DE1618386A1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentenylphenolaethern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten CyclopentenylphenolaethernInfo
- Publication number
- DE1618386A1 DE1618386A1 DE19671618386 DE1618386A DE1618386A1 DE 1618386 A1 DE1618386 A1 DE 1618386A1 DE 19671618386 DE19671618386 DE 19671618386 DE 1618386 A DE1618386 A DE 1618386A DE 1618386 A1 DE1618386 A1 DE 1618386A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- optically active
- meaning
- above meaning
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- -1 cyclopentenylphenol ethers Chemical class 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- RQAOZVMFUOJORU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CCCC1 RQAOZVMFUOJORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 claims 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N n-oxoformamide Chemical class O=CN=O AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N p-Tol-Tol-p Natural products C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Verfahren, zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentenylphenoläthern.
Es wurde gefunden, daß nan basisch substituierte Cyelo«-.
pentenylphenolhther der allgexaeinen Formel (I)
0 - CH2 - CH -Cn2-NH-H
' L ■;..■■■■ cd.
worin R einen verzweigten äliphntisehen .oder einen oycloali·
pha^isehen KohlenwaaeerStoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff- .
stcrnen bedeutet, deren optische Isomere und Salze der
raeemischen oder optieoh aktiven Basen erhält» wenn man
a) das Epoxyd der Formel (II)
O- CH9- CH - CH0
mit einem Amin der allgemeinen Porncl (III) BAD'
In der H die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
0 - CH2 - CH - CH2 - X
1:
«■ (IV),
in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen
Sulfonsäurerest bedeutet, mit einen Amin der allgemeinen
Formel (III) unsetzt oder c) das Amin der Formel (V),
0 - CH2 - CH - GH2 - NH2
OH (V),
mit einer Verbindung dar allgemeinen Formel (VI)
X-R (VI),
in der X und H die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
d) das Amin der Formel (V) oder (VII)
O - CH2 - C - CH„ - BH,
(VII),
mit d£r Bedeutung von R entsprechenden Ketonen umsetzt und
das Kondensationsprodukt in statu nasccndi oder anschließend
reduziert oder ; ·
' ,. BAD
109813/1852 .
■ -'Ζ» -■"■■■ f* 3540
1610386
β) ein Keton der allgemeinen Fomel (Viii)
O - CH2 - G * CH2 ■-. NH-R
in der R die obi~e Bedeutung hat, reduziert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
O.
■■*■■ I I *
in der H die obige Bedeutung hat und Z eine Carbony!gruppe
oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppes ein
oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylensruppe
darstellt, hydrolysiertoder
g) das[ 2-(Δ2^ycl0Penten3^-Phenol der Formel (X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Pornfel (XI)
χ - CH0 - CH - CHV- UH-R
OH
in der X und R die obige Bedeutung haben, in .Gegenwart
eines*8äurebindenden Mittels umsetzt oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel 0EII)
1098T3/1852 '
ο - OH2 - σ - οπό
Il
Υ (XII).
worin Y für Sauerstoff oder die Gruppierung -OH steht, mit einen Amin der allgemeinen Formel (III) umsetzt
und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
i) ein Carbonsäureatiid der allgemeinen Formel (XIII)
i) ein Carbonsäureatiid der allgemeinen Formel (XIII)
=λ 0 - CH„ - C - GO - HH - R
(XIII),
in der Y und R die obige Bedeutung haben, mit komplexen
Metallhydriden reduziert oder
k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel
(XIV)
0 - CH2 - CH - CH2 - N - R
OR2
i.
in der R die obige Bedeutung hat und R2 und/oder R..
Wasserstoff oder einen Aeylrest bedeuten, beide Re3te R2 und R.J Jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein
können, die Acytgruppen abspaltetJ~und gegebenenfalls
die erhaltenen basischen Verbindungen nit optisch aktiven Säuren umsetzt, die optisch aktiven Basen daraus in Freiheit setzt und die racernischen oder optisch
aktiVen Basen in Salze von physiologisch verträglichen
Säuren überführt.
BAD
109813/1852
- 5 - Fw 5340
Als Amine der allgemeinen Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a), b) und h) Amine
mit einem verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen, wie suB. Isopropylamin,
Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylanin und desgleichen Amine mit einem cyeloaliphatischen Kohlenwasserstoff
rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wie z.B. Cyclopropylamin
und Gyclohexylamin in Frage. Als vorteilhaft
hat sich die Verwendung von Isopropylamin erwiesen.
