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Verfahren zur Herstellung von Phenoxyacetamidinen Es wurde gefunden,
daß N-unsubstituiertePhenoxyacetamidine der Formel
eine hervorragende, den Herzmuskel stimulierende Wirkung zeigen. In dieser Formel
stehen die Reste R in zwei der Stellungen
2, 3 und 4 und stellen
je ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Methylgruppe dar. Diese neuen
Amidine stimulieren, im Gegensatz zu Digitalispräparaten, sowohl das versagende
als auch das normale Herz. Sie bewirken bei Hunden, die für die Herz-Lunge-Technik
vorbereitet wurden, eine vollkommene Wiederherstellung des mit Barbitursäurederivaten
vergifteten Herzens und kompensieren in Mengen von i mg oder weniger toxische Dosen
von Barbitursäurederivaten. Beispielsweisebringen die neuen Präparate ein spontan
aussetzendes Herz wieder zum Schlagen und halten
- es oft für mehrere StundenamLeben.
IhrewiederherstellendeWirkung übertrifft die der Digitalispräparate wesentlich.
a) Die neuen Verbindungen regenerieren ein Herz wiederholt, während Digitalis diesen
Effekt nur einmal zeigt;
b) die toxische Dosis ist 5o- bis i oomal so hoch
wie die minimal wirksame Menge, während bei den DigitalispräpaTaten schon die zweifache
Menge der wirksamen Dosis das Herz irreversibel vergiftet.
Auch
bei der Durchströmung des isolierten Säugetierherzens, im vorliegenden Falle eines
Katzenherzens, konnte nach Verwendung der erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen
die hervorragende herzstimulierende Wirkung gezeigt werden, In der naclistehenden
Tabelle werden die eiiigegebenen' Mengen an Wirksubstanz mit dem Prozentsatz der
Amplitudenerhöhung der Herzkontraktion verglichen:
| Wirksamkeit der R-Phenoxyacetamidine: |
| Amplituden- |
| erhöhung |
| R Dosis in der Herz- |
| kontraktion |
| in |
| Kein Substituent ..... 5 26 |
| 20 59 |
| o-Methyl ............. 5 li |
| 20 8,6 |
| m-Metliyl ............ 5 36 |
| 20 76 |
| p-Methyl ............. 5 15 |
| 20 64 |
| 3-MethY1-4-chlor ...... 5 28 |
| 20 71 |
| p-Chlor .............. 5 35 |
| 3, 4-Dimethyl ........ 20 20 |
| 2, 4-Dimethyl ........ ioo 28, |
Die bekannten, nahe verwandten Thymoxyacetamidine und ihre N-Dibutylderivate sind
unwirksam; das gleiche gilt auch für die XT-substituierten Phenoxyacetamidine. Es
wurde auch gefunden, daß die Dialkylphenoxyacetamidine, welche am Phenylkern in
anderen Stellungen substituiert sind, unwirksam sind oder sogar hemmend wirken.
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Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man am Stickstoff nicht
substituierte Thioamide, Imidoäther, Thioimidoäther, Amidoxime oder Nitrile von
Phenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel
in der die beiden R Wasserstoffatome oder in 2-, 3- oder 4-Stellung befindliche
Halogenatome oder Nlethylgruppen bedeuten, nach an sich bekannten Arbeitsweisen
in N-unsubstituierte Phenoxyacetamidine überführt. Danach wird ein am Stickstoff
nicht substituiertes Thioamid oder ein nicht substituierter Imidoäther oder Thioimidoäther
der genannten Säuren mit Ammoniak oder ein Nitril mit Ammoniak in Gegenwart von
Schwefelwasserstoff oder ein Nitril mit Natriumamid oder ein Nitril mit einem Ammoniumsalz
der Rhodanwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure, wie z.
B.
Methati-, Oxyäthan- oder p-Toluoisulfonsäure, umgesetzt oder ein am Stickstoff
nicht substituierfes Amidoxim mit Reduktionsmitteln. behandelt. .-Die Imidoäther
und Thioimidoäther werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit Ammoniak oder aber,
als #freie Basen mit Ammoniumsalzen um " -
gesetzt. Bei der genannten Umsetzung
in Gegen,-wart von Schwefelwasserstoff kann dieser auch im Ver,laufe der Reaktion
aus schwefelwasserstoffabgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Phosphorpentasulfid,
einem Alkalisulfid, Ammoniumsulfid, Eisensulfid oder Aluminiumsulfid, gegebe-#nenfalls
inGegenwart vongeringenMengenWasser, gebildet werden. Hervorzuheben ist, daß dabei
nicht äquimolekulare Mengen Schwefelwasserstoff notwendig sind. Die Reduktion der
' Amidoxime erfolgt nach üblichen Methoden vorteilhaft z. B. mit Wasserstoff
in Gegenwart von Raney-Nickel.
