DE2012138A1 - Neue Pyrazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Neue Pyrazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2012138A1
DE2012138A1 DE19702012138 DE2012138A DE2012138A1 DE 2012138 A1 DE2012138 A1 DE 2012138A1 DE 19702012138 DE19702012138 DE 19702012138 DE 2012138 A DE2012138 A DE 2012138A DE 2012138 A1 DE2012138 A1 DE 2012138A1
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Pfizer Italia SRL
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    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

201213a
Firma Carlo lrba 3.p.A., Milano, Tia Carlo Inbonati 24 Itue Pyrazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische
Präparate
Sie vorliegende Erfindung betrifft neue, als Wirkstoffe in Pharmazeutika verwendbare Pyrazinderivate und diese Produkte enthaltende Präparate·
Sulphonylharnstoff- und Biguanidderivate wurden in den vergangenen Jahren zur Therapie der Zuckerkrankheit eingesetzt. Diese Pharmazeutika können oral getrennt oder zusammen verab«· reicht werden* Die für Mtneomen notwendige tägliche Dosis be» trägt etwa 200 ag bis 2 - 3 g· Diese Dosen sind relativ hoch; so dafl nicht gesagt werden kann, daß diese Produkte bei den gleichen Dosen wie die im menschlichen Körper erzeugten Hormone wirken.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung eines Pyrasinringes in das Molekül der Benzolsulphonylharnstbffe' Produkte erhalten werden, die hypoglykanische Eigenschaften in Dosen ia Bereich von nur wenigen Milligramm zeigen.
Die erfindungsgemäfien, einen Pyrazinring enthalt end ®n Benzol» sulphonylhamstoffe haben die allgemeine Formel I
0/2-2 41- -ν ■ ■ j
COIH-CH2-GH2-
SO2IHCOHH
worin jede der Gruppen H1, R2 und Ry die gleich oder rerschieden roneinander sein können, ein Wasserstoff- oder ein rslogenatom oder eine unaubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetyleaino- oder Phenylgruppe od. dgl. und R+ ein© Alkyl- (z.B. Äthyl-, Propyl-, Iiopropyl-, Butyl- oder Ieobutyl») Gruppe oder die entsprechende Alkenyl-(z.B. Allyl-) Gruppe oder vorzugsweise eine cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls alt einer Alkyl· oder Alkoxygruppe substituiert »ein kann» wie z.B. die Cydopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl» und dgl. Gruppen.
Wegen ihrtr fc©sondere guten Eigenschaften sind diejenigen
YerbindungeB der formel I bevorzugt, in denen jeder der Gruppen Rj, Hg urui K*» die gleich, oder /erschieden sein können, ein Wasserstoff« oder ein Hal<-»gen&-fcum oder eine Hiederalkyl- oder Hiederalkoxygruppe darstellt und Ir. eine Niederalkyl-, Hiederalkenyl- oü9T Cyoloalkylgrupp© aait 5 oder 6 Kohlenstoffato»en, die durch eine liederclkyl« οά*τ Iiederalkoxygruppe substituiert sein, kann, ist. Da^ei 1*1 H+ bevorzugt die so definierte Oycloalkylgruppe, giiiD.a besondere bevorzugt die Cyclohexylgruppe.
Ganz beiondora /böToraugt .si}-·'1- die j ^d gen. ¥f>rb indungen, in denen Rj, R2 und. fl,Jf¥e,ea6retoff<- wler Chi->..?&tumj· oüsr Methyl- oder Methoxyg.ruppTsn r.tid k. rIi * C/elujifc^yÄgruppe a^^sitell-*u.