Die Einführung des Aminre st es erfolgt beispielsweise durch
Umsetzung der beiden Komponenten, gegebenenfalls ih Anwesenheit
von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln
wie Benzol, Toluol oder Athernwie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform läßt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter
Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperatüren
kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels in Frage.
Der als Ausgangsstoff verwendete Glycidäther (II) ist nach
an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion
von 2-(& «-Cyclopentenyl^-phenol mit Epichlorhydrin in ._
Gegenwart von Alkali, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Wasser, eines wasserhaltigen oder wasserfreien organischen
Lösungsmittels,zugänglich.
Das für die Herstellung des Glycldäthcrs infrage kommende
2-(^ -Gyclopentenyl)-phenol kann nach literaturbekannten
Kethoden, beispielsweise durch Umsetzung νοηΔ -Cyclopentenylchlorid
mit Hatriumphenolat (vgl. Ber. 6U, 2555
(T927)) dfilrgestellt werden.
Nach der unter b) 'bezeichneten Verfahrensweise wird als
Ausgangsstoff der V'-nalOoen-ß-hydroxy-propylöther des
*uach.4er Verfahrensweise a)
109813/1852
- § - Iw 5340
2-(Δ -Cyclopentenyl)-phen©ls (IV) eingesetzt. Anstelle des
Halogenatoms» vorzugsweise Chlor oder Brom, in V^-Stellung
können auch die entsprechenden Ester der Schwefelsäure oder von Sulfonsäuren verwendet werden. Diese Ausgangsstoffe
können beispielsweise durch die Umsetzung von 2-(Δ -Cyoiöpentenyl)-phenol
mit Spiehlorhydrin unter sauren Raktionsbedingungen
erhalten v/erden oder durch Aufspaltung des Epoxyds (II) nit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure
odereiner Sulfonsänre. Sie können auch durch partielle
Veresterung des Glycerinätfiers von 2-(Δ. -Cyclopentenyl)-phenol
erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der
allgemeinen Formel (III) arbeitet nan in An- oder Abwesenheit
von geeigneten organischen lösungsmitteln, wie Alkoholen,
z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln
wie Benzol, Toluol9oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid,
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwi'schen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen; vorzugsweise
wird die Temperatur erhöht« %wc Bindung der freiwerdenden
Säure, z.B. Halogenwasserstoff* kann man in Gegenwart von
säurebindenden Mitteln, beispielsweise tertiären Aminen wie Triethylamin, Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden»
.carbonaten oder —bicarbonaten -arbeiten, man kann auch die
doppelt molare Menge des eingesetzten Amins verwenden.
Für die unter c) genannte ¥erf^ireneweise wird das 3-/~2-C^'clopentBry^phenoaty/ghyaroxyiaminopropan
(V)
eingesetzt.
Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die umsetzung; mit
einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Pormel (VI) erfolgt
unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktiona
bedingungen. Das als Ausgangsstoff verwendete Arnin (V) ist
beispielsweise durch Umsetzung des Epoxyds der Formel (II)
mit Ammoniak zugänglich. Es kanu auch aus der Halogenver.-bindung
(III) mit Ammoniak erhalten werden.
loss is/1 esa . ■ BAD OfaeiNAL
- 7 - Jw 5340
Hach der unter d) bezeichneten Terfahrensweise wird das
gleiche Amin (V) mit einen der Bedeutung von R entsprechenden Keton, in Gegenwart katalytisch erregten Wasserstoffs
unter Erhaltung der Fünfringdoppelbindung; schonend
hydriert. Als Ketone seien beispielsweise Aceton, M'ethyläthylketon,
Cyclopropanon und Cyclohexanon genannt. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Fiatin
oder Palladiuni verwendet. Man arbeitet in allgemeinen in Gegenwart
eilte:s indifferenten XÖsungsinittels wie Methanoi, —■
Äthanol oder Isopropanol. Ran kann auch zunächst da3 Aaiin V
«mit adb. oben genannten Keton lcöiidencieren und die erhaltene
Schiff'sehe Ba3C, gegebenenfalls ohne sie gu/isolieren,
anschließend wie oben beschrieben reduzieren. Die Reduktion des Asomethiös kann auch Hit liatriuaboraiiat „ Lithiuraalanat
oder anflereh koiaplexen ■ Metallhydrid en, sowiie nit Aluraini umso
alcam inüblicher feise erfolgen.
