DE2012138B2 - N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE2012138B2
DE2012138B2 DE19702012138 DE2012138A DE2012138B2 DE 2012138 B2 DE2012138 B2 DE 2012138B2 DE 19702012138 DE19702012138 DE 19702012138 DE 2012138 A DE2012138 A DE 2012138A DE 2012138 B2 DE2012138 B2 DE 2012138B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrazine
carboxyamido
ethyl
benzenesulphonyl
square brackets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702012138
Other languages
English (en)
Other versions
DE2012138A1 (de
DE2012138C3 (de
Inventor
Vittorio Bresso Mailand; Logemann Willy Mailand; Ambrogi (Italien)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carlo Erba SpA filed Critical Carlo Erba SpA
Publication of DE2012138A1 publication Critical patent/DE2012138A1/de
Publication of DE2012138B2 publication Critical patent/DE2012138B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2012138C3 publication Critical patent/DE2012138C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

äthyrj-benzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff.
4. N-(4-[ß-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carbox>amido)-äthyl]-benzolsulphonyl)-N'-cycIohexy !-harnstoff.
5. N-{4-[/}-(5-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl)-N'-cycIohexy !-harnstoff.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen bestehen.
Sulphonylharnstoff- und Biguanidderivate wurden in den vergangenen Jahren zur Therapie der Zuckerkrankheit eingesetzt. Als besonders wirksam erwies sich dabei der N-[4-(j?-2-Methoxy-5-chlor-benzamidoäthyl)-benzo!sulphonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff oder Glibenclamid (Arzneimittelforschung 16 [1966], S. 1640).
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung eines Pyrazinringes in das Molekül der Benzolsulphonylharnstoffe Wirkstoffe erhalten werden, die eine ähnlich hohe Wirksamkeit mit etwas anderer zeitlicher Wirkung besitzen. Dem ebenfalls bekannten N-(4-MethyI-benzolsulphonyl)-4'-cyclohexyl-harnstoff (Glycyclamid) gegenüber zeichnen sie sich durch erhöhte Wirksamkeit aus. Gegenstand der Erfindung sind N-[4-(|3-Pyrazin-
2-carboxyamido-äthyl)-benzoIsulphonyi]-N'-cycloalkyl-harnstoffe, wie sie im obigen Anspruch 1 definiert
K1 K1
■N:
Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 die Cyclohexylgruppe ist.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit hypoglykämischer Wirksamkeit sind in Beispiel 1 aufgeführt. Ganz besonders bevorzugt sind dabei N-{4-[j3-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthylJ-benzolsulphonylj-N'-cyclohcxyl-harnstoff und N-(4-[j3-(5,6-Dimethyl-pyrazin-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cycIohexyl-harnstoff.
Die erfindungsgemäßen Pyrazinderivate lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So werden sie durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
CONH-CH1-CTI1- >-SO,-Rs
(in
worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Rs eine Isocyanat- oder Aminogruppe oder ein Urethan- oder Harnstoffrest ist, mit einem Amin bzw. einem Isocyanat der allgemeinen Formeln NH2-R4 bzw. OCN-R4, worin R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, erhalten. Die Einführung des Pyrazinrestes in die Verbindung der Formel I geschieht durch Acylierung der entsprechenden 4-(/?-Aminoäthyl)-benzolsulphonsäureverbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R3 X
worin Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben und X eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat hiervon (eine Säurehalogenidgruppe oder eine gemischte Anhydridgruppe) ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2N-CH2-CH2
SO2NHCONHR4
(IV)
bl) worin R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umgesetzt wird.
Die folgende Tabelle i zeigi die hypoglykanische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach peroraler Verabreichung. Die Untersuchungen wurden an männlichen weißen Neuseelandkaninchen durchgeführt, denen vorher 16 Stunden lang keine Nahrung gegeben wurde.
