DE2012138C3 - N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2012138C3 DE2012138A DE2012138A DE2012138C3 DE 2012138 C3 DE2012138 C3 DE 2012138C3 DE 2012138 A DE2012138 A DE 2012138A DE 2012138 A DE2012138 A DE 2012138A DE 2012138 C3 DE2012138 C3 DE 2012138C3
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Description

äthylJ-benzoIsulphonylf-N'-cyclohexyl-hanistoff.
4. N-{4-Iß-(5,6-Dimethyl-pyrazni-2-carboxyamidoJ-äthytJ-benzoIsuIphonylJ-N'-cycIohexyl-harnstoff.
5. N-{4-|#-{5-Me&oxy-pyrazin-2-carboxyaniidoJ-äthylJ-benzoIsulphonyll-N'-cycIohexyl-harnstoff.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen bestehen.
Sulphonylharnstoff- und Biguanidderivate wurden in den vergangenen Jahren zur Therapie der Zuckerkrankheit eingesetzt. Als besonders wirksam erwies sich dabei der N-[4-{J?-2-Methoxy-5-chIor-bertzamidoäthylJ-benzolsulphonylJ-N'-cycIohexyl-harnstoff oder GliDendamid (Arzneimittelforschung 16 [1966], S. 1640).
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung eines Pyrazinringes in das Molekül der BenzolsulphonylharnstoffeV/irkstoffe erhalten werden, die eine ähnlich hohe Wirksamkeit mit etwas anderer zeitlicher Wirkung besitzen. Dem ebenfalls bekannten N-(4-Methyl-benzoI-sulphonyI)-4'-cyclohexyl-harnstoff (Glycyclamid) gegenüber zeichnen sie sich durch erhöhte Wirksamkeit aus. Gegenstand der Erfindung sind N-[4-(0-Pyrazin-
2-carboxyamido-äthyl)-benzoIsuIphonyiJ-N'-cycIoalkyl-harnstoffe, wie sie im obigen Anspruch 1 definiert
sind.
Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R* die Cyclohexyl gruppe ist.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I mit hypoglykanischer Wirksamkeit sind in Beispiel 1 aufgeführt Ganz besonders bevorzugt sind dabei N-{4-[P-(5-Methyl-pyrazmr2-carboxyaniido)- äthylj-benzoIsulphonylJ-N'-cycIohexyl-harnstoff und N-{4-fß-(5^-Dimethyl-pyrazin-carboxyamido)-äthyl]-benzoIsulphonylJ-N'-cycIohexyl-harnstoff.
Die erfindungsgemäßen Pyrazinderivate lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So werden sie durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
CONH-CH2-CH2- -SO2-R5
worin Ri, R2 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben und Rs eine Isocyanat- oder Aminogruppe oder ein Urethan- oder Harnstoffrest ist, mit einem Amin bzw. einem Isocyanat der allgemeinen Formeln NHj-R* bzw. OCN-R^, worin R4 die gleiche Bedeutung wie tn Formel t hat, erhalten. Die Einführung des Pyrazinrestes in die Verbindung der Formel I geschieht durch Acylierung der entsprechenden 4-(8-Aminoäthylj-benzolsulphonsäureverbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IH
Formel I haben und X eins Carboxylgruppe oder ein funktionales Derivat hiervon (eine Säurehalogenidgruppe oder eine gemischte Anhydridgruppe) ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2N-CH2-CH2-
-SO1NHCONHR, (IV)
worin Ri, R2 und Ri die gleiche Bedeutung wie in worin R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umgesetzt wird.
Die folgende Tabelle I zeigt die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach (III) h5 peroraler Verabreichung. Die Untersuchungen wurden an männlichen weißen Neuseelandkaninchen durchgeführt, denen vorher 16 Stunden lang keine Nahrung gegeben wurde.