Bei Veri'ahren d) werden nur solche Yerbindungen der Fornel
1 erhalten, bei denen der Hest R durch ein sekundäres
Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist» .
Das Verfahren, wie unter d) bezeichnet, kann auch so ausgeführt
werden, daß man das Aiainoketon (VII) einsetzt. Hie
Durchführung der tJnsetsun{j erfolgt in gleicher Weice wie nit
dem Aninopropanol (V), da.bei der leäuktion, entweder in einer
Reaktionsstufe oder nach Herstellung und gegebenenfalle
Isolierung des Azomethine, die Ketogruppe gleichzeitig
mit der Asomethindoppelbindung reduziert wird. Die Herstellung
des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketone kann beispielsweise
durch milde Oxydation des Aiainopropanols (V) erfolgen.
Die unter e) bezeichnete Verfahrensweiße, die Reduktion von
Aoinoketonen der allgemeinen Formel (VIII), kann wiederum
in der bereits bei Verfahren d) beschriebenen Weise durch
selektive- katalytische Hydrierung erfolgen* Die Reduktion
der Ketogruppe kann auch mit Lithiumalanat oder anderen
,. 109813/1852 bad
komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach
Meerwein-Ponndorf mit Aluminiunisopropylat. Die Herstellung
der Ketone der allgemeinen Formel (VIII) kann beispielsweise durch Umsetzung von 1-llalogen-2-oxo-3-£""2r-(A c
clopentenyl)-phenoxy_7-propan mit einem Anin der allgemeinen
Formel (III) erfolgenj Eine weitere AusfÜhrungafona
dea erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Hydrolyse
eines Oxazolidone bzw. Oxazolidine der allgeneinen Formel
(IX) nach der Verfahrensweise f) vor.
V. an k^pn solche Oxazolidone beispielsweise erhalten, ^
man 1-Amino-2-hydroxy-3-^f"2'-(Δ -cyclopentenyl)-phenoxyJ-propan
mit einem reaktionsfähigen Derivat d"er Kohlenoäure
wie Piäthylcarbonat, Ghlorlcohlensäureinethyleater öler Phosgen
umaetzt oder wenn nan ein gegebenenfalls in 3xStellung entsprechend
subatituiertes 5-Hydroxynethyl-oxazolidon-(2) in Form eineir Halogenwaaoerotoffsäure-, Schwefel- oder Sulfonsäureeatera
mit einem Alkali"2"(£k -eyclopentenyjj-phenolat
umsetat. Geeignete- Oxazolidine kann man z.B. herstellen,
indem man 1-Amino-2-hydroxy-3-/"2-(Δ !-cyclopentenyi)--phenoxy_7-ifpopan
(V) mit Aldehyden oder Ketonen umaetzi.
Am Stickstoff nicht eubetltuierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine
können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wie unter der Verfahremmeiae c) beschrieben alkyliert
werden.
Die Hydrolyse dieser Oxazolldon -b«w. Oxazolidinderirate
kann in saurem oder alkaliechem Milieu durchgeführt werden,
belDpieleweise mittels verdünnter Salzsäure, rerdUnnter
'Schwefelsäure-, verdünnter Natronlauge öler rerdünnter Kalilauge.
Vorteilhaft wird zur Beschleunigung der Hydrolyse
erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher
Lösungsmittel, z.B. niederer Alkohole durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte gelingt auch nach
der unter g) bezeichneten Verfahrensweise» bei der dae
BAD
oben genannte Phenol (X) verwendet wird. Das Phenol kann auch
in Form seines Alkalimetallsalzes, wie Natrium- oder KaIiUmsalz
eingesetzt werden. Als UmsetzungskomponGnten der allgemeinen Porrael (XI) werden1 1-Halogen-2-hydroxy-3-alkjrlaminopropane
eingesetzt. Man kann auch von den Schwefelsäure- oder SuIfonsäur'eeatern der 1,2-Dihydroxy~3-alkylaminoprQpane ausgehen. Die umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels wie z.B. Alkalihydroxyd. In alkalischem
Milieu kann das eingesetzte l-Halo.gen-2-hydroxyr-3-alkylaiäinopropan
intermediär in das entsprechende 1,2-Epoxypropan übergehen,
Welches mit den Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in
An- oder Abwesenheit von lösungsmitteln wie. .z.B. Alkoholen,
z.B. Methanol, Äthanol, Ioopropanol, aromatischen Losungsmitteln
wie Benzol, Toluol oder Äthern, wie Dioxan,, Tetrahydrofuran
öder Carbonsäureamiden, besonders'Dimethylformamid
bei normaler oder bis zuir. Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als j&usgangsstpife
verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der
allgemeinen Ponael (III) mit Bpichlorhydrin bei niedrigen
Temperaturen zugänglich.
