DE2037319C3

DE2037319C3 - Amindenvate des 1,4 Athano 1,2,3, 4 tetrahydro 5 naphtols und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2037319C3
Application number: DE19702037319
Authority: DE
Inventors: Francesco Mailand Lauria
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1969-07-30
Filing date: 1970-07-28
Publication date: 1973-11-22
Also published as: SE368820B; FR2059580B1; IE34394L; DE2037319A1; DE2037319B2; IE34394B1; NO129042B; BE753917A; AT303700B; FR2059580A1; GB1263035A; NL7011244A; CH539017A; ES382297A1; CS163218B2; JPS5010591B1

Description

OCh₂CH(OH)CH₂-NHR -

in der R eine C₃ _₄-Alkybiruppe ist. und ihre Säureadditionssalze.

2. Amine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines Amins nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die Verbindung der Formel (II oder III)

(H)

O —CH,CH CH,

(ΠΙ)

45

OCH₂CH(OH)CH₂X

in der X für ein Halogenatom steht, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der Formel H₂NR, in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder (b) die Verbindung der Formel (IV)

XCH₂CH(OH)Ch₂NHR

umsetzt, in der R und X die genannte Bedeutum haben, oder (c) eine Verbindung der Formel (V!

(VIi

OCH₂-CO-CH₁X

in der X Tür ein Halogenatom steht, in an sie bekannter Weise mit einem Amin der Forme! H₇NR, in der R die genannte Bedeutung hai. umsetzt und anschließend die Ketogruppe mi; einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, und die durch Reaktion (a bis c) erhaltene Verbindung nach Anspruch 1 gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Säure zu einem Salz umsetzt.

4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Amin nach Anspruch 1 und/oder seinen pharmazeutisch verwendbaren Salzen und außerdem einem pharmazeutisch geeigneten Träger und/oder einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Amine haben die allgemeine Formel I

OCH₂CH(OH)CH₂ — NHR

(IV)

OH
in an sich bekannter Wei?e mit einer Verbindung in der R eine Q-^Alkylgruppe ist. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutisch geeignete Salze dieser Amine.

Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen sein. Vorzugsweise bedeutet R die tert.-Butyl- oder die Isopropylgruppe.

Beispiele für geeignete Salze sind Salze anorganischer Säuren (beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure) und organischer Säuren (beispielsweise der Fumarsäure und Citronensäure).

Die erfindungsgemäßen Amine können durch ein Verfahren hergestellt werden, das eine der folgenden

Umsetzungen umfaßt: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel (11 oder 111)

(CH₂),

(H)

\y

O —CH₁CH CH₁

kannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂NR. wobei R die genannle Bedeutung hat. und anschließende Reduktion der Ketogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, und gel'cbenenfalls Umsetzen der durch die Reaktion (a bis c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch geeigneten Salz.

Die Reaktion (a) kann in Gegenwart oder in An-Wesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol oder Dioxan. durchgeführt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (111) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

X -CH, -CH

CH,

(VIl)

(HI)

OCH₂CH(OH)CH₂X

in der X für ein Halogenatom steht, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂NR, worn R die genannte Bedeutung hat, oder (b) Umsetzen der Verbindi>"g der Formel (IV)

(IV)

OH

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

hergestellt werden, in der X die genannte Bedeutung hat. Die Verbindung der Formel (II) kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch Behandeln mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, -bicarbonat oder -methoxyd erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden auf ihre Wirkung auf das kardiovaskuläre System und insbesondere auf ihre Aktivität gegenüber /i-adrenergischen Rezeptoren geprüft.

Es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:

(1) Ihre antagonisierende Wirkung auf das Ansprechen der systemischen und Herz-Hamodynamik. das durch Injektion von Isoproterenol (das ,i-adrenergische Rezeptoren stimuliert) bei der Katze unter allgemeiner Anästhesie hervorgerufen wurde.

(2) Ihre antagonisierende Wirkung auf die Erhöhung der Herztätigkeit, die durch Injektion von Isoproterenol bei nicht anästhesierten Hunden hervorgerufen wurde.

(3) Ihre Wirksamkeit gegen Arrhythmien bei mit Bariumchlorid behandelten nicht anästhetisierten Kaninchen.

(4) Ihre blutdrucksenkende Aktivität bei nicht anästhetisierten Hunden mit neurogener Hypertension.

