DE1242596B - Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans

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DE1242596B
DE1242596B DEC36681A DEC0036681A DE1242596B DE 1242596 B DE1242596 B DE 1242596B DE C36681 A DEC36681 A DE C36681A DE C0036681 A DEC0036681 A DE C0036681A DE 1242596 B DE1242596 B DE 1242596B
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isopropylamino
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phenoxy
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Dr Max Wilhelm
Dr Hans Ulrich Daeniker
Dr Karl Schenker
Dr Paul Schmidt
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Novartis AG
BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche KL: 12 ο -19/03
1 242 596
C36681IVb/12o
19. August 1965
22.Juni 1967
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans der Formel
OH CH3
CH2-CH
OCH2 -CH = CH2
CH2 NH- CH CH3
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer //-Rezeptoren So hemmt sie ζ B an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoprotuenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg ι ν oder 2 bis 3 mg/kg ρ ο Sie ist in der Lage, digitahs-induzierte Extrasystolen zu unterdrucken, wie ζ B aus Experimenten mit einei Dosis von 0,3 bis 1 mg/kg ι ν am narkotisieiten Hund hervorgeht Die Verbindung kann dementspiechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden
l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyIoxy-phenoxy)-propan I wurde mit dem bekannten Handelsprodukt 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(r;-naphthoxy)-propan (Inderal®) II bezüglich seiner phaimakologischen Wirksamkeit in folgender Weise verglichen · Eine adrenergische /i-Rezeptorblockade kann im Tierversuch am besten als Antagonismus gegen Isopropyl-noradrenalin nachgewiesen werden Am wachen Hund und an der Katze in Allobarbitalnarkose hemmt sowohl 1 als auch II die blutdi ucksenkende Wirkung von 0,2 bis 1,5 //kg ι ν Isopropyl-noradrenalin in einer Dosis von 0,03 ma'kg ι ν zu 50°/,,
Die Toxizitat bei intravenöser Gabe an Kaninchen ist fur beide Präparate gleich, sie betragt fui I wie auch fur II 20 mg/kg ι ν
Ein Vorteil von I gegenüber II kann ledoch unter Berücksichtigung gewisser Nebenwirkungen beidei Präparate gezeigt werden
Nach bisherigen Untersuchungen ubei /i-Blockei steht als Indikationsgebiet fui die klinische Anwendung die Ausschaltung der sympathischen Stimulation des Herzens im Vordergrund Dr erwünschten Wirkungen sind dabei hauptsächlich eine Herabsetzung von Reizbildung und ReizlciUing (ζ Β bei der Behandlung von Arrhythmien) sowie eine Herabsetzung des Sauerstoffverbraucli des Myocard (bei der Behandlung der Angina pectons) Zwanglaufig wird mit der Ausschaltung dei Sympathikusstimu-Verfahren zur Herstellung des 1-lsopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans
Anmelder
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter·
Dr.-Ing. Dr. jur. F Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Turk
und Dipl.-Ing. Ch. Gille, Patentanwälte,
Dusseldorf-Benrath, Ench-Ollenhauer-Str. 7
Als Erfinder benannt.