Nach der unter h) bezeichneten Verfahrensweise kann man.
auch einen Aldehyd dor allgemeinen Formel (IiII) mit einem
Amin der allgemeinen Pormel (III) umsetzen und anschließend
reduzieren oder .!lesen Aldehyd in Gegenwart eines Amins der
allgemeinen Formel (III) unter milden Bedingungen katalytisch
hydrieren. Die Umsetzung erfolgt unter den bei d) angegebenen
Raktionsbedingungen. Stellt Y ein Sauerstoffatom dar, so erfolgt
die Reduktion der Ketogruppe wiederum gleichsGitig mit'
der Reduktion der C = K- -Doppelbindung.
Eine weitere Verfahrensweise nach dem erfindungsgemäßen Ver-*
fahren lot die unter i) aufgeführte Reduktion von Carbonsäure r-mid en der ,allgemeinen Eornel (XIII). Die diesen Carbon«·
amiden zugrunde liegende 2-( ^"-CyclppentenvlJ-phenoläther-'r.;;
1 0 98 f 3/ 1 i
- 10 - Pw 5340
carbonsäure kann beispielsweise aus. dem oben genannten
Phenol durch Umsetzung mitoC-Hydroxy-ß-chlorpropionsäure
hergestellt werden. Die daraus in üblicher Weise hergestellten Hydroxycarbonsäureamide können durch milde Oxydation
in die entsprechenden Ketocarbonsäureamide übergeführt werden.
Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den. Verfalirensprodukten
wird mittels komplexer L'et anhydride, vorzugsweise
Lithiumalanat durchgeführt. Als Lösungsmittel werden indlfferfente
Lösungsmittel, wie Äther, ziB. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan verwendet. Im Falle, von Ketocarbcnsäureamiden
(Y =0) wird die Ketogruppe gleichzeitig reduziert.
Schließlich können die Verfahrensprodukte auch noch erhalten werden, inde^äus Verbindungen der allgemeinen Formel
(XIV), in denen die Hydroxy- und/oder die sekundäre Aminogruppe durch die Reste R« bzw. R^ geschützt ist, diese
Schutzgruppen abspaltet. Als Schutzgruppen kommen insbesondere Acylreste in Betracht.
herden Acylverbindungen eingesetzt, wobei der Acylrest bevorzugt ein niederer aliph tischer Acylrest wie der Acetyl-
oder Propionylrest ist, so erfolgt die Abspaltung hydrolytisch
entweder im eauren oder alkalischen, wäßrigen LIilieu.
Die Herstellung entsprechender Acylverbindungen der allgemeinen
Porael (XIV) kann nach einer der oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend
acylierten Aucgangostoffe anstelle der oben beschriebenen
Ausgangssubstanzen verwendet werden. Sollen Ausgangsctofle
der Formel (XIV) hergestellt werden, in denen R« einen Acylrest
bedeutet, so kann beispielsweise eine Vorbindung der allgeme'ineri Formel (IV) acyliert werden, worauf anschließend
die erhaltenen Acylverbindungen nach Verfahrensweise b)
109813/1852
if »Ι β38β
zu Verbindungen der Formel (XI?) ungeaetst werden.
Die VeFfahrenoprodukte können als freie Basen oder in
ihrer Salze anfallen und,: falls erforderlich, durch die
üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweisedurch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie
Baae und anschließende Behandlung wit einer Geeigneten
Säure gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können ge~
gebenenfallB in die Salze physiolofiach verträglicher organischer
oder anorganiacher Säuren übergeführt \y-erden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 'Zitronensäure
r Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Cxäthannulfonsäu
e, Acetursäure, Ätnylcndiairiintetraessigsäure.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder
Br owv/ao aera to t'f säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und AnI-dosulfonsäüre.
Man kann auσ den so hergestellten Cyclopcntenylphenoläthern
die optisch aktiven Isoineren erhalten, wenn nan die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit optisch aktiven
Säuren umsetzt.