XCH₂CH(OH)Ch₂NHR

Sämtliche Verbindungen erwiesen sich als wirksam zum Antagonisieren des Ansprechens auf Isoprotere-

in der R und X die genannte Bedeutung haben, oder nol. Insbesondere wurden folgende Verbindungen (c) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen auf ihre Fähigkeit als ,/-adrenergische Blocker unterFormel (VI) sucht:

(1) l-Isopropylamino-3(r,4'-äthano-l'.2'.3'.4'-tetra-

hydronaphth-5'-yl-oxy)-propan-2-ol.
(2) l-tert.-Butylamino-3-(l',4'-äthano-r.2'.3'.4'-tetrahydro-naphth-5'-yloxy)-propan-2-ol.

Die Aktivität der Verbindung zum Antagonisieren der Erhöhung der Herztätigkeit (Tachykardie), die durch Injektion von Isoproterenol hervorgerufen worden war. wurde bei nicht anästhetisierten Hunden bestimmt und mit der von Propranolol verglichen.

Propranolol wurde im Hinblick auf seine p'-adrenergischc rczeptorblockierende Aktivität der Wert 1 zugeordnet. Die Aktivität von Sotalol wurde ebenfalls im Vergleich mit Propranolol angegeben.

(VI)

OCH₂-CO-CH₂X in der X ein Halogenatom bedeutet, in an sich be-

5 6

Tabelle Verbindung

Prupran·.-¹!.'. i

Soialol 0.5

C) i:

Sämtliche Verbindungen erniedrigten die hasalc Hunden cr/ielten Ergebnisse wurden durch he_!li;

Merziäiiii'-.oii bei nicht anästhetisierlen und bei an- io äslhetisiertcn Kat/.en erhaltenen I.rgehnisse bouiu_·

ästhetisierten Tieren. Die uemäß nachstehender I abelle erhaltenen Dal.·

Darüber hinaus zeigen die Verbindungen li und 2i für die To.uzitiii .^j τ Verbindung (D hegen uberdi.

größere Wirksamkeit" gegen Arrhythmien und als günstiger als o. entsprechenden Daten I

blutdrucksenkendes Mittel als Propranolol. Die bei Propanolol.

Tabelle

Akute Toxi/itäl in Mäusen nach intravenöser b/w. peroraler Verabreichung um Propranolol h/v.. l-lsopropylamino-3-(r.4'-äthano-l'.2'.3 .4'-teirahydronaphih-5'-\l-o.\\)-propan-2-iil

Wirkstoff

., . , ' Λιι/.ihl der

Verabreichung | Versuch-tiere

Propranolol ι intravenös

l-lsopropylamino-3-( 1 '.4'-äthano-

r.2'.3'.4'-tetrahydronaphth-5'-yl-oxy)-

propan-2-ol intravenös

Propranolol peroral

1 -Isopropylamino-3-( 1 '.4-äthano-

1 '^'J'^'-tetrahydronaphth-S'-yl-oxy)-

propan-2-ol | peroral

42

42
36

42

1)1 .

ms! ky

39.7
375

390

Ciren/werte Tür P

\ = Wahrscheinlichkeit

5·]

32.571 bis 42.291

35.510 bis 44.380
302.42 bis 465.00

330.50 bis 460.20

*) Siehe J. T. L 11 ch fiel d. F. WiI co χ on. J. Pharmacol und Exp. Ther., 96. 99 119491.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) und einem pharmazeutisch geeigneten Träger und/oder einem Verdünnungsmittel bestehen.

Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.

Beispiel 1

17 g 5 - Hydroxy -1,4 - äthano -1,2.3,4 - tetrahydronaphthalin, 70 ml Epichlorhydrin und 4 Tropfen Piperidin wurden während 17 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diätin lather extrahiert und mit Wasser gewaschen, wobei nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 23,2 g 3-(r,4'-Äthano-r,2',3',4'-tetrahydronaphlh-5'-yloxy)-l-chlor-propan-2-ol. Kp. 175 bis 180⁰C 0,1 mm. erhalten wurde. 20 g dieser Verbindung wurde in 15 ml Isopropylamin und 15 ml Toluol über Nacht auf 120^cC erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Amins wurde der Rückstand in Äthylacetat mit Citronensäure zu 25,1g l-Isopropylamino-3-(r,4'-äthano-l',2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol citrat, Fp. 75 bis 78° C umgesetzt. In entsprechender Weise, nachdem der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt worden war, wurden folgende Hydrochloride erhalten:

1-tert.-Butylamino-3-(I \4'-äthano-r,2,3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2-ol, Fp. 169 bis 171 - C; 1 - see. - Butylamino - 3 (Γ.4' - äthano-1 \2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - propan-2-ol, Fp. 150 bis 159° C.

