DE2313845C3 - Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents
Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende ArzneimittelzubereitungenInfo
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Description
(CH2)„
/
/
,o in der η I, 2 oder 3 bedeutet und R1 Methyl, Methoxy
oder Chlor bedeutet
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen sind:
O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-
N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat,
O-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-
O-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-
N-methyl-N-(m-tolyl )-thiocarbamat und
O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyI)-N-methyI-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyI)-N-methyI-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in folgender Weise hergestellt werden:
(a) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R—O—C—X
20
bedeutet, in der η f, 2 oder 3 ist und R1 Methyl,
Methoxy oder Chlor bedeutet.
2. O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
3. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß
Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff und einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel und/oder
einem geeigneten Verdünnungsmittel bestehen.
in der R die angegebene Definition hat und X ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel — S — R2,
worin R2 für eine Alkyl- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht, oder eine
Gruppe der Formel
— S—C—OR
40
Die Erfindung bezieht sich auf Thiocarbaminläu-ederivate,
die Aktivität zur Bekämpfung von Pilzen haben und auf Arzneimittelzubereitungen, welche
diese Derivate enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
CH3
R—O—C—N
(D
50
R1
in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, d. h. eine Gruppe der allgemeinen Formel
bedeutet, worin R die genannte Definition hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
CH3
NH
(HI)
R1
in der R1 die vorstehend gegebene Definition hat;
oder
(b) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH3
Z—C—N
(IV)
R1
in der R1 die vorstehend gegebene Definition hat, und Z ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel V
R — OM (V)
in der P.. die angegebene Definition hat und M ein
Wasserstoff- oder Metallatom ist.
Wenn X in den Verbindungen der allgemeinen Formel 11 ein Halogenatom bedeutet, so ist dieses
vorzugsweise ein Chloratom. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il können beispielsweise durch
Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
R-OW (VI)
in der W vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom bedeutet, mit Thiophosgen hergestellt
werden, wobei vorzugsweise die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform
oder Dioxan und bei O bis 40° C, vorzugsweise bei 20 bis 30° C, vorgenommen wird. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel VI ihrerseits können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel R — OH nach
bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumhydroxid in einem
geeigneten Lösungsmittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel R — OH, in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe
darstellt, ist in der Literatur bereits bekannt (beispielsweise aus J.Am.Chem.Soc, 1947, 69, 578).
Die Verbindung der allgemeinen Formel R — OH, in der R die l^Methano-l^^^tetrahydro-o-naphthyl-Gruppe
darstellt, kann beispielsweise nach der in Tetrahedron Letters, 1970, 14, 1145, beschriebenen
Methode aus dem entsprechenden Methoxyderivat hergestellt werden, das beispielsweise in Can. J. Chem.,
45 (11) 1185, beschrieben ist. Die Verbindung der allgemeinen
Formel R — OH, in der R eine 1,4-Äthanol,2,3,4-tetrahydro-6-naphthylgruppe
ist, kann beispielsweise unter Anwendung der gleichen Methode unter Verwendung des entsprechenden Methoxyderivats
aus Ausgangsmaterial hergestellt werden, das beispielsweise in J. Org. Chun., 1971, 36 (3), 425,
beschrieben ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel R — OH, in der R eine 1,4-Propano-1,2,3,
4-tetrahydro-6-naphthylgruppe ist, kann in entsprechender Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11, in der X eine —S — R4-Gruppe bedeutet, sind in der
Literatur bekannt (beispielsweise aus Bull. Soc. Chem.
Fr. (3). 35, 838; Agr. Biol. Chem., 1969, 33 (12), 1691).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II in der X für
—S—C—O—R
steht, sind ebenfalls bekannt (beispielsweise aus J. Arn. Chem. Soc, 1952, 74, 3647). Die Verbindungen der
allgemeinen Formel IV sind ebenfalls bekannt und können mit Hilfe an sich bekannter Methoden hergestellt
werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formelll, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit
den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. Chloroform oder Dioxan, und in. Gegenwart eines Akzeptors für Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise
Natriumbicarbonat, durchgeführt. Es kann jedoch auch das bei der Umsetzung verwendete Amin selbst
als Akzeptor für die Halogenwasserütoffsäure wirken.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl mit Thiophosgen umgesetzt werden, muß die Verbindung
der allgemeinen Formel Il nicht notwendigerweise isoliert werden, sondern kann direkt mit der
Verbindung der allgemeinen Formel III in Lösung in dem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan
oder Chloroform, welches für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Thiophosgen
verwendet wurde, umgesetzt werden. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in der X eine Gruppe —S — R* bedeutet,
mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln,
ίο insbesondere aliphatischen Alkoholen, bei 20 bis
600C durchgeführt. Die Reaktion zwischen den Verbindungen
der allgemeinen Formel II, in der X eine Gruppe
— S—C—O—R
'5 Il
bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln,
vorzugsweise aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, bei einer Temperatur von —10 bis
+ 2O0C.