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Die Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffeh
verschieden sein. So läßt sich die Umseizung . in An-'oder Abwesenheit von
Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln bei niederen oder höheren Temperaturen
und Drucken durchführen. -
Die Nitrile werden erhalten durch Behandlung der
entsprechenden Phenole mit Chloracetonitril oder Chloressigsäure, deren Estern oder
Amiden und durch Überführung der erhaltenen Zwischen-; produkte, z. B. mittels Dehydrierung
der Amide, in die gewünschten Phenoxyacetonitrile.
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Die übrigen verfahrensgemäß zu verwendenden Säurederivate lassen sich
z. B. aus den Nitrilen nach üblichen Methoden gewinnen.
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Von den nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Amidinen können
Salze hergestellt werden, sofern sie beim Verfahren selbst nicht gebildet werden,
wie z. B. Salze der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure
oder von aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder araliphatischen Sulfonsäuren,
wie der Methansulfongäure, Oxyäthansulfonsäure und p-Toluolsulfc>nsäure.
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Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen können als Hei
' Imittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Dabei ist das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen dasselbe wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel i Phenoxyacetonitril, erhalten durchVeräthernvon Phe'nol
mit Chloracetamid und anschließende Wasserabspaltung aus dem erhaltenen Phenoxyacetamid
mit Phosphorpentoxyd, wird durch Behandeln mit äquimolekularen Mengen von absolutem
Athanol und Chlorwasserstoffsäure in Chloroformlösung und Verdünnen mit Äther in
das entsprechende Äthylimidoätherhydrochlorid übergeführt. Das Phenoxyacetimidaäthylätherhydrochlorid
schmilzt bei i i i bis 1 13' unter Gasentwicklung und schmilzt bei erneutem
Erwärmen bei ioo'.
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AnStelle vonChlorwasserstoffsäure können auch Bromwasserstoffsäure
und statt Äthanol andere
Älkohole, wie z. B. Methanol, Cyclohexanol,
verwendet werden.
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Eine Aufschwemmung von 64,6 Gewichtsteilen des obengenannten Imidoätherhydrochlorids
in 130
Volumteilen absolutem Äthanol wird während 20Stunden mit 74,5Volumteilen
äthanolischemAmmoniak, welches 5,44 Gewichtsteile Ammoniak enthält, geschüttelt.
Eine Spur von Ammoniumehlorid wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther verdünnt und
das ausfallende Phenoxyaceta:midinhydrochlorid abgesaugt. Es schmilzt nach Umkristallisieren
aus einer Mischung von Äthanol und Methyläthylketon bei 127 bis 128,51 und ist gut
löslich in Wasser.
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Wird das Imidoätherhydrobromid verwendet, so erhält man das entsprechende
Amidinhydrobrömid. Ersetzt man den Äthylimidoäther durch einen anderen Äther, wie
Methyl- oder Cyclohexyläther, so wird vorzugsweise der entsprechende Alkohol als
Lösungsmittel bei der Umwandlung ins Amidin verwendet.
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4-Chlorphenoxy-, 3, 4-Dimethylphenoxy- oder 2, 4-Dimethylphenoxyacetimidoäther
ergeben bei analoger Umsetzung das Hydrochlorid des p-Chlorphenoxyacetarnidins vom
F. 183 bis 185", des 3, 4-Dimethylphenoxyacetamidins vom F. 202 bis
203,5' und des 2, 4-Diniethylphenoxyacetamidins vom F. 176 bis 177'.
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Statt wie im obigen Beispiel das Imidoätherhydrochlorid zu verwenden,
kann man auch die freie Base mit einem Ammoniumsalz' gegebenenfalls gelöst in Wasser,
beispielsweise mit Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat oder Ammonium-p-toluolsulfonat,
umsetzen, wobei das entsprechende Salz des Amidins erhalten wird.
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B e i s p i e 1 2
3-Methylphenoxyacetonitril,
erhalten durch Behandeln einer Lösung von m-Kresol mit Chloracetonitril in Methyläthylketon
in Gegenwart von Kaliumcarbonat, wird mit Äthylmercaptan und Salzsäure in das 3-Methylphenoxyacetothioimido,-äthylätherhydrochlorid
oder mit Äthanol und Salzsäure in das Äthylimidoätherhydrochlorid übergeführt.