Spezi
spiele S''\-iK Ύ*-τ-
; ι η :;■* ρ
BAD ORIGINAL
_ J-( 6-Methox7-pyrasiii-2-oarboxyamido ) -äthyl7-t>enzolsulphonylJ-H•-oyclohexyl-harnstoff} H-f4-^S-(6-Chlor-pyrazin-2-oarbo«yamido)-äthyl7-benzol8ulphonyl^-'Ni-cycloheiyl-harnstoff} H-^4-^i-( 3-Chle>r-pyra8in-2-oarboxyamido ) -äthylJ-benzolsulphonylA -H·-oyolohexyl-harnetoff; Η·*£4-^[δ"-( 2-Chlor-5,6-dlmethylpyrazin-3-oarboxyamido)-äthyl/-benzoleulphonylj -H'-oyolohexylharnetoff \ H-£4-^-( 3-M*thoxy-pyr»zin-2-oarboxyamido )-äthy^7-benzolsulphonyl?-H'-cyolohexyl-harnstoff} N-/4-/5-(6-Hethylpyrazin-2-oarboxyamido)-äthyl7-benzol8ulphonylJ-N·-oyolohexylharnstoff; und H-^4-"^B-(5-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl^-btnEoleulphonyl>-H*-oyolohexyl-harnstoff, sowie ganz besonders bevorzugt H-f4-^5-(5-Methyl-pyrazin-2-oarboxyamido)-
äthyl7-l>«nBoleulplionyl^-Nl-oyolohexyl-harn8toff und N-^4-/ff-(2,3-Diaethyl-pyrai5in-5-oarboxyamido) -ä-thylj-benzolsulphonylj-H·-oyclohexyl-harnetoff·
Pie «rfindungsgeeäflen neuen Pyrazinderivate lassen sich nach an sich bekannten Terfahren herstellen. So werden sie durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
COIH-CH2-CH2-
worin H1, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und Rc eine Ieocyanat- oder Amlnogruppe oder ein Urethan- oder Harnstoffrest ist, mit einem Amin bzw. einem Ieocyanat der allgemeinen Formeln HH2-Rj bzw. OCN-S-, worin R- die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, erhalten. Die Einführung des Pyrazinrestes in die Verbindung der Formel I geschieht durch Acylierung der entsprechenden 4-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulphonsäureverbindung.
Sie Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III
009840/2241
III
worin R-, Rp und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Carboxylgruppe oder ein funktionell es Derivat hiervon (eine Säurehalοgenidgruppe oder eine gemischte Anhydridgruppe) ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2N-CH2-GH2
SO2NHCONH R4 IV
worin R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umgesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine hohe hypoglykämisehe Aktivität aus, wie sich aus der Tabelle I ergibt.
009840/2241
Tabelle I
glykämische Reduktion gegenüber Werten vor der Behandlung
Dosis Stunden nach Behandlung Verbindung (mg/Kg) 3,00 6,00
N_|>4-/ß-(5-Methyl-pyrazin-2-oarboxyamido)-äthyl7 1,5 46 ^ 55 &
-benzolsulphonylj-N1-cyclohexyl-harnstoff 0,3 31 1> 50 #
H-'t4-/ß-(2,3-Dimethyl-pyr*zin-5-carboxyamido)-äthyl::7 1,5 42 <fi 46 $> -benzolsulphonyIf—IT'-cyclohexyl-harnstoff 0,3 28 ^ 35 ^
Die vorstehenden Untersuchungen wurden an männlichen weißen Neuseelandkaninchen durchgeführt, denen vorher 16 Stunden lang keine Nahrung gegeben wurde.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
Beispiel 1
4»96 g Pyrazin-2-carbonsäure ließ man mit 2,9 ecm Thionylchlorid in 50 ecm wasserfreiem Benzol etwa 12 Stunden am Rückfluß sieden. Sodann wurde das Benzol uirnd überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation abgetrennt. Es wurde eine geringe Menge wasserfreien Dioxane zugegeben. Diese Lösung des Säurechlorids ließ man sodann tropfenweise zu einer Suspension von 8 g p-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulphonamid in Dioxan und 6,5 ecm wassserfreiem Pyridin zulaufen. Das gesamte Reakti onsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach Abtrennung des Dioxane durch Destillation wurde der Rückstand mit Wasser und Essigsäure behandelt, dae rohe acylierte Sulphonamid abfiltriert und aus 95 $£-igem Äthanol umkristallisiert. Es wurden 4,2 g 4-/ß~-(Pyrazin-2-carboxyamido )-äthyl7-benzoisuiphonamid vom Schmelzpunkt 220 - 222° C erhalten.
4 g dieses Produktes wurden in einem Gemisch aus 6,4 ecm 2$ NaOH und 40 ecm Aceton suspendiert. 1,5g Cyclohexylisocyanat wurden zu dieser Suspension tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0 - 5° C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und unlösliche Produkte durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wurde sodann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. N-\ /JS- (Pyraz in-2-carb oxyamido) -äthyl^-benzol sulphony Iy-N *-eye Io hexyl-harnetoff schied sich ab und wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 2,9 g des Produktes erhalten wurden. P.p.: 174-176° C.