Tabelle I
% glykämische Reduktion gegenüber Werten vor der Behandlung
Verbindung
Dosis Stunden nach Behandlung 6,00
Cmg/kg} 3,00 55%
1,5 46% 50%
(U 31% 46%
1,5 42% 35%
0,3 28%
benzolsulphonyif-N'-cyclohexyl-harnstoff
N-!4-t^5,6-DtmethyL-pyraziii-2-carboxyaniido)-5thylJ-
-benzolsuIphonyU-N'-cyclohexyl-hamstoff
Tabelle II
Hypoglykämische Aktivität sowie Toxizität ta Ratten nach peronaler Verabreichung
verbindung
hPao) (mg/kg)
15
20
K 4755 K 4810
Ι4Ό0 12JiO
K. 4336 = N^4-{/S-(3-ChIor-pyraziii-2-caiboxyaniido)-äthyl]-benzobuIphonylWir-cycIohe^rl-liarnstoff
K 4755 = N44-[^<5-ChIor-pyrazm-2-carboxyamido)-äthyII-benzoIsuIphonyÜ-N'-qrcfohe^rl-tanistou-
K 4810 = N-l4-{K5-Aminopyrazin-2-carboxyamido)-äthylI-benzoIsuIphonylW-cycIohexyHianistoff
*) Dosis zur Verminderiuig des Blutzuckerspiegels um 30% im Vergleich zu imbehandelteaÄonlroRÄsren.
Tabelle III Toxizität in Ratten nach peronaler Verabreichung
35
Verbindung
LD50 (mg/kg)
v 4336 K4755 κ ds in
>2000 >2000
K 4024 = N-i4W5-Memyl-pyTazin-2-carboxyamido>-äUiyI]-benzolsulphonyll-N'-cyclohexyl-harnstofF
Wettere pharmakologische Testergebnisse sind in Arzneimittelforschung 21 (1971), 200 bis 204 und 208 bis 215 beschrieben.
öelsPiel '
436 g Pyrazin-2-carbonsäure ließ man mit 2,9 ecm Thionylchlorid in 50 ecm wasserfreiem Benzol etwa 12 Stunden am Rückfluß sieden. Sodann wurde das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation abgetrennt Es wurde eine geringe Menge wasserfreien Dioxane zugegeben. Diese Lösung des Säurechlorids ließ man sodann tropfenweise zu einer Suspension von 8 g p(/7-Aminoäthyl)-benzoIsulphonamid in Dioxan und 6,5 ecm wasserfreiem Pyridin zulaufen. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt
Nach Abtrennung des Dioxans durch Destillation wurde der Rückstand mit Wasser und Essigsäure
60
b5 behandelt,, das rofae acylierfe Sulphonamid abfiltriert *°* "■ f^^Äf"*} «nkris^sierL Es wurden «** 4#<Pyra^2-^xyanndo>;athyI]-benzoIsulphonannd vom Schmelzpunkt 220—222^ C erhalten, 4 g dieses Produktes wurden m einem Gemisch aus
6.4 ecm 2N-NaOH und 40 ecm Aceton suspendiert.