40

Beispiel 2

40 g 5 - Hydroxy -1,4 - äthai.o -1,2,3,4 - tetrahydronaphthalin, 160 ml Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wurden während 17 Stunden auf 100" C erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand während 23 Stunden mit 31 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser gerührt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 44,9 g 5-(Glycid-3'-yloxy)-l,4-äthano-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten wurde. 39 g dieser Verbindung wurde in 150 ml '.sopropylamin während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Isopropylamin wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Diäthyläther durch gasförmigen Chlorwasserstoff in 40,5 g Hydrochlorid des 1-Isopropylainino - 3 -(I ',4' - äthano -1 ',2',3 ',4' - tetrahydronaphth 5'-yloxy)-propan-2-ols, Fp. 130 bis 132^CC umgewandelt. Folgende Hydrochloride wurden in entsprechender Weise hergestellt:

1 -tert.-Butylamino-3-(r,4'-äthano-l \2'.3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2ol, Fp. 169

bis 171^CC; 1 -see. -Butylamino- 3 -(I '.4'- aihano-ί \2',3',4' - letrahydronaphth - 5' - yloxy) - propan-2-ol, Fp. 150 bis 159° C.

Beispiel 3

40 g des Natriumsal/cs von 5-1 tytlroxy-1.4 iitliano-1.2.3,4-tetrahydronaphthalin in 300ml Tetrahydrofuran wurde zu einer siedenden Lösung von 1.3-Dichlorpropanon (25,5 g) in Tetrahydrofuran (150 m!) im Verlauf von 1.5 Stunden zugesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äther mit Wasser gewaschen. Durch Konzentrieren und Umkristallisieren aus Hexan wurden 35 g 1 -(1 \4'-Äthano-1 ',2',3',4'-tctrahydronaphth-5'-yloxy)-3-chlor-propan-2-on erhalten. 13 g dieses Produktes in 150 mi Tetrahydrofuran wurden mit 8,5 ml Isopropylamin umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Salz abfiltricrt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 10%igcr Chlorwasscrstoffsäure gelöst, mit Äther extrahiert und mit Aktivkohle geklärt. Die Lösung wurde mit einem Ubersehuß an NaHCO₃ behandelt und mit Äther extrahiert, danach wurde der Ätherextrakt getrocknet. Zu der getrockneten Lösung in Äther wurden 5 g LiAIH₄ zugesetzt und das Gemisch während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an LiAIH₄ wurde mit Wasser und 20% Natriumhydroxyd zersetzt und das organische Material mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren au> (yclohexan wurden S.5 g 1-lsopropylamino-3 -(I .4' -iilhano- 1 '.2'.3'.4' - tei.rahydronaphlh-5'-yloxy)-propan-2-ol. l-'p. 102 bis 103 C. erhallen.

Beispiel 4

5,3 g 5- Hydroxy- 1.4-äthano- 1.2.3.4-tefahydronaphthalin in 50 ml Dimethylformamid und 4.9 g Natriummeihoxyd wurden während einer Stunde au(

ίο 50" C erhitzt und danach das noch warme Gemisch mit I -tert.-Butylamino-.Vchlorpropan-Z-ol-hydrochlorid behandelt und 5 Stunden bei 120 bis 125 C belassen. Nach dem Entfernen des Dimethylformamids im Vakuum wurde der Rückstand einer Vcr- teilung zwischen 5%iger Chlorwasserstoffsäurc und und Äther unterworfen. Die wäßrige Phase wurde mit IO%igcm Natriumhydroxyd alkalisicrt und mil Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde getrocknet (Na₁SO₄) und mit einem Strom von gas- förmigcin Chlorwasserstoff behandelt. Der ausgefällte Feststoff (4.5 g) wurde abfiltircrt und au« Isopropanol. Pelrolätherumkristallisicrt. Dabei wurdi das Hydrochlorid des l-tcrt.-Butylamino-3-(l'.4'-äth ano - 1 \2'.3',4' - tctrahydronaphlh - 5' - yloxy)propan 2-ois (3.9 g). Hp. 169 bis 17TC, erhalten.

Claims

Paieiium-.prüche:
I. Amine der Formel (I)
A-

(CH₁),

der Formel (V)

U)