Tabelle 1
% glykümische Reduktion gegenüber Werten vor der Behandlung
Verbindung
Dosis Stunden nach Behandlung
(mg/kg) 3,00 6,00
N-!4-l$-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyli-N'-cyclohexyl-harnstoff
N-!4-[/f-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]- -henzolsulphonyli-N'-cyclohexyl-harnstoff
1,5 46% 55%
0,3 31% 50%
1,5 42% 46%
0,3 28% 35%
Tabelle II
llypoglykämische Aktivität sowie Toxizität in Ratten nach peronaler Verabreichung
Verbindung
ED30*) (mg/kg)
K 4336
K 4755
K 4810
9,00 14,00 12,80
K 4336 = N-i4-l/H3-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-üthyl)-bcnzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
K 4755 = N-M-L/i-iS-Chlor-pyrazin^-carboxyamidoJ-äthyl]-benzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
K 4810 = N-!4-UM5-Aminopyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyli-N'-cyclohexyl-harnstolT
*) Dosis zur Verminderung des Blutzuckerspiegels um 30 % im Vergleich zu unbehandelten Kontrolllieren.
Tabelle III
Toxizilät in Ratten nach peronaler Verabreichung
Verbindung
LD50 (mg/kg)
K 4336
K 4755
K 4810
K 4024
>2000 >2000 >2000 >4000
K. 4024 = N-!4-l/i-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-älhyl]-benzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
Weitere pharmakologische Testergebnisse sind in Arzneimittelforschung 21 (1971), 200 bis 204 und 208 bis 215 beschrieben.
Beispiel 1
4,96 g Pyrazin-2-carbonsäure ließ man mit 2,9 ecm Thionylchlorid in 50 ecm wasserfreiem Benzol etwa 12 Stunden am Rückfluß sieden. Sodann wurde das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation abgetrennt. Es wurde eine geringe Menge wasserfreien Dioxans zugegeben. Diese Lösung des Säurechlorids ließ man sodann tropfenweise zu einer Suspension von 8 g p-(j3-Aminoäthyl)-benzolsulphonamid in Dioxan und 6,5 ecm wasserfreiem Pyndin zulaufen. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach Abtrennung des Dioxans durch Destillation wurde der Rückstand mit Wasser und Essigsäure iri behandelt, das rohe acylierte Sulphonamid abfiltriert und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Es wurden 4,2 g 4-[/}-(Pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzoisulphonamid vom Schmelzpunkt 220—222°C erhalten.
4 g dieses Produktes wurden in einem Gemisch aus 6,4 ecm 2 N-NaOH und 40 ecm Aceton suspendiert. 1,5 g Cyclohexylisocyanat wurden zu dieser Suspension tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0—50C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit
2", War.ser verdünnt und unlösliche Produkte durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde sodann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. N-{4-[j3-(Pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff schied sich ab und wurde aus Äthanol umkri-
Ki stallisiert, wodurch 2,9 g des Produktes erhalten wurden. Fp.: 174 bis 176°C.
Die folgenden Produkte wurden in entsprechender Weise erhalten:
N-(4-[ß-(6-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 167 bis 168°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure;
N-{4-[j3-(6-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsuiphonyl)-N'-cycIohexyl-harnstoff, Fp.: 170"C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure;
N-{4-rj3-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 200 bis 2030C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure; N-(4-[|3-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 165 bis 167° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5,6-Dimethylpyrazin-2-carbonsäure; -,o N-(4-[ß-(3-Chlor-5,6-dimethyl-pyrazin-2-carboxy-
arnido)-äthyl]-benzolsulphonyll-N'-cyclohexy).-harnstoff, Fp.: 192 bis 193°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Chlor-5,6-dimethyl-pyrazin-2-carbon-
säure;
... N-{4-[|3-(5-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-
benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 195°C
(Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von
5-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure;
N-(4-[j3-(3-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-ho benzolsulphonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 204 bis
2060C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von S-Methoxy-pyrazin^-carbonsäure;
N-(4-[H6-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-
benzolsulphonyU-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.:
hr, 185-1870C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure;
N-(4-[j3-(3-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-
benzolsulphonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 192°C
I,
(Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure.
Beispiel 2
6,9 g 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure wurden in 50 ecm wasserfreiem Aceton und 7,02 ecm Triethylamin gelöst, das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 00C gerührt und sodann 4,78 ecm Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben, das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und sodann auf —5°C abgekühlt. Sodann wurden auf einmal 10 g p-(j9-Aminoäthyl)-benzolsulphonamid, gelöst in 50 ecm Wasser und 7,02 ecm Triäthylamin zugegeben.