Dr Max Wilhelm, Allschwil,
Dr Hans Ulrich Daeniker, Reinach;
Dr Karl Schenker, Basel,
Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 10 September 1964 (11 801)
lation des Herzens auch die Steigerung der Kontraktionskraft des Myocard, die durch den Sympathikusreiz ausgelost wird, unterdruckt Dieser Effekt ist
^o von der Blockade adrenergischer //-Rezeptoren nicht zu trennen, jedoch sollte über diese Ausschaltung hinaus die zur Blockade verwendete Substanz die Kontraktionskraft nicht beeinträchtigen Sowohl I als auch II hemmen die Aminooxydase Auch dieser
3S Effekt kann bei therapeutischer Anwendung zu Nebenwirkungen fuhren (ζ Β zentrale Erregung) Bei gleich starker Wirkung auf die adrenergischen
//-Rezeptoren ware daher eine Substanz günstiger als eine Vcrgleichssubstanz, wenn sie a) dieKontraktionskraft des Herzens selbst zu verbessern vermag, weil sie damit einen Teil der durch die Sympathikusblockade bedingten Herabsetzung der Kontraktionskraft des Herzens ausgleichen kann, und b) die Monoammooxydase möglichst wenig hemmt
4S Zum Vergleich der Wirkungen von I und II auf die Kontraktionskraft wurden folgende Versuche angestellt: In der Versuchsanordnung nach Langendorff wurden spontan schlagende Meerschweinchenher/en mit einem konstanten Druck von 63 cm Wassersäule durchströmt
Als Durchstromungsflussigkeit winde eine modifizierte Locke-Losung (HeIv Phys Pharm Aeta. 18,
709 6« j68
S 194 [I960]) verwendet, die mit einem Gemisch von 95% O2 und 5% CO2 gesattigt und auf 36 C gewärmt war Herzfrequenz und Kontraktionskraft wurden mittels eines force displacement transducer (Grass F T OjC) gemessen
In dieser Versuchsanordnung wurde die Wirkung von 1 10 7 bis 1 10 ° g/ml an I bzw an II geprüft
I hatte bis zu einer Konzentration von 1 10 5 g/ml keinen Einfluß auf die Spontanfrequenz (0±6%) und reduzierte die Kontraktionskraft nur bei der höchsten Konzentration um 25±4% (n — 6) II hingegen verminderte in einer Konzentration von 1 10 ° die Herzfrequenz um 48±5% Die Kontraktionskraft nahm unter der Einwirkung von 1 10 b g/ml an II um 12±5°/o und unter 1 10 ° g/ml um 66±4% ab (w = 5)
Weiterhin wurde die Wirkung auf Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens bei Katzen in situ geprüft Um die endogene Sympathikusaktivitat bei diesen Tieren auszuschalten, wurde eine Vorbehandlung mit 0,3 mg/kg Tag s c Reserpin wahrend 3 Tagen durchgeführt
Bei Katzen in Allobarbitalnarkose wurde der Thorax geöffnet und auf den linken Ventrikel ein Strain gauge (Proc Soc exp Biol Med , 84, S 263 [1953]) aufgenaht, das es ermöglichte, Veränderungen der Kontraktionskraft und der Frequenz zu erfassen
I bewirkte ab einer Dosis von 10 y/kg 1 ν eine Zunahme der Herzfrequenz und der Kontraktionskraft II hingegen veränderte die Herzfrequenz nicht und setzte nach einer Dosis von 1 mg/kg 1 ν die Kontraktionskraft herab (Einzelheiten s Tabelle)
Die Hemmung der Monoaminooxydase wurde an Mitochondnen aus Rattenlebern, -gehirn und -herzen, die durch Differentialzentnfugation des Homogenats isoliert worden waren, bestimmt Der O2-Verbrauch wurde manometrisch gemessen mit Tyramin als Substrat in einer Endkonzentration von 0,01 Mol (n jeweils - 2)
Nach Vorinkubation fur IO Minuten wurde fur 2 Stunden der Ölverbrauch gemessen und mit demjenigen von Kontrollansatzen verglichen
I reduzierte in einer Konzentration von 1 10 5 g/ml den O2-Verbrauch von Lebermitochondnen um 33%, von Hirnmitochondnen um 35% und von Herzmitochondnen um 34%
II hemmte in einer Konzentration von 1 10 3 g/ml um 69%, an der Leber bzw 51, bzw 55% an Hirn und Herz
Insgesamt ergibt sich somit, daß I bei gleicher Aktivität als adrenergischer />-Rezeptorenblocker wie II sich hinsichtlich des Einflusses auf die Kontraktionskraft des Herzens unterscheidet und daß es eine schwächere Hemmwirkung auf die Monoaminooxydase als II besitzt Auf Grund der eingangs dargestellten Situation der klinischen Anwendung der /^-Blocker laßt sich somit eine Überlegenheit von I über II zeigen
Veränderungen der Kontraktionskraft des Myocard und der Herzfrequenz von reserpinisicrten Katzen,
5 Minuten nach 1 ν Gabe von I oder II Die Wnkungen sind in % der Werte vor der jeweiligen Injektion angegeben
/> 0 01 0 1 /kg 1 0 /kg Dosen 100 kg 1000 kg 10
ρ 0 001 10 0 ,/kg 8
Kontraktionskraft 99,5±0,9 99,3±0,9 107,0±2,2 99,2±1,1
I 99,7±1,3 98,9±1,2 104,5±l^ 97,1 ±2,6 93,4±1,6 + + 10
II 96,0±4,l 8
Herzfrequenz 99,3 + 0,6 102,5±0,7 108,9Tl,3 104,6 0,7
I 99,8 ±2,0 100,2±0,5 107,3±l,4 + 97,6±3,5 97,7± 1,9