009840/22/* 1
Die folgenden Produkte wurden in entsprechender Weise erhalten: N-£4-^1-(6-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamidο )-äthyl7-benzolsulphonylJ-N^cyclohexyl-hamstoff, Pp.: 167-168° C (Umkriatallieation aus Äthanol), ausgehend von 6—Methoxy—pyrazin-2-carboneäure;
N-£4-/B-(6-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl7-benzolsulphonylj-N»-eyelohexyl-harnstoff, Pp.: 1700C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure ;
1^-f 4-/ff-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido )-äthyl/'-benzoleulphonylJ-N1-cyclohexyl-harnstoff, Fp.;: 200-203° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure;
N-^4-^ff-(2,3-Dimethyl-pyrazin-5-carboxyamido)-äthy l^-benzolsulphonylj-ίί'-cyclohexyl-harnstoff, Pp.: 165-167° C (Umkristalüsation aus Äthanol), ausgehend von 2,3-Dimethylpyrazin-5-carbonsäure j
-N-^4-^-(2-Chlor-5,6-dimethyl~pyrazin-3-carboxyamido J-äthyl/-benzolsulphonylJ-N1-cyclohexyl-harnstoff, Pp.: 192-193° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 2-Chlor-5,6-dimethyl—pyrazin-3—carbonsäure;
N- i^-/ß— ( 5-Met hoxy- pyraz in— 2-carb oxy amid ο ) -äthylJ7-benz olsulphonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure; N-"L4--^ff-(3-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido )-äthyl7~benzol sulphonylJ-N'^cyelohexyl-harnstoff, Pp.: 204-206° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Methoxy-pyrazin-2-carbonsäure;
N-^4-/5-(6-Methyl-pyraz in-2-carb oxyamid ο)~äthyl/-ben zolsulphonyl^N^-cyclohexyl-harnstoff, Pp.: 185-187° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methyl-pyrazin-2-carboneäure;
N-£4-^5"— (3-Ohlor-pyraz in-2-carb oxyamid 0 )-äthyl7'-benzol sulphonyl}-N*-cyclohexyl-harnstoff, Pp.: 192° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Chlor-pyrazin—2-carbonsäure.
OOSS^O/ 22^1
Beispiel 2
6,9 g 5-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure wurden in 50 com wasβerfreiem Aceton und 7,02 ecm Triäthylamin gelöst, das Reaktionsgemische 15 Minuten bei 0° C gerührt und sodann 4»78 com Chlorameisensäureäthyl ester tropfenweise zugegeben, das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und sodann auf -5° C abgekühlt. Sodann wurden auf einmal 10 g p-(ß-Aminoäthyl)-benzol eulphonamid, gelöst in 50 ecm Wasser und 7,02 ecm Triäthylamin zugegeben.
Pas Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sodann wurde das Aceton durch Destillation abgetrennt und das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert wird. Durch Umkristallieation aue einem Gemisch von Alkohol und Wasser wer
den 4,4 g eines bei 198-200 ten.
C schmelzenden Produktes erhal-
4,4 g dieses Produktes werden wie im Seispiel 1 beschrieben mit 50 ecm Aceton, 10,65 ecm 2H NaOH und 2,52 g Cyclohexyl -isoeyanat behandelt* Nach Abtrennung und Umkristallisation aus Äthanol werden 2,7 g N-^-/ff-( 5-Methyl-pyraz in-2-carb oxyamido )· äthyl7-benzolsulphonylj»-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 200-203° C erhalten.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt:
N- |4-/F- (6-Chlo r-pyraz in-2-carb oxyamid ο )-äthyl7«-benzol sulphonyl}-N «-cyclohexyl-harnstoff, Pp.ι 170° C (ümkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure j H-{4-Z*- (6-Methoxy-pyraz in-2-carb oxyamido)-äthyl7-ben^zolsulphonyl}-N*-eyelohexyl-harnstoff, Pp. j 167-168° C (Umkristalliaation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methoxy-pyrajiin 2-carbonsäure;
N-14-/F-(Pyrazin-2-carboxyamido )-äthyl7-benzolsulphonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff, Pp.t 174-176° C (Umkristallisation aus
009840/22 4
Äthanol), ausgehend yon Pyrazin-2-carbonsäure; Ν-ΐ^-^Βί- (2,3-Dimethyl-pyraz in-5- carb oxyamido ) -äthylT-benzolsulphony^-N'-cyclohexyl-harnatoff, Pp.: 165-167° C (Umkrietallisation aus Äthanol), ausgehend von 2,3-Dimethylpyrazin-5-carbonsäure;
N-14-^- ( 2- Chlor-5,6-di me thyl-pyraz in-3- carb oxyamido) -ä benzolsulphony^J-H'-cyclohexyl-harnstoff, Pp.» 192-193° 0 (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 2-Chlor-5,6-dime thyl-pyraz in-3-carb onsäur β;
N-£4-/5- (5-Methoxy-pyraz in-2- carb oxyamido) -äthyl7-benz ol- »ulphonyljf—JP-cyclohexyl-hamstoff (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5-Methoxy-pyrazin-2-carbonßäurej Ν-χ,4~·/Β- (3-Methoxy-pyraz in-2- carb oxyamid ο) -äthyl^-ben zol sulphonyli-N'-cyclohexyl-harnstoff, Pp.ι 204-206° 0 (umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Methoxy-pyrazin-2-carbon -säure;
N-£4-/5-(6-Methyl-pyraz in-2-carboxyamido)-äthyl7-benzolsulphonyaJ-H'-cyclohexyl-harnstoff, Pp.χ 185-187° G (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure;
N- \Α~/Π£- ( 3- Chlor-pyraz in-2- carb oxyamid ο ) -äthyl^-ben zol sulphonyl}-N »-cyclohexyl-harnstoff, Pp.j 192° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure.
