AT165069B

AT165069B - Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyacetamidine

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Publication number: AT165069B
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1947-06-23
Filing date: 1948-06-19
Publication date: 1950-01-10
Also published as: FR1013500A; DE842071C; CH278405A; GB654521A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyscetamidine
Es wurde gefunden, dass N-unsubstituierte Phenoxyacetamidine der Formel
EMI1.1
eine hervorragende, den Herzmuskel stimulierende
Wirkung zeigen. Darin stehen die Reste R in zwei der Stellungen 2,3 und 4 und stellen je ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine
Methylgruppe dar. Diese neuen Amidine stimulieren-im Gegensatz zu Digitalisprä- paraten-sowohl das versagende als auch das normale Herz.

Sie bewirken bei Hunden, die für die Herz-Lunge-Technik vorbereitet wurden, eine vollkommene Wiederherstellung des mit Barbitursäurederivaten vergifteten Herzens und kompensieren in Mengen von 1 mg oder weniger toxische Dosen von Barbitursäurederivaten.
Beispielsweise bringen die neuen Präparate ein spontan aussetzendes Herz wieder zum Schlagen und halten es oft für mehrere Stunden am Leben.
Ihre wiederherstellende Wirkung übertrifft die der Digitalispräparate wesentlich. a) Die neuen Verbindungen regenerieren ein
Herz wiederholt, während Digitalis diesen Effekt nur einmal zeigt. b) Die toxische Dosis ist 50-100 mal so hoch als die minimal wirksame Menge, während bei den Digitalispräparaten schon die zweifache
Menge der wirksamen Dosis das Herz irreversibel vergiftet.

Auch bei der Durchströmung des isolierten
Säugetierherzens, im vorliegenden Falle eines
Katzenherzens, konnte nach Verwendung der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen die hervorragende herzstimulierende Wirkung gezeigt werden.

In der nachstehenden Tabelle werden die eingegebenen Mengen an Wirksubstanz mit dem
Prozentsatz der Amplitudenerhöhung der Herz- kontraktion verglichen :
EMI1.2

EMI1.3

<tb>
<tb> AmplitudenR <SEP> erhöbung <SEP> der
<tb> R <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> &gamma;Herzkontraktion
<tb> ! <SEP> m"n
<tb> Phenoxy <SEP> 5 <SEP> 26
<tb> 20 <SEP> 59
<tb> o-Methyl-phenoxy <SEP> 5 <SEP> ! <SEP> l
<tb> 20 <SEP> 86
<tb> m-Methyl-phenoxy <SEP> 5 <SEP> 36
<tb> 20 <SEP> 76
<tb> p-Methyl-phenoxy <SEP> 5 <SEP> 15
<tb> j <SEP> 20 <SEP> 64
<tb> 3-Methyl-4-chlorphenoxy <SEP> ! <SEP> 5 <SEP> 28
<tb> 1 <SEP> 20 <SEP> 71
<tb> p-Chlor-phenoxy <SEP> 5 <SEP> 35
<tb> 3, <SEP> 4-Dimethyl-phenoxy <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> 2, <SEP> 4-Dimethyl-phenoxy <SEP> 100 <SEP> 28
<tb>

Diese Befunde sind überraschend und waren in keiner Weise vorauszusehen,

denn die den erfindungsgemäss erhaltenen Amidinen nahe verwandten Verbindungen zeigen keine den Herzmuskel stimulierende Wirkung. So beeinflussen z. B. einzelne der in der britischen Patentschrift Nr. 343577 und im "Journ. chem. Soc. " 1931, 2993 beschriebenen Oxybenzamidine oder Oxyphenylacetamidine den Blutdruck. Die nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 684945 erhaltenen Phenoxyfettsäureamidine, wie die veräthertenOxy-phenoxy-, dieNaphthoxyoder 8-Chinolyloxy-acetamidine, zeigen eine blutdrucksenkende Wirkung und zusätzlich noch eine kräftige Wirkung auf die glatte Muskulatur.

Auch die bekannten Thymoxyacetamidine und ihre N-Dibutyl-Derivate besitzen keine den Herzmuskel stimulierende Wirkung ; das gleiche gilt auch für die in der deutschen Patentschrift Nr. 685960 beschriebenen Phenoxyacetamidine.

Auch wurde gefunden, dass die Dialkylphenoxyacetamidine, welche am Phenylkern in anderen Stellungen substituiert sind, nicht oder sogar hemmend wirken.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man

als ein Derivat einer Phenoxyessigsäure der Formel
EMI2.1
worin die beiden R in zwei der Stellungen 2,3 und 4 stehen und Wasserstoff-oder Halogenatome oder Methylgruppen bedeuten, ein am Stickstoff nicht substituiertes Thioamid, Imido- äther oder Thioimidoäther mit Ammoniak, oder ein Nitril mit Ammoniak in Gegenwart von Schwefelwasserstoff, oder ein Nitril mit Natriumamid, oder ein Nitril mit einem Ammoniumsalz besonders der Rhodanwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure, wie z. B. Methan-, Oxyäthan- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oder ein am Stickstoff nicht substituiertes Amidoxim mit Reduktionsmitteln behandelt.