1.5 g Cydohexyfisocyanat wurden zu dieser Suspension tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa Qf-S1C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemiscft 3 Stunden: bä Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und unlösliche Produkte durch Filtration abgetrennt. Das Ffltrat wurde sodann mit verdmmter Salzsäure angesäuert, N-{4-[p-(Pyrazüt-2-carbo^famidoVäthyiJ-benzofaEipfaonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff schied sich ab und wurde aus Äthanol umkristaffisiert, wodurch 23g des Produktes erhalten wurden. Fp- 174 bis 176°C
^ foIge;dett ptod^e wurden in entsprechender Weise erhalten:
N-^4^^Metho^-pyrazin-2-carboxyaniido)-ätIiyl]-benzolsuIphonylJ-N'-cydohexyl-harnstoff, Fp.: 167 bis 16S9C (UmkcistaUisation aus Äthanol), ausgehend von ö-MeÄo^pynizhi^-ca^nsäure;
N-{4-[p-(6-Chlor-pyrazin-2-carboxyamido)-athyl]-benzoIsulphonylJ-N'-cycIohexyl-harnstoff, Fp^ 1700C fjümi^st^&alaoa 3,^ Äthanol), ausgehend von 6-Chlor-pyrazin^-carbonsäure;
N44-fiϊ-{5-Methy^pyrazπ^-2-carboxyaIIrido>äthyl]-benzolsulphonylJ-N'-cycIohexyt-harnstoff, Fp.: 200 bis 2030C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend vom S-Methyl-pyrazni^-carbonsäure; N^4-[^(56-DhnethyI-pyrazin-2-carboxyanüdo)-äthyribenzobuIphonylJ-N'-cydohexyl-harnstoff, Fp.: 165 bis 167"C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5,6-Dimethylpyrazin-2-carbonsäure;
30 H^^kypyy aryiidoj-äthylJ-benzolsulphonyli-N'-cyclohexyl-harnstoff, Pp.: 192 bis 193° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von dfahi
55 i^iypyyHyi benzoIsulphonylf-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 195° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5-f*fethoxy-pyrazin-2-eafbonsäUfi;
N-{4-{^-(3-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzoIsulphonyl^N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 204 bis 20ß°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von B-Methöxy-pyTärm^-cäfböflsäute;
N-{4-y-(6-Methyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonylj-N'-cyclohexyl-hamstoff, Fp.:
185—187°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Methyl-pyrazin-2-carbonsäure; N-|4-[j3-(3-ChIor-pyiazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulphonyH-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 192° C
(Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von hldzbÄ
Beispiel 2
6,9 g S-Methyl-pyrazin^-carbonsäure wurden in 50 ecm wasserfreiem Aceton und 7,02 ecm Triäthylamin gelöst, das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C gerührt und sodann 4,78 ecm Cblorameisensäureätbylester tropfenweise zugegeben, das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und sodann auf —5° C abgekühlt Sodann wurden auf einmal 10 g p-QJ-Aminoätbylj-benzolsulphonamid, gelöst in 50 ecm Wasser und 7,02 ecm Triäthylamin zugegeben.
Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sodann wurde das Aceton durch Destillation abgetrennt und das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert Es scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser werfen 4,4 g eines bei 198—2000C schmelzenden Produktes erhalten.
4,4 g dieses Produktes werden wie v.a Beispiel 1 beschrieben mit 50 ecm Aceton, 10,65 ecm 2 N-NaOH und 2^2 g Cyclohexylisocyanat behandelt Nach Abtrennung und Unikristallisation aus Äthanol werden 2,7 g N-{4-rjJ-(5-Methyl-pyrazm-2-carboxyaniido)-äthyrj-benzolsulphonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 200—2030C erhalten.
In entsprechender Weise würfen die folgendien Produkte hergestellt:
N-{4-rjH6^^or-pyrazin-2-carboxyamido)-äi:hyI]-benzolsulphonylf-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 170cC (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 6-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure;
N-tt^-(6-Methoxy-pyrazin-2-carboxyaänido)-älhyr>
benzolsufphonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 167 bis 168° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von e-Methoxy-pyrazin^-carbonsäure; N-|4"|^-(3-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulpbonylJ-N'-cyclonexyl-harnstoff, Fp~' 204 bis 206" C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von SMhZb
sulphonyij-N'-cyctohexyl-harnstoff, Fp^ 174 biis 176°C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von Pyrazin-2-carbonsäufe;
N-{4-rjJ-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyrr foenzolsulphonylf-N'-cycIohexyl-harnstoff, Fp.: 165 bis 167° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 5,6^imethylpyrazin-2-carbohsäure; ^rCh
^j^ypyy amido)-äthyl]-benzolsulphonyI}-N'-cyclohexy/-harnstoff, Fp.: 192 bis 193° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Ctöw-5,6-dimethyl-pyrazin-2»eafböflsäure;
N-i|4-[)J-(5-Methoxy-pyrazin-2-carboxyamiiio)-äthyl]-benzolsulphonylfN'-cyclohexyl-harnstofl', Fp.: 195° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgebend von S-Methoxy-pyrazin^-carboiisäure;
{uKypyy)y> benzolsulphonylf-N'-cyclohexyl-harnstoff, Fp.: 185 bis 187° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von e-Methyl-pyrazin^-carbonsäure;
N-(+{jJ-(3-Cblor-pyrazin-2-carboxyamido)-äthyl]-feenzolsulphonylJ-N'-cydohexyl-harnstoff, Fp.: 192° C (Umkristallisation aus Äthanol), ausgehend von 3-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure.
