DE2242785A1

DE2242785A1 - 1-alkylsulfonyl-2-trifluormethylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitenmittel

Info

Publication number: DE2242785A1
Application number: DE2242785A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Wilhelm Dr Stendel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-08-31
Filing date: 1972-08-31
Publication date: 1974-03-14
Also published as: GB1390588A; BR7306576D0; JPS4962468A; AU5983773A; IL43095A0; ZA735975B; AR196541A1; FR2197876B3; FR2197876A1; US3920681A; JPS4962641A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Alkylsulfony1-2-trifluormethyl-benzimidazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Ektoparasitenmittelo

Es ist bereits bekanntgeworden, daß O,O-Diäthyl-0-(3-chlor-4-methyl-umbelliferon)-thiophosphat als Ektoparasitenmittel, insbesondere als Tickizid, verwendet werden kann (vgl. US-Patentschrift 2 748 146)„ Dessen Wirksamkeit ist jedoch in bestimmten Anwendungsgebieten nicht mehr völlig befriedigend, da bei einwirtigen Zecken des Genus Boophilus Resistenzerscheinungen gegen Phosphorsäureester aufgetreten sind. So zeigen der Biarra-Stämm und der Mackay-Stamm von Boophilus microplus in Australien Resistenz gegenüber O,O-Diäthyl-0-(3-chlor-4-methyl-umbelliferon)thiophosphat. Weiterhin ist bekannt, daß 1-Methyl-sulfonyl-4,5,6-trichlor-2-trifluormethyl-benzimidazol eine gegen pflanzenschädigende Insekten und Spinnmilben gerichtete Wirksamkeit aufweist (vgl. veröffentlichte niederländische Anmeldung'6 610 554). Eine spezielle tickizide Wirksamkeit dieser Verbindungen ist bisher jedoch noch nicht bekanntgeworden.

Es wurde gefunden, daß die neuen 1-Alkylsulfonyl-2-trifluor-

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methyl-benzimidazole der Formel n

(I)

in welcher

R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

starke tickizide Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Alkylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazole der Formel (I) erhält, wenn man 2-Trifluormethylbenzimidazol der Formel

(II)

in welcher

R für Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Kations steht,

mit Alkylsulfonsäurehalogeniden der Formel

R-SO₂- Hai (III)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Halogen steht,

in Gegenwart von für diese Umsetzung inerten organischen Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern, bei Temperaturen zwischen -10⁰C und +5O⁰C umsetzt.

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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Alkylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazole eine erheblich höhere Wirksamkeit gegen resistente Zecken als das aus dem Stand der Technik bekannte 0,0-Diäthyl-O{ 3-chlor-4-methyl-umbelliferon)-thiophosphat, welches einen Stoff der gleichen Wirkungsrichtung darstellt. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Veterinärpharmazie dar.

Verwendet man 2-Trifluormethyl-benzimidazol und Methansulfonsäurechlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CH,S0_o-Cl

SO₂CH₃

In der Formel (II) steht R. vorzugsweise für Wasserstoff oder das Äquivalent eines Kations, insbesondere für ein Natriumion«, Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Trifluormethylbenzimidazol ist bereits bekannt.

In der Formel (III) steht R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere, für Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl_P Butyl, Tertiärbutyl, Sekundärbutyl .und Hai für Halogen, insbesondere Chlor _B Die erfindungsgemäß zu verwendenden Alkylsulfonsäurehalogenide der Formel (III) sind ebenfalls bekannt.

Als Beispiele seien genannt: CH,SO₉C1, C₉Ht-SO₉Cl, n-C,JH₁₇SO₉C1,

Als Verdünnungsmittel bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung kommen alle für diese Umsetzung inerten orga-

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4 O 9 8 1 1 / 1 1 § 1

ι. Hd

nischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran; Nitrile wie Acetonitril oder Ketone wie Methyläthylketon. Es kann auch ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden.

Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate, Erdalkalicarbonate, tertiäre und sekundäre organische Basen, Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Natriummethylat, Bariumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -10⁰C und +50⁰C, vorzugsweise zwischen -5⁰C und +20⁰C. Die Umsetzung wird bei Normaldruck durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Trifluormethyl-benzimidazol der Formel (I), 1 Mol Alkylsulfonsäurechlorid und 1 bis etwa 2 Mol Säurebinder ein.

Zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wird entweder das Lösungsmittel teilweise abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid oder Äther aufgenommen und daraus durch. Abdestillieren und Umkristallisieren das entstandene Produkt gewonnen,oder es wird das in organischen Lösungsmitteln schwerlösliche Halogenid abfiltriert, das Lösungsmittel teilweise abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genanntϊ 1-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazol 1 -Äthylsulf ony 1-2- trifliormethyl-benzimidazol 1-n-Propylsulfony1-2-trifluormethyl-benzimidazol

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i-i-Propylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazo.l i-n-Butylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazol 1-t-Butylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazol Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen starke akarizide Eigenschaften auf, besonders gegen Acarina, die als tierische Ektoparasiten domestizierte Tiere, wie beispielsweise Rinder und Schafe, befallen. Gleichzeitig haben die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine geringe Warmblütertoxizität. Sie eignen sich deshalb gut zur Bekämpfung von tierischen Ektoparasiten der Ordnung der Acarina.

Als wirtschaftlich wichtige Ektoparasiten dieser Art, die besonders in tropischen und subtropischen Ländern eine große Rolle spielen, seien beispielsweise genannt: die australische und südamerikanische einwirtige Rinderzecke Boophilus microplus, die südafrikanische Rinderzecke Boophilus decoloratus, beide aus der Familie der Ixodidae.

Im Laufe der Zeit sind in zahlreichen Gebieten solche Zecken gegen die als Bekämpfungsmittel bisher verwendeten Phosphorsäureester und Carbamate resistent geworden, so daß der Bekämpfungserfolg in vielen Gebieten in wachsendem Maße infrage gestellt wird. Zur Sicherung einer wirtschaftlichen Viehhaltung in den Befallsgebieten besteht ein dringender Bedarf an Mitteln, mit denen alle Entwicklungsstadien, also Larven, Metalarven, Nymphen, Metanymphen und Adulti auch resistenter^Stämme, beispielsweise des,Genus Boophilus, sicher bekämpft werden können. In hohem Maße gegen die bisherigen Phosphorsäureester-Mittel resistent sind beispielsweise in Australien der Mackay-, der Mt-AIfort- und der Biarra-Stamm von Boophilus microplus.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind sowohl gegen die normalempfindlichen, als auch gegen die resistenten Stämme z.B. von Boophilus, gleich gut wirksam. Sie wirken in üblicher Appli-

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kation am Wirtstier direkt abtötend auf alle am Tier parasitierenden Formen, so daß der Entwicklungszyklus der Zecken in der parasitischen Phase auf dem Tier unterbrochen wird.

Die Ablage fertiler Eier und damit die Entwicklung und cas Schlüpfen von Larven wird inhibiert.

Aus den vorgenannten Gründen eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung in der Veterinärmedizin. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Arten der Gattung Acarina wirksam, die Pflanzen befallen.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie z.B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, suspendierbare Konzentrate, emulgierbare Konzentrate, bprUhpuder, Pasten^ lösliche Pulver, Cremes usw.

Diese werden in bekannter Weise hergestellt z.B. durch Vermischen mit flüssigen und/oder festen Trägerstoffen, eventuell unter Zusatz von Emulgier- und/oder Dispergiermitteln.

Als flüssige Trägerstoffe seien aufgeführt: inerte organische Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, etc.), halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chlorbenzol etc), Paraffinkohlenwasserstoffe (z.B. Petroleumfraktionen), chlorhaltige aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid), Alkohole (z.B. Äthanol, Propanol, Butanol, etc.), Amine (z.B. Äthanolamin), Äther, Ätheralkohole (z.B. Äthylenglykolmonomethylather), Amide (z.B. Dimethylformamid), Sulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Ketone (z.B. Aceton) und/oder Wasser.

Als feste Trägerstoffe seien genannt: natürliche Mineralien (z.B. Kaoline, Aluminiumoxide, Silikate, Kreide, Kalkstein,

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Talkum, Kieselgur) und synthetische Mineralien (z.B. fein verteilte Kieselsäure, Silikate wie Alkalisilikate).,

Als Emulgiermittel seien genannt: nichtionische und/oder anionische Emulgiermittel (z.B. Polyäthylenoxidester von Fettsäuren, Polyäthylenoxidäther von Fettalkoholen, Alkylsulfonate, Arylsulfonate usw. und speziell Arylpolyglykoläther, Magnesiumstearat, Natriumoleat).

Als Dispergiermittel seien aufgeführt: Lignin, Methylcellulose, u.a. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als solche oder in Form von Mischungen mehrer erfindungsgemäßer Wirkstoffe und/oder im Gemisch mit festen und/oder flüssigen Trägerstoffen und/oder im Gemisch mit anderen bekannten verträglichen Wirkstoffen angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind im allgemeinen in Konzentrationen von 0,1 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 90 Gewichtsprozent in den Formulierungen enthalten. Präparate, die für eine direkte Applikation bestimmt sind, enthalten den erfindungsgemäßen Wirkstoff in Konzentrationen zwischen 0,001 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,005 bis 3 Gewichtsprozent.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in üblicher Weise lokal angewendet werden, insbesondere durch Sprühen, Bestäuben, Einreiben, Begießen oder durch Verwendung eines Bades oder

Dips. -

Die Konzentration und.die absolute Menge des speziellen, applizierten Wirkstoffes in der Mischung hängt von der beabsichtigten Applikation und von der behandelten Tierart ab.