Die Imidoäther und Thioimidoäther werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit Ammoniak oder aber als freie Basen mit Ammoniumsalzen umgesetzt. Bei der genannten Umsetzung in Gegenwart von Schwefelwasserstoff kann dieser auch im Verlaufe der Reaktion aus schwefelwasserstoffabgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Phosphorpentasulfide einem Alkalisulfid, Ammoniumsulfid, Eisensulfid cder Aluminiumsulfid, gegebenenfalls in Gegenwart von geringen Mengen Wasser, gebildet werden. Hervorzuheben ive*, dass dabei nicht äquimolekulare Mengen Schwefelwasserstoff notwendig sind. Die Reduktion der Amidoxime erfolgt nach üblichen Methoden vorteilhaft z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel.

Die Versuchsbedingungen können je nach den
Ausgangsstoffen verschieden sein. So lässt sich die Umsetzung in An-oder Abwesenheit von
Verdünnungs-und bzw. oder Kondensations- mitteln bei niederen oder höheren Temperaturen und Drucken durchführen.

Die Nitrile werden erhalten durch Behandlung der entsprechenden Phenole mit Chloracetonitril oder Chloressigsäure, deren Ester oder Amide, und durch Überführung der erhaltenen Zwischen- produkte-z. B. mittels Dehydrierung der Amide - in die gewünschten Phenoxyacetonitrile.

Die übrigen verfahrensgemäss zu verwendenden
Säurederivate lassen sich z. B. aus den Nitrilen nach üblichen Methoden gewinnen.

Von den nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Amidinen können Salze hergestellt werden, sofern sie beim Verfahren selbst nicht gebildet werden, wie z. B. der Halogenwasserstoff- säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpeter- säure, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder araliphatischen Sulfonsäuren wie der
Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure und p-Toluol-sulfonsäure.

Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Bei- spielen näher beschrieben, ohne damit ihren Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken. Dabei ist das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen dasselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Phenoxyacetonitril, erhalten durch Alkylieren von Phenol mit Chloracetamid und anschliessender Wasserabspaltung aus dem erhaltenen Phenoxyacetamid mit Phosphorentoxyd, wird durch Behandeln mit äquimolaren Mengen vun absolutem Äthanol und Chlorwasserstoffsäure in Jhlorofbrmlösung und Verdünnen mit rather in das entsprechende Äthyl- imidoäther-hydrochlorid übergeführt. Das Phen- oxyacetimidoäthyla'-her-hydrochlorid schmilzt bei 111-1130 unter Gasentwicklung und schmilzt bei erneutem Erwärmen bei 100 .

An Stelle vor Chlorwasserstoffsäure können auch ssoip'va'. setatort'säure, und statt Äthanol andere Alkohole, wie z. B. Methanol, Cyclohexanol, verwendet werden.

Eine Aufschwemmung von 64-6 Gew.-Teilen des obgenannten Imidoäther-hydrochlorids in
130 Vol.-Teilen abs. Äthanol werden während 20 Stunden mit 74, 5 Vol. - Teilen äthanolischem Ammoniak, welches 5-44 Gew.-Teile Ammoniak enthält, geschüttelt. Eine Spur von Ammoniumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther verdünnt und das ausfallende Phenoxyacetamidin-hydrochlorid abgesaugt. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Methyläthylketon bei 127-128-5'und t gut löslich in Wasser.

Wird das Imidoäther-hydrobromid verwendet, so erhält man das entsprechende Amidin-hydro- bromid. Ersetzt man den Äthylimidoäther durch einen anderen Äther, wie Methyl-oder Cyclo- hexyläther, so wird vorzugsweise der entsprechende
Alkohol als Lösungsmittel bei der Umwandlung ins Amidin verwendet.

4-Chlor-phenoxy-, 3, 4-Dimethyl-phenoxy- oder
2, 4-Dimethylphenoxy-acetirnidoäther ergeben bei analoger Umsetzung das Hydrochlorid des p-Chlor-
EMI2.2
3, 4-Dimethyl-phenoxyacetamidins vom F. 202 bis 203-5'und des 2, 4-Dimethyl-phenoxyacetamidins vom Schmelzpunkt 176-177'.

Statt wie im obigen Beispiel das Imidoätherhydrochlorid zu verwenden, kann man auch die freie Base mit einem Ammoniumsalz, gegebenenfalls gelöst in Wasser, beispielsweise mit Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat oder Ammo- nium-p-toluolsulfonat : umsetzen, wobei das entsprechende Salz des Amidins erhalten wird.