Als Säuren, wie sie für die He stellung optisch aktiver
Salze nach der Erfindung infrage korjnen, seien beispielsweise
genannt: (+)- und (-J-Ieinsäure, (+)- und(-)-Dibensoylweineäure,
( + )- und (-)-Ditoluyl\7einsäure, ( + )- und
(-)-Handelsäure, (♦) - und ( -) -CanphersäU2ve, ( +) -Campher-Q-Qulfon3:äure,
(+)-0C—Broncanpher-^-sulfonsäure und ίί-(ρ-JJitrobenzoyl)
-(+) -glutaminsäure.
Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in^aaser,
wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lostingsmlttelu
erfolgen. Vorteilhait erweist sich die V^rv/endung· von Aiko«
holen oder von Eaterft orgriniacher ffarbonaäuren*
BAD QBlGiNAL
- 12 - Pw 5340
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man
das Raceraat in einen Lösungsmittel vorzugsweise in molaren
Kengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und
isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I). Man kann in besti jnten Fällen auch
nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optischen Antipoden aus dem ilacemat
zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen-kann. Je nach Art .der Optisch
aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder^aus der Mutterlauge des ersten Kristallisata erhalten
v/erden.
Man kann anschließend die optisch'aktive Base in üblicher
Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und .sie gegebenenfalls
in ein Salz einer der genannten physiologisch vertraglichen
organischen oder anorganigehen Säuren überführen, . f
Die erfindungßgenäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel,
die vorteilhafte pharmakologieche Eigenschaften beaitsen
und speziell als Antagonisten der ß-ReCeptoren des adre ^rgischen"Nervensystems
außerordentlich wirksam sind, Beißpieiaweise hat oich das 1~l8opropylamino-2-hydxoxy-5-
^™2'-(Δ -cyclopentenylj-phendjtyj^-propan als außerordentlich
starker Antagonist der ß-ße6eptor«n des adrenergiechen Nervensystems
erwiesen.
Diese antagonistische Wirkung wurde gegenüber den 1-(5»4 ~
3)ihydroxy«-'phenyl)-2-isopropylainino-äthanol getestet. An
der Tracheaischraube dea Meerechweineheno in vitro ist das
Verfahrensprodukt 6 nal so stark wirksam wie dae bekannte
T-(ß-liaphthyl)-2-isopropylamino-äthanol, die KD50 C^osis
effective) betrügt 0-,014^/cil gegenüber einer ED50 0,08(^/ral
von 1-(ß-Naphthyl)-2-iGopropylaciino-äthanol.
Am isolierten rechten Vorhof vom Me*ischweinchenherzen ist der
109 813/1 852 Opii®inai
-■ η - ' τ* 5340
spezifische Antagonismus ebenso stark ausgeprägt. Nach
einer Dosis von O,iV*/inl des 1-isopropylaniino-2-hydroxy-3^~2'-(Δ
-cyclopentenylJ-phenoxy^-propan wird die Dosiswirkungskurve
von kumulierend gegebenem 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylanino-Mthanol
um das 38-fache nach rechts verschoben, womit die ED™ ebenfalls un das 38-fach~e~ ansteigt.
-Somit beträgt die für einen gleichen, 50 #igen
Effekt (EDj-q) auf Kontraktionskraft und Herzfrequenz notwendige Dosis T-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol
nach der Vorbehandlung mit der erfindungegönäßen
Verbindung 580 w'/ml gegenüber 10 v^/nl Vor dor 5aW von
•1-l3opropylamino-2-hydroxy-j5-^~2'-(Δ -cyclopentenyT)-phenoxy__7-propan.
.
In Anlehnung an den pA-«-Begriff von Schild wurde ein
A<Q-Wert beotimint, d.h. diejenige Dosis des* Antagonismen t
(in diesem Palle des ß-ß^osptorblockers), nach deren
Gabe die 10-fache Dosis des Agonisten 1-(3,4-Dihydroxyphenyi)-2-isopropylamino-äthanol
nur ebenso stark wirksam ist wie vor Gabe dee Hemmatoffes die einfache Dosici des
Agonisten. ,
Die A^-Doaie beträgt für 1-Isopropylaiaino-2-hydroxy-3-
'-(& -cyGlopentenyl)^phenoxyj^-propan 0,033 jf/ml bezüglich
der Kontraktionakraft und ist damit 17mal niedriger als die
10 von 1-(fl«3aphtbyl)-2-i8Opropylamino-äthan61, d.h.