Die Reaktion /wischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und den Verbindungen der allgemeinen
Formel V wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Aceton, bei einer Temperatur
von 10 bis 20cC vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute lokale Aktivität gegen Pilze, und ihre fungicide
Wirkung ist besonders gut gegenüber Hautpilzen, beispielsweise Trichophyton, Epidermophyton und
Microsporum. Diese Verbindungen sind daher wertvoll zur Behandlung von Infektionen, die durch diese
Mikroorganismen verursacht werden.
In Tabelle 1 ist beispielsweise die fungicide Aktivität der Verbindungen
O-( 1,4- Methano-1,2,3,4- tetrahydro-6-naph thy I )-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat
(A)1
O-; 1,4-Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl )-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat
(B) und
O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat
(C)
im Vergleich mit Tolnaftate (N-Methyl-N-(m-methylphenyl)-thionocarbaminsäure-/}-ni.phthylester)
gezeigt. Diese Aktivität wurde an der Haut von Meerschweinchen geprüft, die durch Trichophyton asteroides infiziert
waren, wobei die modifizierte Methode nach Weinstein (Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
1964, 595—601) angewendet wurde. Die
dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
| Verbindung Dosis·) | % verheilte | ED50 | Wirkungs |
| Haut | verhältnis | ||
| schaden | zu ToI- | ||
| naftate | |||
| A 0,01 | 25,0 | ||
| 0,03 | 53,6 | 0,029 | 3,2 |
| 0,10 | 77,9 | ||
| 1,00 | 100,0 |
·) Die Dosis ist als Konzentration (Teile/Volumen) der Behändlungslösungcn
bei jeder Behandlung angegeben.
Fortsetzung
Verbindung Dosis*)
% verheilte
Hautschäden
Hautschäden
LD5
Wirkungsverhältnis zu Tolnaftate
B 0,01 12,5
0,03 29,16 0,048 1,93
0,10 70,83
1,00 100,0
C 0,01 12,5
0,03 50,0 0,045 2,06
0,10 62,5
1,00 100,0
Tolnaftate 0,01 10.7
0,03 18,7 0,093
0,10 60,0
1,00 88,8
D 0,01 5,0
0,03 40,0 0,05 1,86
0,10 75,0
1,00 100,0
E 0,01 5,0
0,03 15,0 0,08 1,16
0,10 55,0
1,00 95,0
·) Die Dosis ist als Konzentration (Teile/Volumen) der Bchandlungslösungen
bei jeder Behandlung angegeben.
D = O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-ch!or-phenyI)-thiocarbamat.
E = O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methoxy-phenyl)-thiocarbamat.
In Tabelle I wurde die fungicide Wirksamkeit gemäß einer mikrobiologischen Prüfmethode untersucht,
die mit Hilfe von Agar-Kulturen von Hautproben durchgeführt wurden, die aus den Hautläsionen
entnommen worden waren, und die ED50-Werte
wurden nach der Methode von Litchfield und
W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949,96,99—
113) auf Basis des prozentualen Anteils der abgeheilten Hautläsionen oder -schaden, d.h. dem der
Kulturprüfung entgegengesetzten ^erfahren, berechnet. Es kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine überraschend höhere Aktivität aufweisen als Tolnaftate.
In Tabelle II ist das Aktivitätsverhältnis von Verbindung
A und Tolnaftate gegenüber Meerschweinchenhaut gezeigt, die mit Trichophyton asteroides
infiziert ist, berechnet aus der makroskopischen Auswertung der Hauiischäden in »Punkten« (»scores«).