Das Gemisch wurde 3 Stunden b'ii Zimmertemperatur gerührt. Sodann wurde das Aceton durch Destillation abgetrennt und das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser werden 4,4 g eines bei 198 —200° C schmelzenden Produktes erhalten.
4,4 g dieses Produktes werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 50 ecm Aceton, 10,65 ecm 2 N-NaOH und 2,52 g Cyclohexylisocyanat behandelt. Nach Abtrennung und Umkristallisation aus Ätha;iol werden 2,7 g N-|4-[j3-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthylj-benzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 200—203°C erhalten.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:
N-{4-[j3-(6-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 170°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure;
N-(4-[S-(6-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-
benzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 167 bis 168°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure;
N-{4-[j3-(Pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 174 bis 1760C (Umkristatlisation aus Äthanol), ausgehend von Py razin-2-carbonsäure;
N-(4-[j9-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 165 bis 167° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5,6-Dimethylpyrazin-2-carbonsäure; N-{4-[j3-(3-Chlor-5,6-dimethyl-pyrazin-2-carboxy-
amido)-äthyl]-benzolsulphonyll-N.'-cyjclohexyJt-harn-,x stoff, Fp.: 192 bis 193oC(UmkrislallisaTion aus^AUWfol), ausgehend von 3-Chlor-5,6-dimethyl-pyrazin-2-carbonsäure;
N-|4-[j3-(5-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 195° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure;
N-(4-[|?-(3-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 204 bis 206°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure;
•i N-|4-[j9-(6-Methyi-pyrazin-2-carboxyarnido)-äthyl]-benzolsulphonyl)-N'cyclohexyi-harnstoff, Fp.: 185 bis 187° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure;
N-(4-[j3-(3-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-
U) benzolsulphonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 192"C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure.
Beispiel 3
ι·') 9g N-|4-[j9-(3-Ch!or-pyrazin-2-carboxyamido)-
äthyl]-benzolsulphonyl|-methyl-urethan wurden in f50 ecm Xylol suspendiert und hierzu 2 g Cyclohexylamin gegeben. Das Gemisch wurde sodann unter starkem Rühren auf 1400C erhitzt. Xylol wurde sodann
2(1 abdekantiert und das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert, wodurch N-14-[j9-(3-Ch!or-pyrazin-
2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsuiphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1920C erhalten wurde.
Auf die gleiche Weise wurden auch die anderen in Beispiel 1 angegebenen Produkte hergestellt.
Beispiel 4
3,04 g 5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carbonsäure wurden so mit 2,5 ecm Thionylchlorid in 25 ecm wasserfreiem Benzol etwa 12 Stunden umgesetzt. Sodann wurde das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation abgetrennt.
Das Gemisch wurde mit einer geringen Menge wasj) serfreiem Chloroform versetzt und diese Lösung des Säurechlorids ließ man tropfenweise in eine Suspension von 6,5 g N-j4-[j3-Aminoäthyl]-benzolsulphonyIj-N'-cyclohexyl-harnstoff in Chloroform und 3,65 ecm wasserfreiem Pyridin einlaufen. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Chloroform wurde sodann durch Destillation abgetrennt.
Der Rückstand wurde mehrmals mit l°/oigem
Ammoniak behandelt, filtriert und sodann mit 5%iger Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich das Rohprodukt
4) aus, welches abfiltriert wird. Umkristallisation aus Äthanol ergab 3,2 g N-{4-[0-(5,6-Dimethyl-pyrazin-
2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 165—1670C.
B e i s ρ i e 1 5
Die Verbindungen N-{4-[j9-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamidoJ-äthylj-benzolsulphonyl-N'-cyclohexylharnstoff und N-4-[j3-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzols-alphonyI}-N'-cyclohexyl-harnstoff wurden durch Vermischen mit üblichen Zusatzstoffen und Verpressen zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg verarbeitet.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. N-[4-(/;-Pyrii/in-2-caiboxyamidn-älhyl)-bcn/olsulphonyl]-N'-eycloalkyl-hamstorfe der allgemeinen
    Formel I
    R, R1
    CONII-CH1-CH,
    worin jede der Gruppen Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen und nicht mehr als eine dieser Gruppen ein Chloratom, eine Amino- oder eine Niederalkoxygruppe und R4 eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, die durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Pyrazinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 die Cyclohexylgruppe ist.