1-l8opropylaiaino-2»hydroxy-3-^"2! -(^Or-cyclopentenyl )-phenoxyjf-propan
lot 17mal otärker wirksam als i-(ß-iiaphthyl)-2-i8opropylamino-äthanol.
Die aktlte X-'-Dcq von i-Isopropylamino-2-hydroxy-3-'^"2*-
(/Sk -cyclopontenyl)-phenoxyJ7 -propan ist" mit 24,0 mg/kg
intravenös nur unwesentlich geringer als die von 1-(B-.
Naphthol)-2-iaopropylamino-äthanol (45,0 rag/kg i.V.),
jedenfalls steht die geringfügige Toxizitätsstcigerung
in keinem Verhältnis zur vielfach verstärkten antagoniotieohen
Wirksamkeit. . ■ BAD
109813/1852
-H- Fw 5340
Die gefundenen Substanzen stellen demnach gegenüber den
1-(ß-Haphthyl)-2-l8opropylamino-äthanol eine wesentliche
Verbesserung flir die spezifische Blockade der ß-Receptoren
des adrenergiBchen Nervensystems, besondere der für die
positiv inotropen und chronotropen Wirkungen verantwortlichen
Rezeptoren des. Herzens dar.
Das lijtedrehende optisch aktive Isomere des genannten
Verfahrenoproduktes, das (-J-i-Isopropylanino^-hydroxy-3-^"2f-(£ü
-cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan ist der entsprechenden racemlGchen
Verbindung noch deutlich überlegen.] Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder'
deren Salzen oral in Form von Tabletten oder Drageee,
gegebenenfalls verniacht nit pharmazeutisch üblichen
Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral
in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als
Trägerstoffe für Tabletten konanen beispielsweise Milchzucker r Stärke, Traganth und/oder Hagneeiumstearat infrage.
Für Injektion&zweeke könnt eine Dosierung von etwa 2-20
mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa «wischen 5 und 150 ng liegt? eine einzelne Tablette oder ein
Dragee kann etwa 5 - 50 mg ''/irkotoff enthalten.
109813/1852
- 15 - Pw 534-0
21,6 £ (0,1 KoI) 1 t2-2poxy-3-^~2«-(^2-cyclopentenyl)-phenoxy
/-propan vom Siedepunkt 106°/Q1Od mm (dargestellt
auo 2-(<Α^ -Cyclopentenyl)-phenol und Epichlorh-ydrih in Gegenwart
von Alkali) werden in 250 nl Äthanol gelöst .-und unter
Rühren tropfenweise mit 8S9 C (0,15 MoI)* Iso-propylamin versetzt.
Die Reaktioiismischung vird ,2 Stunden bei 60 gerührt
und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylanin
abdestiUiert. Der Rückstand wird in verdünnter SaIzsaure
gelöst und ausgeäthert. Man setzt die Base aus" der
alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung in Freiheit und nimmt
sie in Äther auf. Sie kristallisiert nach de^ Abdampfen
des Äthers beim Anreiben oderAnimpfen.durch ,und ergibt nach
der. Um!trieta.!lisieren aus n-Heptan i-Isopropylaaiino^-hydroxy-3-^f"2'-(£\
-cvclopentenyl)-phenoxy^-propan vom Schmelzpunkt
62°, *■■ :; ;
Aus der in Äther gelösten, freien Base erhält man nach Zugabe
von äthanoliacher Salzsäure das. Hydrochlorid in nahezu
quantitativer Ausbeute. Es söhnil zt nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol/Äther bei 119 - 120°.
In analoger Reaktion erhält xan mit Ißobutylar.iin das 1-1 sol.utylaKino-~2-hydröxy-3-^f"21-(Δ
-cyclopentenyl)-phenoxy__7-prepan-hydrochlarid:
vom Schmelzpunkt 146 - HS0, nit sec^-
ButylaiJin das-T-s
cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt f.28 - 129°, mit tert.-Butylanin das 1-tert ,-Butylaiaino-2-hydroxy-3-£~2'-(Δ -cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 114 - 115°und mit Gyclohexylamin das 1-Cyclohexylanino-2-hydroxy-3-^~2V-(^2~C7clopentenyl)-phenoxy_7-pröpan-hydrochlorid vom ÖchKelzpunkt 135 - 136°*
cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt f.28 - 129°, mit tert.-Butylanin das 1-tert ,-Butylaiaino-2-hydroxy-3-£~2'-(Δ -cyclopentenyl)-phenoxy_7-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 114 - 115°und mit Gyclohexylamin das 1-Cyclohexylanino-2-hydroxy-3-^~2V-(^2~C7clopentenyl)-phenoxy_7-pröpan-hydrochlorid vom ÖchKelzpunkt 135 - 136°*
1O0813/1B52
-16- Fw 5340
Beispiel 2 * .