Beispiel 2 : 3-Methyl-phenoxy-acetonitril, erhalten durch Behandeln einer Lösung von m-Kresol mit Chloracetonitfil in Methyläthylketon in Gegenwart von Kaliumkarbonat, wird mit Äthylmerkaptan und Salzsäure in das 3-Methylphenoxyacetothioimidoäthyläther-hydrochlorid oder mit Äthanol und Salzsäure in das Äthylimidoäther-hydrochlorid übergeführt.

73-5 Gew.-Teile des Thioimidoäthers oder 69 Gew.-Teile des Äthylimidoäther-hydrochlorids

werden mit 5-44 Gew.-Teilen Ammoniak in Äthanol während 20 bis 30 Stunden geschüttelt und die Reaktionsmischung mit Petroläther verdünnt. Das erhaltene 3-Methyl-phenoxyacetamidin-hydrochlorid wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äther und Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 179-180-5 .

Statt m-Kresol kann man auch in gleicher Weise o-Kresol oder p-Kresol umsetzen, wobei 2-Methyl-phenoxyacetamidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 147'5-148, 50 oder 4-Methyl-
EMI3.1
phenoxyacetonitril mit einem Alkalimetallamid in flüssigem Ammoniak behandelt, das Ammoniak verflüchtigen lässt, methanolische Salzsäure zugibt und das Endprodukt umkristallisiert.

Beispiel 3 : 3-Methyl-4-chlor-phenoxyacetamidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 bis 194 wird erhalten sowohl durch Schütteln von 104 Gew.-Teilen des entsprechenden Imidoäther- hydrochlorids (F. 119-5-121) mit 7-95 Gew.Teilen Ammoniakgas, als auch durch Schütteln des entsprechenden Thioamids mit äthanolischem Ammoniak und Entfernen des Schwefelwasser- stoft. s mit Mercurichlorid. Die erhaltene Verbindung wird aus abs. Äther umkristallisiert.
EMI3.2
geführt werden.

Beispiel 4 : Eine Mischung von 18-9 Gew.- TeilenAmmonium-p-toluolsulfonatund17-6Gew.- Teilen 4-Methyl-phenoxyacetonitril, analog dem 3-Methyl-phenoxyacetonitril in Beispiel 2 hergestellt, wird während 20 bis 30 Minuten in einem Ölbad von 240 bis 2808 erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmasse mit Wasser aufgekocht, von etwas Harz getrennt und die Lösung geklärt. Beim Abkühlen scheidet sich das entstandene
EMI3.3
kann man mit Hilfe von Alkali die freie Base erhalten. Mit Salzsäure ergibt diese ein Chlor-
EMI3.4
Beispiel 2 identisch ist.

Statt Ammonium-p-toluolsulfonat kann man auch andere Ammoniumsalze verwenden, wie z. B. das Ammoniumrhodanid.

Dasselbe Amidin wird auch erhalten, wenn man das 4-Methyl-phenoxyacetamidoxim reduziert, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in alkoholischer Lösung.

Beispiel 5 : In die Lösung von 14-7 Gew.Teilen 4-Merhyl-phenoxyacetonitril in 55 Gew.Teilen einer alkoholischen Ammoniaklösung, die
EMI3.5
stoff ein, die Reaktionsmasse wird unter Stickstoffatmosphäre zwei bis drei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Aus der Lösung scheiden sich grobe Kristalle des entstandenen
EMI3.6
4-Methyl-phenoxyacetamidins ab. Sie werden abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und bei 750 im Vakuum getrocknet. Sie schmelzen bei 141 bis 143 unter Zersetzung. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base z. B. in wenig Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge einer alkoholischen Salzsäure versetzt. Aus der Lösung wird das Hydrochlorid mit Essigester oder mit Äther als farbloses Kristallpulver gefällt ; es schmilzt bei 169-5-170-5 .

Die Umsetzung kann auch bei erhöhter Tem- peratur durchgeführt verden, wobei die Reaktionsdauer stark verdi ;. wird.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren z. r Hestellung neuer Phenoxy-
EMI3.7
rimoxyessigsäureü der Formel
EMI3.8
worin die beiden R in zwei der Stellungen 2,3 und 4 stehen und Wasserstoff-oder Halogenatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie die entsprechenden Imidoäther oder Thioimidoäther mit Ammoniak bzw. die Nitrile der Phenoxyessigsäuren der obigen Formel mit Natriumazid umsetzt.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der Phenoxyessigsäuren der obigen Formel mit Ammoniak in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder mit Ammoniumsalzen, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, oder ein am Stickstoff nicht substituiertes Amidoxim mit Reduktionsmitteln behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril mit einem Ammoniumsalz der Rhodanwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurederivate ein solches der Phenoxyessigsäure verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurederivat ein solches der 3-Methyl-phenoxyessig- säure verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurederivat ein solches der 3-Methyl-4-chlor-phenoxyessigsäure verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurederivat ein solches der 2-Methyl-phenoxyessigsäure verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure- derivat ein solches der 4-Methyl-phenoxyessig- säure verwendet. EMI3.9