Beispiel 3
9 g N-£4-/ff-(3-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl7-benzolsulphonylj—methyl-urethan wurden in 150 ecm Xylol suspendiert und hierzu 2 g Cyclohexylamin gegeben. Das Gemisch wurde sodann unter starkem Rühren auf 140° C erhitzt. Xylol wurde sodann abdekantiert und das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert, wodurch N-£4-^B'-(3-Chlor-pyrazin-2-carboxyamidoJ-athylZ-benzolsulphonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192° C erhalten wurde.
Auf die gleiche Weise wurden auch die anderen in Beispiel angegebenen Produkte hergestellt.
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- ίο -
Beispiel 4
3,04 g 2,3-Dimethyl-pyrazin-5-carbonsäure wurden mit 2,5 ecm Thionylchlorid in 25 ecm wasserfreiem Benzol etwa 12 Stunden umgesetzt. Sodann wurde das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation abgetrennt.
Das Gemisch wurde mit einer geringen Menge wasserfreiem Chloroform versetzt und diese Lösung des Säureehlorids ließ man tropfenweise in eine Suspension von 6,5 g N-^--^-Aminoäthyl/-benzolsulphonyl^-N'-cyclohexyl-harnstoff in Chloroform und 3,65 ecm wasserfreiem Pyridin einlaufen. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Eückfluß zum Sieden erhitzt und das Chloroform wurde sodann durch Destillation abgetrennt.
Der Rückstand wurde mehrmals mit 1 #-igem Ammoniak behandelt, filtriert und sodann mit 5 %-iger Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich das Rohprodukt aus, welches abfiltriert wird. Umkristallisation aus Äthanol ergab 3,2g N-*4-/5-(2,3-Dime thyl-pyrazin-5-carboxyamido) -äthyl/^-benzols ulphonylf-N · -
cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 165-167 C.
Beispiel 5
Die Verbindungen N-^4-/ß*-(5-Methyl-pyrazin-2-oarboxyamido)-äthyl7-benzolsulphonyl -N'-cyclohexyl-harnstoff und N- 4-/5-(2,3-Dimethyl~pyrazin-5-carboxyamido)-äthyl^-benzol8ulphony]5 N!-cyclohexyl-harnstoff wurden durch Vermischen mit üblichen Zusatzstoffen und Verpressen zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg verarbeitet.
Patentansprüche ι
0 0 9 8 k 0 / 2 2 A

Claims (1)

  1. Patentansprücheι
    1. Heue Pyraeinderivate der allgemeinen Formel I
    worin jede der Gruppen R^, R2 und R», die gleich oder yerschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder «ine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- oder Bienylgruppe und R. eine Alkyl-, Alkenyl- oder cycloaliphatische Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, ist.
    2, H—{4-ZI-(Pyrazin-2-oarboxyamido)-äthy3L7-lJenzolBulphonylj-Nt~ yclohexal-hams tof f.
    3« H-|4-/ff-( 6-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido )-ä phonylJ-lP-cyclohexyl-harnstoff.
    4. »-χ4-/Ι-(6-0hlor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl7-benzolsulphoj-N1 -cyclohexyl-hams tof f.
    5. N-{4-/fS-( 5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-athylj-benzolsulphonylj -N * -cyclohexyl-hams tof f.
    6. Η-·£4-£Ι-( 2,3-Dimethyl-pyrazin-5-carboxyamido)-äthyij-benzo sulphonylJ-N *-cyclohexyl-hams t off.
    7. H-^4-/5-(3-Chlor^pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl7-benzolsulphonylj -N* -cyclohexyl-hams tof f.
    8« fi-£4-^B-(2-Chior-5,6-dimethyl-pyrazin-3-carboxyamido)■ benzolsulphonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff.
    984 0/22 4
    · Ν-<4-/%"·( 3-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido )-äthyl7-benztls ulphonyljr-N * -cy clohexyl-harns t of f.
    10. N-\4-/S-( 6-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido )-äthyl7-benzoleulphonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff.
    11. N-"{4-/5-(5-Methoxy-pyrazin-2-carboxy«mido J-äthyl^-benzolsulphonylj'-N * -cycloh.exyl-h.arns t of f.
    12. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie/eTner der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 11 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel bestehen.
    0098A0/22A1
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