiitlzpunkt 104 - -JOS0 (aus Äthanol/Äther). Ζ%7|° * - 43,7° (c * -1; MethanolT.
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Claims (2)

Pw 5340 Paten ta η s ρ r ü c h e ©18386
1) Verfahren zur Herstellung vonbasiach substituierten Gyclopentenylphenoläthern der allgemeinen Formel(I)
O - CH2 - CIl - CH2 - NH - H
OH
in der R einen verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren optischen,Isomeren und Salzen der racemisehen oder OPtIsCh"aktiven Basen, dadurch gekennzeichnete daß man
a) das Epoxyd der forjnel (II)
r»v 0 - CH2 - CH - CH2
mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
Hg»- 21
b) ein© Verbindung der.allgemeinen Formel 0- CHo - CH"- GH« -X.
OH
BAP
- te - fw 5340
in der X ein Hal®g@natom, den Schwefelsaure- oder einen Sulfonsäuren®st bedeutet, mit einem Amia der allgeneinen Formel (III) umsetzt oder
c) das Ämin der Formel (T)
0- CH2 - CH - CH2 - 2
OH- (V),
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
X-R
in dsr X und H die obige Bedeutung haben, tassetsi oder d) das Amin der P®rmel (?) oder (711)
0 - GHg" - C «
0 (VII),
mit der Bedeutung von R entsprechenden Ketonen unset at und das Kondeiisationsprodulct in statu nässend! oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton dar allgemeinen Formel (VIII)
0 - CIl9 - C - GIi9 -NH-R
2 Il 2
0 (VIII),
in der R die obige. Bedeutung hat, reduziert oder /(3/<
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- 19 - Fw 5540
i'B'te WB
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
worin.R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine JPhenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylen-, gruppe darstellt, hydrolisiert oder
g) das 2^(Zll*--Cyclopentenyl)-phenol (X)
mit einer Verbindung der allgemeinenFormel (XI)
X --CH9■■- CH - GH^. - IiH - H
:. ■ ι ·Λ -
QK
in der fi die obige Bedeutung hat, in Segenwart eines säurebinöenden Mittels umsetzt oder
h) einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XII)
*" ViI λ ·" U -* UiIU -
worin X ftir Sauerstoff oder die Gruppierung—.OH steht, mit isineifi Amin der •allgemeinen Fornel (III) umsetst und
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- 20 - Fw 5340
das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
i) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (XIII)
0 - CH0 - C - GO -" ITH-R
■ 2 Il
(XIII),
in der R die obige Bedeutung hat, mit komplexen Metallhydride!! reduziert oder
k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel (XIV)
O - CH0 - CH - CH0 - IT - R
2 I I
0R2 R1 (XIV),
worin R die obige Bedeutung" hat und Ha und/oder R1 Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, beide Reste Rp und R- jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, die Acylgruppen abspaltet
und gegebenenfalls
die erhaltenen basischen Verbindungen nit optisch aktiven Säuren umsetzt, die optisch aktiven Basen daraus in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überführt. '
2) Racenische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel (I)
109813/1852 ^7
BA
16183*6
ό - GH - GH0 -HH- R
OH (I),
in der R einen verzweigten aliphatischen öder einen oycloaliphatisöhen Kohlenv/aiäserstoifrest mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet/
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DE19671618386 1967-03-10 1967-03-10 Basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1618386C3 (de)

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