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Beispiel A q

In-Vitro-Zeckentest an Boophilus microplus

3 Teile Wirkstoff werden mit 7 Teilen eines Gemisches aus gleichen Gewichtsteilen Athylenglykolmonomethyläther und Nonylphenolpolyglykoläther vermischt. Das so erhaltene Emulsionskonzentrat wird mit Wasser auf die Jeweils gewünschte Anwendungskonzentration verdünnt.

In diese Wirkstoffzubereitung werdenadulte vollgesogene Zeckenweibchen der Art Boophilus microplus (Biarra-Stamm) eine Minute lang getaucht. Nach dem Tauchen von je 25 weiblichen Exemplaren überführt man die einzelnen Zecken in Kunststoffschalen, deren Boden mit einer Filterpapierscheibe belegt ist.

Nach 35 Tagen wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung bestimmt durch Ermittlung der Hemmung der Ablage von fertilen Eiern gegenüber der Eiablage von unbehandelten Kontrollzecken. Die Wirkung wird in % angegeben, wobei 100% bedeutet, daß keine fertilen Eier mehr abgelegt wurden und 0% bedeutet, daß die Zecken in normaler Weise wie die unbehandelten Kontrollzecken Eier abgelegt haben.

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Tabelle A

In-Vitro-Test

Wirkstoffe

Wirkst offkonz entration in ppm

Hemmung der Eiablage in % (Boophilus microplus, Biarra-Stamm)

H₅C₂O

( bekannt )

OP-

(Beispiel 1)

10 000

3 000

1 000

300

100

10 000

3 000

1 000

300

100

>50

■ >50

>50

100 100 100 100 0

(Beispiel 2)

10 000

3 000

1 000

300

100

100 100 100 100 100 0

( bekannt )

10 000

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Wirkstoffe
winestone

Wirkstoffkonzen tration in ppm

Hemmung der Eiablage in % (Boophilus microplus. Bjarra-Stamm)

(Beispiel 3)

10 000

3 000

1 000

300

100

30

100 100 100

50 0

Beispiel B

In-Vivo-Zeckentest an Boophilus microplus

3 Teile Wirkstoff werden mit 7 Teilen eines Gemisches aus gleichen Gewichtsteilen Äthylenglykolmonomethyläther und Nonylphenylpolyglykolather vermischt. Das so erhaltene Emulsionskonzentrat wird mit Wasser auf die jeweils gewünschte Anwendungskonzentration verdünnt.

Mit der so erhaltenen Wirkstoffzubereitung werden Rinder besprüht, die mit resistenten Zeckenlarven der Art Boophilus microplus, Biarra-Stamm, mehrfach (Infektion 12x im Abstand von 2 Tagen) infiziert worden sind.

Die Wirkung der Wirkstoffzubereitung wird bestimmt durch Ermittlung der Zahl der auf den behandelten Rindern zur Entwicklung kommenden adulten weiblichen Zecken. Diese Zahl wird verglichen mit der Zahl von adulten weiblichen Zecken, die auf unbehandelten Rindern zur Entwicklung kommen. Eine Verbindung ist umso wirksamer, Je weniger weibliche Zecken nach der Behandlung zur Entwicklung kommen.

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Als Maß für die Stärke des Befalls vor der Behandlung wird die Zahl der adulten Weibchen benutzt, die bei behandelten und unbehandelten Tieren in den letzten drei Tagen vor dem Behandlungszeitpunkt zur Entwicklung kommen.

Wirkstoffe und Ergebnisse der Testversuche gehen aus der nachfolgenden Tabelle hervor:

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Tabelle B
Alle Entwicklungsstadien in vivo (Rind) von Boophilus microplus (Biarra-Stamm)

'5^C2°\|.

H₅C₂O'

(bekannt)

Wirkstoff- konzentration in ppm	Zahl der Zecken mit fertilen Gelegen	Tage vor Behandlung	Tage nach Behandlung	bis +20)
	-2 -1 ±0	+1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9 +10	598
2 000	482 377 397	236 112 9 14 0 0 12 24 34 16
Wirkstoff konzentration in ppm	Zahl der Zecken mit fertilen Gelegen
	Tage nach Behandlung
2 000	+11 +12+13 +14 +15 +16 +17 +18 +19 +20
18 31 20 22 9 12 8 10 8 3