Dosis*) 0,01 0,03 0,10 1,00
χ (Mittelwert 2,531 1,857 1,485 1,227
der Punkte
der Punkte
Verbindung A 32 28 68 44
π (Anzahl der
Hautschäden)
Hautschäden)
S. E. (Standard- 0,126 0,111 0,076 0,063
fehler)
fehler)
x 3,392 3,062 2,650 1,833
Tolnaftate μ 28 32 60 36
S.E. 0,187 0,190 0,171 0,129
Wirkungsverhältnis zu Tolnaftate = 26,84.
♦) Die Dosis ist als Konzentration (Teile/Volumen) der Behandlungslösung
für jede Behandlung angegeben.
Die in Tabelle Il zusammengefaßte Prüfung wurde gemäß dem Schema einer arithmetischen Reihe mit
zwei Produkten, der Verbindung A und Tolnaftate, durchgeführt, wobei jede Verbindung in vier Dosen
verabreicht wurde. Dabei wurde nach der »parallel Hue biological assay method« (Finney Statistical
Method in Biological Assay, Griffin, London, 1952) verfahren. Die in diesen drei Tests erhaltenen Werte
sind als arithmetisches Mittel und mittlerer Standardfehler angegeben.
Die in Tabellen angegebenen Daten zeigen, daß
die mittlere Punktzahl für Verbindung A in allen geprüften Dosen geringer ist als für Tolnaftate, d. h.,
daß Verbindung A stärker aktiv ist. Um eine quantitative Auswertung der Differenz zwischen dien beiden
Produkten zu geben, wurde das Aktivitätsverhältnis unter Anwendung der logarithmischen Dosis-Wirkungs-Funktion
berechnet, die auf Basis der in der Tabelle aufgeführten Werte errechnet wurde. Dieses
Verhältnis beträgt 26,84 bei Varianzgrenzen (Vertrauensgrenzen) im Bereich zwischen 11,78 und 81,46
bei einem Wahrscheinlichkeitsgrad von 95%. Die untere
Grenze von 11,78 ist weit höher als 1. wodurch nachgewiesen wird, daß zwischen den beiden Produkten
ein wesentlicher Unterschied besteht. Dies bedeutet, daß Verbindung A stets stärker aktiv ist als
Tolnaftate.
Geeignete Verabreichungsformen für die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind beispielsweise Lösungen, Salben, Cremes sowie jede andere beliebige pharmazeutische
Zubereitung, die für die örtliche Anwendung bestimmt ist. Eine geeignete Creme zur örtlichen Anwendung
enthält 0,5 bis 1 g der Verbindung pro 100 g der Creme.
Die Erfindung umfaßt daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Die Erfindung umfaßt daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
1,15 g (0,01 Mol) Thiophosgen in 40 ml Chloroform wurden langsam bei Raumtemperatur mit 1,82 g
(0,01 Mol) Natrium-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid
behandelt. Nach 30 Minuten wurden zu der so erhalten Lösung bei Raumtemperatur 2,42 g
(0,02 Mol) N-Methyl-m-toluidin in 40 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde verdampft und der Rückstand wieder in Wasser gelöst und wiederholte Male mit Diäthyläther
extrahiert. Die organische Schicht wurde über
Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei nach der Kristallisation aus Isopropanol 1,3 g O - (1,4 - Methano -1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat,
F. 92 bis 94°C, erhalten wurden.
Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
O-( 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-{m-chlorphenyl)-thiocarbamat
(Äthanol bei 95°.C), F. 110 bis 115°C;
(Äthanol bei 95°.C), F. 110 bis 115°C;
O-( 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat
(Diisopropyläther/Petroläther) F. 82 bis 840C.
0,575 g (0,005 Mol) Thiophosgen in 40 ml Chloroform wurde langsam unter Rühren mit .0,98 g (0,005 Mol)
Natrium-1,4-äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid
bei Raumtemperatur behandelt. Nach 30 Minuten wurden 1,21 g (0,01 Mol) N-Methyl-m-toluidin in
30 ml Chloroform tropfenweise zu der so erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde danach während
einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand
wieder in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht ergab nach dem Trocknen
über Na2SO4, dem Eindampfen zur Trockene
und der Kristallisation aus absolutem Äthanol 1,25 g O - (1,4 - Äthano - 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat,
(Äthanol bei 95° C), F. 110 bis 112° C.