25,3 β (0,1 ilolj 1rChlpr-2rhydroxy-3-/"2'-(A2-cyclopentenyl-
phenoxy_7-propan (hergeeteilt aus 1,2-3poxy-3-^f*2·-(£Λ -cyclopentenyl)-phenoxy_7~propan
und Chlorwasserstoff), gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 17*7 S (0,3 Mol) Isopropylamin
versetzt und 5 Stunden bei 60° gerührt. liach dein Abdampfen des
Lösungsmittels und des Isopropylamintiberschusses nimmt man den
Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und äthert aus. Aus
der anschließend mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellten fc wäßrigen Lösung wird die freie Base mit Äther
extrahiert. Ihr Hyctrochlorid, dao 1-Isopropylaniino~2-hyäroxy-Gyclopen^enyl^)-phenoxy-7-propan-hydrochlorid
f
schmilzt bei 119 - 120°
Zu einer Lösung von 24 g ^-ISQpropylamino-2-]iydroxy-3-
^"2'-(^ -Gyclopentenyl)-phen!0xy_7-prppan in 100 ml IgoprQpano-1
fügt aan eine Lösung von 9»6 g D-(-)-Mandelsäure
in 100 ml Isoprppanpl und saugt nach eintägigem Stehen
die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 16,2g
das nach dem Umkristal°
lisieren aus Isopropanol einen Sehmelspunkt«von Ί35 und
einen Drehwert ^%,/p ψ - 62,5 fc s= 1; Methanol}
Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge und Äther erhält
man aus diesem Salz das f-)-1-Isopropylaminor2-hydiroxy'-3-^f"2r-(^
-cyclopentenyl)-phenoxy^7-propan von Schmeiß-·'
punkt 4C "'- 42° (aus n-Heptan). /1^J0= τ 23,1° (c = 1|
Methanol). Die Base liefert ein Hydrochlord vom Sohiitlzpunkt
104 - -JOS0 (aus Äthanol/Äther). Ζ%7|° * - 43,7° (c * -1;
MethanolT.
109813/1852
Claims (2)
1) Verfahren zur Herstellung vonbasiach substituierten
Gyclopentenylphenoläthern der allgemeinen Formel(I)
O - CH2 - CIl - CH2 - NH - H
OH
in der R einen verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren optischen,Isomeren
und Salzen der racemisehen oder OPtIsCh"aktiven Basen,
dadurch gekennzeichnete daß man
a) das Epoxyd der forjnel (II)
r»v 0 - CH2 - CH - CH2
mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
Hg»- 21
b) ein© Verbindung der.allgemeinen Formel
0- CHo - CH"- GH« -X.
OH
BAP
- te - fw 5340
in der X ein Hal®g@natom, den Schwefelsaure- oder einen
Sulfonsäuren®st bedeutet, mit einem Amia der allgeneinen
Formel (III) umsetzt oder
c) das Ämin der Formel (T)
0- CH2 - CH - CH2 - 2
OH- (V),
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
X-R
in dsr X und H die obige Bedeutung haben, tassetsi oder
d) das Amin der P®rmel (?) oder (711)
0 - GHg" - C «
0 (VII),
mit der Bedeutung von R entsprechenden Ketonen unset at
und das Kondeiisationsprodulct in statu nässend! oder
anschließend reduziert oder
e) ein Keton dar allgemeinen Formel (VIII)
0 - CIl9 - C - GIi9 -NH-R
2 Il 2
0 (VIII),
in der R die obige. Bedeutung hat, reduziert oder /(3/<
109813/1852
- 19 - Fw 5540
i'B'te WB
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
worin.R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe
oder eine gegebenenfalls durch eine JPhenylgruppe,
ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylen-,
gruppe darstellt, hydrolisiert oder
g) das 2^(Zll*--Cyclopentenyl)-phenol (X)
mit einer Verbindung der allgemeinenFormel (XI)
X --CH9■■- CH - GH^. - IiH - H
:. ■ ι ·Λ -
QK
in der fi die obige Bedeutung hat, in Segenwart eines
säurebinöenden Mittels umsetzt oder
h) einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XII)
*" ViI λ ·" U -* UiIU -
worin X ftir Sauerstoff oder die Gruppierung—.OH steht,
mit isineifi Amin der •allgemeinen Fornel (III) umsetst und
109813/1852
- 20 - Fw 5340
das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
i) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (XIII)
0 - CH0 - C - GO -" ITH-R
■ 2 Il
(XIII),
in der R die obige Bedeutung hat, mit komplexen
Metallhydride!! reduziert oder
k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen
Formel (XIV)
O - CH0 - CH - CH0 - IT - R
2 I I
0R2 R1 (XIV),
worin R die obige Bedeutung" hat und Ha und/oder R1
Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, beide Reste