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73,5 Gewichtsteile des Thioimidoäthers oder 69 Gewichtsteile
des Äthylirnidoätherhydrochlorids werden mit 5,44 Gewichtsteilen Ammoniak in Äthanol
während 2o bis 30 Stunden geschüttelt und die Reaktionsmischung mit Petroläther
verdünnt. Das erhaltene 3-Methylphenoxyacetamidinhydrochlorid wird # abfiltriert
und aus einer Mischung von Äther und Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei
179 bis 180,5'.
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Statt m-Kresol kann man auch in gleicher Weise o-Kresol oder p-Kresol
umsetzen, wobei 2-Methyl-1)lienoxy.acetamidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 147,5
bis 148,5' oder 4-Methylphenoxyacetamidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 169,5 bis
170,5' erhalten wird.
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4 - Methylphenoxyacetamidinhydrochlorid kann auch erhalten
werden, wenn man 4-Methylphenoxyacetonitril mit einem Alkalinietallamid in flüssigem
Ammoniak behandelt, das Ammoniak verflüchtigen läßt, methanolische Salzsäure zugibt
und das Endproduk t umkristallisiert.
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Beispiel 3
3 - Methyl-4-chlorphenoxyacetamidinhydrochlorid
vom wohl Schmelzpunkt durch Schütteln 193 von bis io4. 1940 Gewichtsteilen wird
erhalten des so- * entsprechenden Irnidoätherhydrochlorids (F. 119,5 bis 1210) mit
7,95 Gewiciitsteilen Ammoniakgas als auch durch Schütteln des entsprechenden
Thioamids mit äthanolischem Ammoniak und Entfernen des Schwefelwasserstoffes mit
Mercurichlorid. Die erhaltene Verbindung wird aus absolutem Äther umkristallisiert.
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Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines schwefelwasserstoffbindenden
Mittels durchgeführt werden.
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Beispiel 4 Eine Mischung von 18,9 Gewichtsteilen Ammonium-p-toluolsulfonat
und 17,6 Gewichtsteilen 4-Methylphenoxyacetonitril, analog dem 3-Methylphenoxyacetonitril
in Beispiel 2 hergestellt, wird während 2o bis 30 Minuten in einem Ölbad
von 24o bis :ä8o' erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmasse mit Wasser aufgekocht,
von etwas Harz getrennt und die Lösung geklärt. Beim Ab-
kühlen scheidet sich
das entstandene 3-Methylphenoxyacetamidin-p-toluolsulfonat als farblose Kristalle
vom F. 2oi bis 2021 ab. Daraus kann man mit Hilfe von Alkali die freie Base erhalten.
Mit Salzsäure ergibt diese einChlorhydrat vomF. 169,5 bis 170,5', das mit
dem 4-Methylphenoxyacetamidinhydrochlorid vom Beispiel 2 identisch ist.
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Statt Ammonium-p-toluolsulfonat kann man auch andere Ammoniumsalze
verwenden, wie z. B. das Ammoniumrhodanid.
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Dasselbe Amidin wird auch erhalten, wenn man das 4-Methylphenoxyacetamidoxim
reduziert, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in alkoholischer
Lösung.
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Beispiel 5
In eine Lösung von 4,7 Gewichts teilen 4-Methylphenoxyacetonitril
in 55 Gewichtsteilen einer alkoholischen Ammoniaklösung, die 6,8 Gewichtsteile
Ammoniak enthält, leitet man unter Kühlung o,6 Gewichtsteile Schwefelwasserstoff
ein. Dann wird die Reaktionsmasse unter Stickstoffatmosphäre zwei bis drei Tage
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Aus der Lösung scheiden sich grobe Kristalle
des entstandenen 4-Methylphenoxyacetamidins ab. Sie werden abgenutscht, mit Alkohol
gewaschen und bei 75' im Vakuum getrocknet. Sie schmelzen bei 141 bis 1430
unter Zersetzung. Zur überführung in das Hydrochlorid wird die Base z. B. in wenig
Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge einer alkoholischen Salzsäure versetzt.
Aus der Lösung wird das Hydrochlorid mit Essigester oder mit Äther als farbloses
Kristallpulver-
gefällt; es schmilzt -bei 169,5 bis 170,5'- -
Die Umsetzung kann auch bei
erhöhter Temperatur durchgeführt werden, wobei die Reaktionsdauer stark verkürzt
wird.