Beispiel 3
9 g N-(4-[^-(3-Chlor-pyrazm-2-carboxyamido)-äthyl]-benzolsulpnonyl]-metliyl-urethan wurden in 150 ecm Xylol suspendiert und hierzu 2 g Cyclohexylamin gegeben. Das Gemisch würfe sodann unter starkem Rühren auf 140°C erhitzt. Xylol wurde sodann abdekantiert und das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert, wodurch N-j4-[^-{3-Chlor-pyrazin-
2-carboxyamido)-äthyI]-benzolr^)honyIl-N'-cyclohexyl-hsrnstoff vom Schmelzpuckt 192" C erhalten würfe.
Auf die gleiche Weise würfen auch die anderen in Beispiel 1 angegebenen Produkte hergestellt
Beispiel 4
3,04 g 5,6-DJmethyl-pyrazin-2-carbonsäure wurden mit 24 ecm Thionylchlorid in 25 ecm wasserfreiem Benzol etwa 12 Stunden umgesetzt Sodann wurde das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation abgetrennt
Das Gemisch würfe mit einer geringen Menge wasserfreiem Chloroform versetzt und diese Lösung des Säorechlorids ließ man tropfenweise in eine Suspension von 6,5 g N-{4-rjJ-AinnioätIiyrj-benzolsulphonyI}-N'-cyclohexyl-harnstoff in Chloroform und 3,65 ecm wasserfreiem Pyridin einlaufen. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Chloroform würfe sodann durch Destillation abgetrennt
Der Rückstand warde mehrmals mit l%igem Ammoniak behandelt, filtriert und sodann mit 5%iger Salzsäure angesäuert Es scheidet sich das Rohprodukt aus, welches abfiltriert 'wird. Umkristallisation aus Äthanol ergab 3,2 g N-{4-Tj?-(5,6-DimemyI-pyrazin-
2-carboxyamido)-äthyrpbenzolsulpiionyl}-N'-cycIohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 165—167°C
Beispiel 5
Die Verbindungen N-j4-[j?-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxyamidoJ-äthyrj-benzalsulphonyl-N'-cyclohexylhamstoff und N*4-|#-(5,6-Dimethyl-pyrazin-2-carboxyamidoJ-äthylJ-benzolsulphonylJ-N'-cyclohexyl-hamstoff wurden durch Vermischen mit üblichen Zusatzstoffen und Verpressen zu Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 5 mg verarbeitet

Claims (3)

  1. Patentansprüche;
    I, N-[4-(/i-Pyraziii^2-carboxyainido-äthyl)-benzoIsulphonyl]-N'-cycloal]cyI-harnstoffe der allgemeinen Formel I
    R, R,
    CONH-CH1-CH2-
    worin jede der Gruppen Rir Rz und Rv die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen und nicht mehr als eine dieser Gruppen ein Chloratom, eine Amino- oder eine Niederaikoxygruppe und Rt eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, die durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. _
  2. 2. Pyrazinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rt die Cyclohexylgruppe ist
  3. 3. N44-[P-(5-Methyl-pyrazm-2-cariK>xyamido)-
    15 -SO2NHCONH-R+
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