  3. 3. N-|4-[/?-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-
    SO2NHCONH-R4
DE2012138A 1969-03-26 1970-03-14 N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2012138C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1458169 1969-03-26
IT1830169 1969-06-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2012138A1 DE2012138A1 (de) 1970-10-01
DE2012138B2 true DE2012138B2 (de) 1977-12-15
DE2012138C3 DE2012138C3 (de) 1978-08-10

Family

ID=26326731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2012138A Expired DE2012138C3 (de) 1969-03-26 1970-03-14 N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3669966A (de)
BE (1) BE747405A (de)
CA (1) CA952112A (de)
CH (1) CH547809A (de)
CY (1) CY645A (de)
DE (1) DE2012138C3 (de)
DK (1) DK128320B (de)
FI (1) FI52720C (de)
FR (1) FR2035890B1 (de)
GB (1) GB1249443A (de)
IL (1) IL34153A (de)
MY (1) MY7300007A (de)
NL (1) NL138933B (de)
NO (1) NO127399B (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
US6361795B1 (en) 1989-09-05 2002-03-26 Alza Corporation Method for lowering blood glucose
JP3028168B2 (ja) 1993-03-29 2000-04-04 住化ファインケム株式会社 ベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法
US5516906A (en) * 1995-01-17 1996-05-14 Usv Limited Process for the preparation of N-[2-[4-(aminosulfonyl) phenyl]ethyl]5-methylpyrazinecarboxamide
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU6118001A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US20070025953A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Jones Michael R Co-therapy for diabetic conditions
ES2385114T3 (es) 2007-03-30 2012-07-18 Ambrx, Inc. Polipéptidos de FGF-21 modificados y sus usos
SG11201702824UA (en) 2014-10-24 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof
CN105399692A (zh) * 2015-12-18 2016-03-16 四川大学 格列吡嗪晶型iii及其制备方法
WO2018078657A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for preparation of glipizide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
NL6707184A (de) * 1966-06-06 1967-12-07
US3573305A (en) * 1968-12-30 1971-03-30 Merck & Co Inc (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CH547809A (de) 1974-04-11
NL138933B (nl) 1973-05-15
NO127399B (de) 1973-06-18
BE747405A (fr) 1970-08-31
DK128320B (da) 1974-04-08
IL34153A (en) 1972-12-29
MY7300007A (en) 1973-12-31
FI52720B (de) 1977-08-01
CY645A (en) 1972-06-16
US3669966A (en) 1972-06-13
DE2012138A1 (de) 1970-10-01
FR2035890B1 (de) 1974-01-11
NL6915776A (de) 1970-09-29
GB1249443A (en) 1971-10-13
DE2012138C3 (de) 1978-08-10
CA952112A (en) 1974-07-30
IL34153A0 (en) 1970-05-21
FR2035890A1 (de) 1970-12-24
FI52720C (fi) 1977-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0242851B1 (de) N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen
DE2012138C3 (de) N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3005580C2 (de)
DE2856753A1 (de) N-substituierte omega -aminoalkanoyl- omega -aminoalkansaeuren, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DE2847792C2 (de)
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
EP0000174A1 (de) Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
DE2723051A1 (de) N-(acyl)-p-amino-n'-(monosubstit.)- benzamide sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0134795B1 (de) Neue 2- (n-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-bzw.pyrrolidin-3-carbonyl))-amino-derivate
CH629781A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen.
DE1493672B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2815442C2 (de)
DE2238870B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe
DE2923698A1 (de) Substituierte aminoalkansaeuren, ihre verwendung und herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1938512B2 (de) Aminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Derivate enthaltende Arzneimittel
DE1957769C3 (de) 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2629756C2 (de)
DE2753878A1 (de) Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2310827C3 (de) Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate
EP0031088A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE2711149B2 (de)
DE2609574B2 (de) 1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel
DE2801980A1 (de) 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 4000 DUESSELDORF