Fortsetzung Tabelle B

	Tage vor Behandlung	-1 ±0	Zahl	SO₂GE	mit	(Beispiel	nach Behandlung	+5	+6 +7	nach Behandlung	+19	+20	ί	D	+9 +10	bis +20)	+11 +12
Wirkstoff- konz ent rat ion in ppm	-2	148 181	Tage	der Zecken	fertilen	+2 +3 +4	152	158 131	+17 +18	42	43		Gelegen	25 9	661	18 47
	110	373 625	+1		86 114 68	6	2 7	11 32	0	0			9 7	67	2 2
unbeh. Kontrolle	312		262	4 0 1	mit	fertilen	0 0		+8	Gelegen
500			8	der Zecken	70			Wirkung
Wirkstoff- konzentration in ppm			Zahl	17	+1		in %
	+13		Tage			—
unbeh. Kontrolle	120		+16		97
500	0		115
	+14 +15	0
	75 83
	2 0

Fortsetzung Tabelle B

(Beispiel 2)

Wirkstoff- konzentrat ion in ppm	Tage vor Behandlung	-1	±0	Zahl	der	Zecken mit	+4	fertilen	+6	Gelegen	+8	+9	+ 10
	-2	1125 1 710	038 382	Tage	nach	Behandlung	52 19		137 318		173 120	131 174	119 100
unbehan- delte Kontrolle	508 529	723	337	+1	+2	+3	0	+5	0	+7	0	0	0
1 000	U5	70	89	395 268	386 451	236 114	0	22 45	1	224 443	0	0	0
500	67		0	0	0	1	0
		0	0	0	0	0

t-¹ (D

Fortsetzung Tabelle B

VJI ru OO

VJi

O₂-C₂H₅

Wirkstoff- konzentrat ion in ppm	Zahl der	Zecken mit	+13	+14	fertilen	£&	G-elegen	Wirkung in '<$>
	Tage nach Behandlung	128 107	77 75				-
unbehan- delte Kontrolle	f11 +12	0	0	+15		^L1 bis +15}	99*3
1 000	98 194 247 296	0	0	154 168		2526 2945	99 ti
500	0 0	0	1
0 0	0	1

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Beispiel 1 /6

SO₂CH₃

Zu einer frisch bereiteten Na-Methylat-Lösung (11,5 g Natrium werden dazu in ca. 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst) werden unter Rühren 93g (0,5 Mol) 2-Trifluormethyl-benzimidazol gegeben. Die Lösung wird mit ca. 500 ml wasserfreiem Benzol versetzt und unter Rühren ein Gemisch von Benzol-Methanol abdestilliert, bis der Siedepunkt von reinem Benzol (80⁰C) erreicht ist, gegebenenfalls unter wiederholter Zugabe von Benzol. Die so verbleibende Suspension von Na-SaIz in ca. 200 ml Benzol wird mit 300 ml wasserfreiem Acetonitril versetzt; es entsteht eine Lösung. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt, und unter Rühren eine Lösung von 57,3 g (0,5 Mol) Methansulfonsäurechlorid in ca. 100 ml wasserfreiem Acetonitril eingetropft. Anschließend wird die entstandene Suspension 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt.

Das entstandene Natriumchlorid wird abgesaugt und das Lösungsmittel des Filtrats teilweise abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert„ Man erhält 81 g (61% der Theorie) 1-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazol vom Schmelzpunkt 116 - 118⁰C.

Analog werden die Beispiele der folgenden Tabelle hergestellt:

Le A 14 528 - 16 -

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Tabelle

Le A 14

Beispielnummer

3 4 5 6

^G4^H9

Fp 52-55 ⁰C

Kp 118-121°C/0,3mmHg Kp 117-121°C/O,4mmHg Kp 135-140°C/0,3mmHg Kp 137-139°C/0_r3nnnHg

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Claims

R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
2) Verfahren zur Herstellung von i-Alkylsulfonyl-2-trifluormethylbenzimidazolen der Formel

in welcher

R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Trifluormethylbenzimidazole der Formel

R¹

in welcher R für Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Kations steht, mit Alkylsulfonsäurehalogeniden der Formel

R - SO₂ - Hai

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in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Halogen steht,

in Gegenwart von für diese Umsetzung inerten organischen Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern, bei Temperaturen zwischen -10⁰C und +50⁰C umsetzt.
3) Ektoparasitizide Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem i-Alkylsulfonyl-2-trifluormethyl-benzimidazol gemäß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von ektoparasitiziden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Alkylsulfonyl-2-trifLiormethylbenzimidazole gemäß Anspruch 1 mit inerten', nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

ß>) Verfahren pxr Behandlj-Hif^on durch Ektoparasiten hervorgerufenen Erkrankungen'der Tiere, dadurch gekennzeichnet.! daß/man i-Alkylsulf^nyl-Z-trifluormfethylbenzimidaz/le^emafi Anspruch 1 Tieren appt^^riert, die an/derartigen Erkrankungen leiden.

Al. AO, JZ

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