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
O-(l ,4-Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbainat;
O-( 1,4-Äthano-l ,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat.
5,75 g (0,05 Mol) Thiophosgen in 100 ml Chloroform wurden langsam mit 8,5 g (0,05MoI) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxid
bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Suspension etwa eine halbe Stunde gerührt worden war, wurden bei Raumtemperatur
12,1 g (0,1 Mol) N-Methyl-m-toluidin in 100 ml Chloroform
zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft,
und der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte
ergaben nach dem Trocknen und Eindampfen ein rohes Ol, welches durch Säulenchromatographie gereinigt
wurde und lange Zeit stehengelassen wurde. Dabei wurden 10,4 g O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat,
F. 48 bis 51° C, erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-niethyl-
N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat;
CK5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyI)-N-methyl-
CK5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyI)-N-methyl-
N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamaL
1,15 g (0,01 Mol) Thiophosgen in 40 ml Chloroform
wurden langsam mit 1,82 g (0,01 Mol) Natrium-1,4 - methano -1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthoxid bei
Raumtemperatur behandelt. Nach 30 Minuten wurde das nicht gelöste Material abfiltriert und das Filtrat
zur Trockene eingedampft, wobei 2,3 g O-(1,4-Methano - 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthyl) - chlorthioformiat
(ni? = 1,5930) erhalten wurden. 2,42 g (0,02 Mol) N-Methyl-m-toluidin in etwas Chloroform
wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu dieser Verbindung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach
ι s 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das
Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand erneut in Wasser gelöst und wiederholte Male
mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene
eingedampft, wobei nach der Kristallisation aus Isopropanol,
1,3g O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6 - naphthyl) - N - methyl - N - (m - tolyl) - thiocarbamat,
F. 92 bis 94°. C, erhalten wurden.
Nach der gleichen Methode konnten die anderen in Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen
hergestellt werden.
0,115 g (0,001 Mol) Thiophosgen in 20 ml Chloroform
wurde tropfenweise unter Rühren mit 0,197 g (0,001 Mol) Natrium- M-äthano-l^M-tetrahydro-6-naphthoxid
behandelt. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten auf 30 bis 400C erhitzt und abgekühlt,
das nicht gelöste Produkt wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde tropfenweise zu einer Suspension von
.0,121 g (0,001 Mol) N-Methyl-m-toluidin und 0,084 g (0,001 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml Äthanol gegeben.
Das Gemisch wurde gerührt und auf 0 bis 10° C abgekühlt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 40 bis
50° C gehalten, und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde wieder in Wasser
gelöst und mit Choroform extrahiert. Die organischen Extrakte ergaben nach dem Trocknen (CaCl2), Eindampfen
und der Kristallisation aus Äthanol/Wasser 0,19 g 0-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat,
F. HO bis 112° C. Mit Hufe der gleichen Verfahrensweise konnten die
anderen in Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
16 g (0,1 Mol) 1,4 - Methano - 1,2,3,4 - tetrahydro-6-naphthol
in Aceton (etwa 100 ml) wurden mit 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat behandelt Dann wurden
bei Raumtemperatur 19,9 g (0,1 Mol) N-Methyl-N-. (m-tolylHm'ocarbamoylcnlorid zugegeben. Das Gemisch
wurde gerührt, 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, gekühlt und wieder in Wasser gelöst
(etwa 200 ml), und das so erhaltene feste Produki
wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Ligroii
umkristallisiert, wobei 12,9 g O-(1,4-Methano-1,2,3
4 - tetrahydro - 6 - naphthyl} - N - methyl - N - (m - tolyl}
thiocarbamat, F. 92 bis 94°C. erhalten wurden.
Die anderen Verbindungen der Beispiele 1 bis :
konnten mit Hilfe der gleichen Methode hergestell
werden.
609 623/241
Claims (1)
1. Thiocarbaminjäurederivate der allgemeinen
Formel I
(D
in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-'naphthylgruppe
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2210272 | 1972-03-20 | ||
| IT2210272 | 1972-03-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2313845A1 DE2313845A1 (de) | 1973-10-18 |
| DE2313845B2 DE2313845B2 (de) | 1975-10-30 |
| DE2313845C3 true DE2313845C3 (de) | 1976-08-12 |
Family
ID=
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