II 98,9± 3,1
Das Verfahren zui Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3-(o-Allyloxy-phenoxy)- S5 1,2-dihydroxy-propan oder 3-(o-Allylow-phenoxy)-l,2-epoxy-propan mit Isopropylamm umsetzt oder
b) in die Aminogiuppe des l-Amino-2-hydro\y-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans den Isopiopylrest einfuhrt oder
c) o-Allyloxy-phenol mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 leaktionsfahig veresterte!! 3-Isopropylamino-1 2-dihydioxy-propan oder mit 3-Isopropylamino-l,2-epoxy-piopan umsetzt 6^ oder
d) in einem l-Isopropylamino-2-hydroxy-:i-(o-alIyloxy-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom
und/oder an der 2-Hydioxylgiuppe einen duich Hydrolyse oder Hydiogenolysc abspaltbaren Rest aufweist, diesen abspaltet oder
e) in einer Verbindung der Formel II
OH
Q-CH2-CH-Y
O —CH.-CH = CH2
\\01 in Y ein durch Reduktion einei C — N-Doppelbmdung 111 die Gruppe dei Foimel
CH,
-CH2-NH-CH
ubcrfuhibarer Rest ist, diesen leduzieit odei
O ein l-Isopropylamino-2-oxo-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan zum Carbinol reduziert und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/ oder erhaltene Salze in die freie Base oder die freie Base in ein Salz überfuhrt
Ein reaktionsfähiger Ester ist ζ B derjenige einer starken organischen oder anorganischen Saure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsaure, ζ Β der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsaure, oder einer Sulfonsaure, wie einer Arylsulfonsaure, ζ Β der p-Toluolsulfonsaure Die Reaktionen werden in üblicher Weise, bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt
In die Aminogruppe des l-Amino-2-hydroxy-3-(o-dllyloxy-phenoxy)-propans wird der Isopropylrest ζ B durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester, ζ B mit einer der obengenannten Sauren, vor allem einer Halogenwasserstoffsaure, des Isopropanols eingeführt Bei der Reaktion mit dem reaktionsfähigen Ester verwendet man vorteilhaft ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin
Bei der Umsetzung von o-Allyloxy-phcnol mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig veresterten 3-Isopropylamino-1 2-dihydroxy-propan verwendet man ζ B einen der obenerwähnten Ester, insbesondere ein Halogenid Dabei arbeitet man in üblicher Weise
Durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Reste am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe von l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propanen sind ζ B «-Arylalkylreste, wie ein Benzylrest, Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der tert -Butoxycarbonylrest, oder Acylreste von Carbonsauren wie niedere Alkanoylreste ζ B der Acetylrest Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind ζ Β auch die der Formel a)
—CH
Ο —CH2 CH CH. CH3
O N CH a)
\χ/ I
CH3
CH
CH2
worin X fur die Carbonylgruppe oder fur eine Alkylidengruppe steht
Die Hydrolyse und Hydrogenolyse werden in üblicher Weise, letztere besonders mit katalytischer Hydrierung untei Rücksichtnahme auf die Allyloxygruppe vorgenommen Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel a), worin X fur eine Alkylidengruppe steht, wird in saurer Losung duichgefuhrt Der Rest Y in einer Verbindung der Formel II ist vor allem der Rest der Formel
Bei der Reduktion der Carbonylgruppe von 1-Isopropylamino-2-oxo-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan zum Carbinol arbeitet man vorteilhaft mit Di-Leichtmetallhydriden oder nach der Methode von Meerwein Ponndor f—V e r 1 e y oder ihren Abwandlungen
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können
nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhalt man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung lnbegnffenen Form seiner Salze Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, ζ B mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Sauren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind Salze gewinnen
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base frei macht Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfuhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhaltlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungcn bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen So kann man 3-(o-Allyloxy-phenoxy)-2-hvdroxy-propylamin mit Aceton in Gegenwart geeigneter Reduktionsmittel umsetzen, wobei intermediär die oben gezeigte Schiffsche Base entsteht
Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen Das Racemat laßt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen
Die Ausgangsstoffe, die bereits das l-(o-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-propangerust enthalten, wie die 2-Oxoverbindung oder die am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxygruppe weiter durch Acylreste oder hydrogenolytisch abspaltbare Reste substituierten Ausgangsstoffe sind neu Die 2-Oxoverbindung erhalt man beispielsweise dadurch, daß man Verbindungen der Formeln
60
— CH2 -N = C
CH5
Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgefühlt werden Dabei ist icdoch darauf zu achten daß die AllyloxygiLippe nicht angegiifien wild
O — CH2 — C — CH2 — Χ,
O-CH,-CH =
CH3
Yi-CH
CH3
miteinander umsetzt, worin einei der Reste
und Yi eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie eine der obenerwähnten und der andere eine freie Aminogruppe darstellt Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis durchgeführt
Verbindungen, die am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhalt man ζ B durch Kondensation von o-AUyloxyphenol oder einem Salz davon mit einem 3-Isopropylamino-l,2-epoxypropan, das am Stickstoffatom einen abspaltbaren Rest tragt, oder mit einem S-Isopropylamino^-hydroxy-l-X-propan, woiin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt und das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest tragt
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen naher beschrieben
Beispiel 1
20
Eine Losung von 15 g 3-(o-AUyloxy-phenoxy)-1,2-epoxy-propan und 15 g Isopropylamin in 20 ml Äthanol wird wahrend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum abdestilhert Es verbleibt das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
OH CH,
O — CH2 — CH — CH2 — NH — CH Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -(o-Allyloxy-phenoxy)-3-chlor-isopropanol (Kp02 115 bis 125°C) wird durch Umsetzung von 3-(o-Allyloxyphenoxy)-l,2-epoxypropan mit Salzsaure erhalten

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans der Formel I
    15
    OCH2 — CH = CH2
    CH3
    F 75 bis 80 C (aus Hexan)
    Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt 75 g Brenzkatechin-monoallylather, 75 g Epichlorhydrin, 75 g Pottasche und 400 ml Aceton werden unter Ruhren wahrend 12 Stunden zum Sieden erhitzt Die Pottasche wird hierauf abfiltriert Das Losungsmittel destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab Es verbleibt ein öl, das man in Äther lost und mit 2 η-Natronlauge ausschüttelt Der Äther wird abgetrennt, getrocknet und abdestilliert Den verbleibenden Ruckstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum, 3-(o-Allyloxy-phenoxy)-l,2-epoxy-propan, Kp n 145 bis 157 C
    Beispiel 2
    Zu einer Losung von 12,0 g l-(o-Allyloxy-phenoxy)-3-chlor-isopropanol in 50 ml Alkohol gibt man langsam 9,0 g Isopropylamin und erwärmt dann wahrend 5 Stunden auf 700C Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft Den Ruckstand lost man in 2 n-Salzsaure und extrahiert mit Äther Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen und Eindampfen des Losungsmittels verbleibt ein öl, das langsam kristallisiert, l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
    OH CH1
    O — CH2 — CH — CH2 — NH — CH
    CH,
    O — CH2 — CH = CH2
    F 78 bis 8O0C (aus Hexan), das Hydrochlond F 107 bis 109 C
    OH
    0-CH2-CH-CH2-NH-CH
    OCH2 — CH = CH2
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3-(o-Allyloxy-phenoxy)-l,2-dihydroxy-propan oder 3-(o-Allyloxy-phenoxy)-l,2-epoxy-propan mit Isopropylamin umsetzt oder
    b) in die Aminogruppe des l-Amino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans den Isopropylrest einfuhrt oder
    c) ο-Allyloxy-phenol mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig veresterten 3-Isopropylamino-1,2-dihydroxypropan oder mit 3-IsopropyIamino-l,2-epoxypropan umsetzt oder
    d) in einem 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen abspaltet oder
    e) in einer Verbindung der Formel II
    OH
    O —CH» ,-CH-Y
    O — CH2 — CH = CH2
    worin Y ein durch Reduktion einer C — N-Doppelbindung in die Gruppe der Formel
    CH,
    — CH2 — NH — CH
    CH,
    uberfuhrbarer Rest ist, diesen reduzieit odei
    ein l-Isopropylamino-2-oxo-3-(o-allyloxyphenoxy)-propan zum Carbinol reduziert und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freie Base oder die freie Base in ein Salz überfuhrt
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