Rp und R- jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein
können, die Acylgruppen abspaltet
und gegebenenfalls
die erhaltenen basischen Verbindungen nit optisch aktiven Säuren umsetzt, die optisch aktiven Basen daraus
in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch
aktiven Basen in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überführt. '
2) Racenische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther
der allgemeinen Formel (I)
109813/1852 ^7
BA
16183*6
ό - GH - GH0 -HH- R
OH (I),
in der R einen verzweigten aliphatischen öder einen
oycloaliphatisöhen Kohlenv/aiäserstoifrest mit 3 "bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet/
109813/1882
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF0051784 | 1967-03-10 | ||
DEF0051784 | 1967-03-10 | ||
DEF0054258 | 1967-12-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1618386A1 true DE1618386A1 (de) | 1971-03-25 |
DE1618386B2 DE1618386B2 (de) | 1975-09-18 |
DE1618386C3 DE1618386C3 (de) | 1976-04-29 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT291973B (de) | 1971-08-10 |
AT304470B (de) | 1973-01-10 |
GB1215751A (en) | 1970-12-16 |
FR8070M (de) | 1970-07-15 |
SE338987B (de) | 1971-09-27 |
FR1575615A (de) | 1969-07-25 |
DK133095B (da) | 1976-03-22 |
DE1668055C3 (de) | 1974-05-02 |
NO125723B (de) | 1972-10-23 |
US3551493A (en) | 1970-12-29 |
DE1668055B2 (de) | 1973-09-06 |
AT304473B (de) | 1973-01-10 |
DE1618386B2 (de) | 1975-09-18 |
DE1668055A1 (de) | 1971-07-15 |
BE711997A (de) | 1968-09-11 |
AT304469B (de) | 1973-01-10 |
AT291971B (de) | 1971-08-10 |
NL154204B (nl) | 1977-08-15 |
CH508584A (de) | 1971-06-15 |
AT291972B (de) | 1971-08-10 |
NL6803035A (de) | 1968-09-11 |
CH525184A (de) | 1972-07-15 |
AT289066B (de) | 1971-04-13 |
DK133095C (da) | 1976-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH617921A5 (en) | Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-aryl- cyclohexanol compounds | |
DE1668055A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentylphenolaethern | |
DE1468092B2 (de) | Aminopropoxy-derivate des tetrahydronaphthalins und des indans, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2100323C3 (de) | Ureido-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane | |
DE2020864A1 (de) | Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
CH637932A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen. | |
DE1695131A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten | |
DE916168C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoalkylphenothiazinen | |
DE3119796A1 (de) | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung | |
DE2061864C3 (de) | Acylderivate von substituierten Bis-Arylalkylaminen | |
DE2065365C3 (de) | 1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung | |
DE1802297B2 (de) | Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1938546A1 (de) | Neue Chinuclidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1618386C3 (de) | Basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2524394A1 (de) | Alpha-aminomethyl-3-aethyl-4-hydroxybenzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE1445800C (de) | Verfahren zur Herstellung von Diben zoazepinen | |
CH500941A (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten | |
DE932964C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª‡,ª‰-ungesaettigten Carbonsaeureamiden aus ª‰-Halogencarbonsaeureamiden | |
DE2037319C3 (de) | Amindenvate des 1,4 Athano 1,2,3, 4 tetrahydro 5 naphtols und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
AT360992B (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen | |
CH615422A5 (de) | ||
DE927690C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxyphenyl)-2-aralkylamino-butanonen-(1) | |
DE2340160A1 (de) | Norbornanderivate | |
DE1620206C (de) | N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1493828A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |