CH615914A5

CH615914A5 -

Info

Publication number: CH615914A5
Application number: CH360279A
Authority: CH
Inventors: John Lehuep Archibald; John Lambert Jackson
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1974-02-18
Filing date: 1979-04-17
Publication date: 1980-02-29
Also published as: DE2505500A1; CH612937A5; ZA754726B; CA1046065A; GB1459506A; IN140599B; JPS6031825B2; US4073790A; JPS50116480A; BE825458A; HK57881A; CH613191A5; NL7501913A; FR2261008A1; FR2261008B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten und deren Verwendung zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen.

In der britischen Patentschrift Nr. 1 345 872 sind unter anderem Amid-Derivate von 1-substituierten Piperidinver-bindungen beschrieben, welche eine entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen und/oder eine Wirksamkeit auf das kardiovaskulare System ausüben, wie zum Beispiel eine blutdrucksenkende Wirkung, und zwar sowohl eine hypotensive als auch eine anti-hypertensive Wirksamkeit und/oder eine Antihistamin-Wirksamkeit besitzen. Manchmal üben diese Verbindungen auch eine Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem aus.

Diese oben genannte britische Patentschrift entspricht den Schweizer Patenten Nr. 593 258, 598 218 und 598 219.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Ureido-Derivate und Thioureido-Derivate von Piperidin-verbindungen im wesentlichen nur eine blutdrucksenkende Wirkung, bzw. eine Wirksamkeit auf die Herzkranzgefässe ausüben und daher hervorragend gut zur gezielten therapeutischen Behandlung derartiger Krankheiten mit einem Minimum an Nebenwirkungen geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten der Formel I

Ar-

-CO(ch2)^N

V

NRCXNHR

1

ArCO(CH2)3Y

(II)

in welcher

Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, und Y ein Äquivalent eines leicht ersetzbaren Restes ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in welcher die Reste R, R1 und X io die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des'erfindungs-gemässen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial der Formel II 15 eine solche Verbindung verwendet, in welcher der leicht ersetzbare Rest Y ein Halogenatom ist, beispielsweise ein Chloratom oder ein Bromatom.

Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen der Rest R1 ein 20 substituierter oder unsubstituierter Aroylrest ist, dann kann man diese Verbindungen anschliessend einer Hydrolyse unterwerfen, wobei man dann entsprechende Verbindungen der Formel I erhält, in welchen R1 ein Wasserstoffatom ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 25 die Verwendung der neuen Piperidin-Derivate der Formel I zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumsalzen. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen umwandelt. 30 Die fragliche Umwandlung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man in die Verbindungen der Formel I einen Alkylrest oder einen Aralkylrest einführt, wobei man hiezu die Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel

35

R*-Z

(I)

in welchen

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Al-kylteil, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppierung aromatischen Charakters, eine substituierte oder unsubstituierte Aroylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

Ar ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, und

X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht, sowie von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Piperidin-Derivate der Formel I und deren Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

in welcher

R3 ein Alkylrest oder ein Aralkylrest ist, und

Z eine leicht abspaltbare Gruppierung, vorzugsweise ein 40 Halogenatom, bedeutet,

umsetzt. In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und den daraus erhältlichen quaternären Ammoniumsalzen kann der Phenylrest Ar beispielsweise durch Halogenatome, beispielsweise 45 Fluoratome oder Chloratome, durch niedere Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxygruppen, Arylniederalkoxygruppen, beispielsweise Benzyloxygruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel Methylgruppen, Alkylendi-oxigruppen, wie zum Beispiel Methylendioxigruppen, oder 50 Trihalogenniederalkylgruppen, beispielsweise Trifluormethyl-gruppen, substituiert sein.

Wenn man beispielsweise nach dem erfindungsgemässen Verfahren eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher Ar ein Phenylrest ist, welcher als Substituenten mindestens 55 eine Alkoxygruppe oder eine arylsubstituierte Alkoxygruppe aufweist, dann kann man diese Verbindungen anschliessend einer Abspaltung der Alkoxygruppe oder der arylsubstituier-ten Alkoxygruppe unterwerfen, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält, in der an die Gruppierung 60 Ar anstelle der Alkoxysubstituenten oder arylsubstituierten Alkoxysubstituenten jeweils Hydroxylgruppe gebunden sind.

Wie bereits erwähnt wurde müssen dann wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen die Reste R oder R1 die Bedeutung von Alkyl-65 gruppen aufweisen, diese Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Ferner müssen auch dann wenn die Reste R1 die Bedeutung von solchen Alkylgruppen aufweisen, die mit substituierten oder unsubstituierten Arylgruppen substituiert

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4

sind, die fraglichen Gruppierungen im Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome tragen. Auch dann wenn der Rest Ar ein mit Alkylgruppen oder Alkoxygruppen substituierter Phenylrest ist, dann sollen zweckmässigerweise die fraglichen Alkylgruppen. bzw. Alkoxygruppen, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Speziell bevorzugt sind für derartige Alkylgruppen oder Alkoxygruppen diejenigen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Spezielle Beispiele für Reste R, R1 und Substituenten des Phenylrestes Ar in der Bedeutung von Alkylgruppen sind dabei Methylreste, Äthylreste, n-Propylreste, Isopropylreste, n-Butylreste und Isobutylreste.

Wenn der Rest R1 die Bedeutung eines substituierten oder unsubstituierten Arylrestes aufweist, bzw. wenn ein Rest R1 die Bedeutung eines mit Aryl substituierten Alkylrestes besitzt, dann sind bevorzugte derartige Arylreste Phenylreste und substituierte Phenylreste.

Von den Alkoxysubstituenten sind diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen speziell bevorzugt, und als spezielle Beispiele seien Methoxyreste, Äthoxyreste, Propoxyreste und Butoxyreste genannt.

Wenn der Rest R1 die Bedeutung einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppierung aromatischen Charakters besitzt, dann sind speziell bevorzugte derartige Reste der Indolylrest, beispielsweise der 3-Indolylrest, der Thienylrest beispielsweise der 2-Thienylrest, der Furylrest beispielsweise der 2-Furylrest, und der Pyridylrest, beispielsweise der 2-Pyridylrest oder der 3-Pyridylrest.

Beispiele für substituierte Phenylreste, die als Reste R1 oder als Arylteil von Resten R1 in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen aufscheinen können, sind entsprechende Phenylreste die als Substituenten ein oder mehrere Halogenatome, beispielsweise Chloratome, Fluoratome oder Bromatome, Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxygruppen oder Äthoxygruppen, Alkylgruppen, beispielsweise Methylgruppen oder Äthylgruppen, Alkylendioxigruppen, beispielsweise Methylendioxigruppen, Äthylendioxigruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkyl-aminogruppen, Dialkylaminogruppen, Acylaminogruppen, beispielsweise Alkanoylaminogruppen, Hydroxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Trihalogenniederalkylgrup-pen, beispielsweise Trifluormethylgruppen, Mercaptogrup-pen, Methylthiogruppen, Methansulfonylgruppen, Alkyl-sulfonamidogruppen, beispielsweise Methansulfonamido-gruppen, Phenylgruppen und substituierte Phenylgruppen aufweisen können. Dabei kommen als Substituenten von den zuletzt genannten substituierten Phenylgruppen wieder irgendwelche der weiter vorne für den Phenylrest genannten Substituenten in Betracht.

Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I der Rest R1 ein substituierter oder unsubstituierter Aroylrest ist, dann sind bevorzugte derartige Reste Benzoylreste und substituierte Benzoylreste, wie zum Beispiel Halogenbenzoylreste, vorzugsweise der p-Chlorbenzoylrest.

Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I R1 die Bedeutung einer Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweist, dann sind Beispiele für derartige Cycloalkylgruppen der Cyclopentylrest, der Cyclohexylrest und der Cycloheptyl-rest.

In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I steht der Rest der Formel

-NRCXNHR1

vorzugsweise in der 4-Stellung des Piperidinringes.

Wie bereits erwähnt wurde, können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen hergestellt werden. Da die Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten vorge-5 sehen sind, werden zur Herstellung von Säureadditionssalzen vorzugsweise diejenigen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind entsprechende Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Sulfate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, io Nitrate oder Phosphate, oder auch Salze mit organischen Säuren, beispielsweise die entsprechenden Sulfonate wie zum Beispiel Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate, oder auch Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate oder Formiate.

Wie bereits erwähnt wurde, können die neuen Verbindun-15 gen der Formel I auch in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Quaternierung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit Alkylhalogeniden, wie zum Beispiel Methyl-bromid oder Methylchlorid, oder durch Umsetzung mit Aral-20 kylhalogeniden wie zum Beispiel Benzylbromid oder Benzyl-chlorid.

Die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zeigen eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System, beispielsweise eine blutdrucksenkende Wirkung, und 25 zwar beispielsweise eine hypotensive Wirkung oder eine antihypertensive Wirkung. Diese Eigenschaften zeigen die neuen Verbindungen bei Untersuchungen an warmblütigen Tieren.

Die neuen Verbindungen der Formel I wurden auf ihre antihypertensive Aktivität durch orale Verabreichung der 30 Verbindungen an hypertensive Ratten untersucht, wobei der systolische Druck gemessen wurde. In einem derartigen Test zeigte l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-ham-stoff-Hydrochlorid eine bemerkenswerte antihypertensive Aktivität bei einer Dosis von 40 mpk.

35 Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre hypotensive Aktivität durch Verabreichung der Verbindungen an normotensive Ratten auf intravenösem Wege untersucht. Bei dieser Untersuchung zeigten l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4--oxobutyl)-piperid-4-yl] -thioharnstoff-Hydrochlorid und 40 l-Benzoyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff--Hydrochlorid beide eine gute Aktivität.

Ausserdem können gewisse Verbindungen der Formel I, wie bereits weiter vorne erläutert wurde, auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Verbindungen, die 45 ebenfalls unter die Formel I fallen, herangezogen werden.

Wie bereits erwähnt wurde, können bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterialien der Formel II beliebige entsprechende Verbindungen verwendet werden, in welchen Y ein Äquivalent eines leicht so ersetzbaren Restes ist, wie zum Beispiel ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonylrest, beispielsweise ein Toluol-sulfonylrest, also der Tosylrest.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können beispielsweise nach denjenigen Verfahren hergestellt werden, die in 55 der britischen Patentschrift Nr. 1 345 872 beschrieben sind.

Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge-60 stellten Verbindungen der Formel I können, falls erforderlich, ein oder mehrere im Molekül enthaltende Substituenten ersetzt werden, vorzugsweise solche, die ebenfalls als Substituenten bei der Definition der Verbindungen der Formel I genannt wurden. Wenn man beispielsweise nach dem erfin-65 dungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R1 ein Wasserstoff atom ist, dann können diese durch Acylierung in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in welchen R1 eine substi

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tuierte oder unsubstituierte Aroylgruppe ist. Diese Aroylie-rung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man als Acylierungsmittel ein aktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

R1 - COOH

verwendet, in welcher R1 ein Arylrest ist. Als Beispiele für entsprechende reaktive Säurederivate seien entsprechende Säurehalogenide, beispielsweise Säurechloride oder Säureanhydride genannt.

Die Umwandlung solcher Verbindungen der Formel I, in welchen der Rest Ar ein mit Alkoxygruppen oder aryl-substituierten Alkoxygruppen substituierter Phenylrest ist, in entsprechende Verbindungen der Formel I, in welchen am Phenylrest statt dessen Hydroxygruppen als Substituenten aufscheinen, wurde bereits weiter oben erwähnt, und zwar kann diese Umwandlung durch Hydrolyse oder Desalkylie-rung durchgeführt werden.

In all diesen vorstehend beschriebenen Reaktionen, können falls erforderlich reaktive Substituenten während einer Reaktion blockiert und in einer späteren Stufe wieder entblockiert werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch aktiven Säureadditionssalze können als Wirkstoffe von pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der Formel gewünschtenfalls feinst vermählen werden. Ausser dem aktiven Bestandteil enthalten entsprechende pharmazeutische Präparate im allgemeinen zusätzlich einen nichttoxischen Träger. Zu diesem Zweck können beliebige geeignete, dem Fachmann bekannte Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer derartigen Zubereitung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffes und einer Flüssigkeit sein. Zubereitungen in fester Form schliessen Pulver, Tabletten, und Kapseln ein. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ferner auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten zerteilende Mittel wirken können; er kann ebenso auch ein verkapselndes Material sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Mischung mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit dem Träger vermischt, der die notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen besitzt und die in der gewünschten Grösse und Form verpresst sind. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99, besonders bevorzugt von 10 bis 80%, an aktivem Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Me-thylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck «Zubereitung» soll die Bildung eines aktiven Bestandteiles mit verkapselndem Material als Träger unter Bildung einer Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben ist, der auf diese Weise in Verbindung mit ihm steht, einschliessen. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.

Sterile flüssige Zubereitungsformen umfassen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixire. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren, sterilen, flüssigen Träger, wie beispielsweise sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel, oder einer Mischung von beiden, aufgelöst werden. Vorzugsweise ist ein flüssiger Träger ein solcher, der für parenterale Injektion geeignet ist. Wenn der aktive Bestandteil ausreichend löslich ist, kann er in einer normalen Salzlösung als Träger aufgelöst werden; wenn er dazu zu stark unlöslich ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in wässerigen Propylenglykol- oder Polyäthylenglykol-Lösungen, aufgelöst werden. Wässeriges Propylenglykol, das von 10 bis 75 Gew.-% Glykol enthält, ist im allgemeinen geeignet. In anderen Fällen können Zubereitungen durch Dispergieren des feinzerteilten aktiven Bestandteils in wässeriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Arachisöl, hergestellt werden. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral aktiv und kann entweder in flüssiger oder in fester Form als Zubereitung verabreicht werden.

Vorzugsweise hat die pharmazeutische Zubereitung Ein-heitsdosis-Form. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen an den aktiven Bestandteilen enthalten; die Einheitsdosisform kann eine paketierte Zubereitung sein, wobei die Pak-kung spezifische Mengen der Zubereitungen enthält, z.B. paketierte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosis-Form kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in Paketform enthalten.

Die Menge an aktivem Bestandteil in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann von 5 mg oder weniger bis zu 500 mg oder mehr variiert oder eingestellt werden, je nach dem besonderen Bedürfnis und der Aktivität des aktiven Bestandteils. Die neuen Verbindungen der Formel I können jedoch auch Träger-frei in Form von Einheitsdosen formuliert werden.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von l-Benzoyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)--piperidyl-4-yl]-harnstoff

11,04 g (0,08 Mol) an Kaliumcarbonat wurden fein zusammen mit 18,78 g (0,08 Mol) an 4-Benzoylureidopiperidin vermählen, und es wurden 14,60 g (0,08 Mol) an 4-Chlor-butyrophenon zugesetzt. Die Mischung wurde als Brei auf einem Dampfbad erhitzt, und der Brei bei dieser Temperatur weitere 2 Stunden lang gerührt. Dann setzte man 240 ml Wasser zu und erhitzte die Mischung unter Rühren auf dem Dampfbad noch 2 weitere Stunden lang.

Anschliessend wurde gekühlt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen, wobei man 13,06 g des Produktes erhielt. Dieses Produkt wurde in heissem Äthanol suspendiert und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Der Feststoff löste sich aus sobald die Lösung leicht sauer gemacht wurde. Dann kühlte man die Lösung und dabei kristallisierte das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung aus. Dieses Hydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 9,32 g des entsprechenden Hydrochlorid-hemihydrates erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 203 - 206°C aufwies.

Beispiel 2

Herstellung von l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)--piperid-4-yl]-harnstoff

Die Herstellung erfolgte, indem man in der gleichen Weise arbeitete, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei man jedoch jetzt eine entsprechende Menge des 4-Phenyl-ureido-piperidines mit dem 4-Chlorbutyrophenon umsetzte. Auch in diesem Fall erfolgte die Umsetzung in Anwesenheit von

5

10

15

20

25

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35

40

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50

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60

65

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6

Kaliumcarbonat. Man erhielt dabei die im Titel genannte Verbindung, die in Form des Hydrochlorides einen Zersetzungsschmelzpunkt von über 190°C aufwies.

Beispiel 3

Herstellung von l-(4-Methoxyphenyl)-3-[l-(4-phenyl-4--oxobutyl)piperid-4-yl]harnstoff

Die Herstellung erfolgte in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch wurde jetzt eine entsprechende Menge des 4-Methoxy-phenyl-ureidopiperidines mit dem 4-Chlorbutyrophenon in Anwesenheit von Kaliumcarbonat umgesetzt, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhielt. Das Hydrochlorid dieser Verbindung besass einen Schmelzpunkt von 199,2°C.

Beispiel 4

s Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II mit einem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel III nach dem angegebenen Reaktionsschema um io setzte. In der folgenden Tabelle sind die Bedeutungen der Substituenten in den eingesetzten Ausgangsmaterialien, und dementsprechend auch in den Endprodukten angeführt, und in der letzten Spalte der Tabelle ist jeweils der Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes der angegebenen Verbindung 15 angeführt. In sämtlichen Verbindungen dieser Tabelle hatte R die Bedeutung eines Wasserstoffatomes.

ArCQ(CH2)3Y + HPJ

r i

v

V—NRCONNR

-> ArC0(CH2)3W'

/ V

1

-NRCONHR

(II)

(III)

(I)

Ar

30

R1

Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes in Grad C

Phenyl m-Tolyl

Cl

181,6

Phenyl

35

2,6-Dimethyl-phenyl

Cl

214,2

Phenyl o-Trifluorme-thylphenyl

Br

143,7

Phenyl p-Chlorphenyl

Cl

245,0

40

Phenyl

3,4-Dichlor-phenyl

Br

217,9

Phenyl

2-Thienyl

Cl

45 p-Fluorphenyl

Phenyl

Cl

242-244

p-Methoxy-

Phenyl

Cl

phenyl p-Chlorbenzoyl

Cl

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Deri-vaten der Formel I

NRCXNHR

Ar

(I)

in welchen

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Al-kylteil, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe,

eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppierung aromatischen Charakters, eine substituierte oder unsubstituierte Aroylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

Ar ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, und

X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht, sowie von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

ArCO(CHo)3Y (II)

in welcher

Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, und Y ein Äquivalent eines leicht ersetzbaren Restes ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H-N

in welcher die Reste R, R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, in welcher der leicht ersetzbare Rest Y ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonylrest, beispielsweise ein Tosylatrest ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R1 ein substituierter oder unsubstituierter Aroyl-rest ist, und dass man anschliessend die erhaltene Verbindung hydrolysiert und so eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher Ar ein Phenylrest ist, welcher als Substi-tuenten mindestens eine Alkoxygruppe oder eine arylsubsti-tuierte Alkoxygruppe aufweist, und dass diese Verbindung dann einer Abspaltung der Alkoxygruppe oder arylsubsti-tuierten Alkoxygruppe unterworfen wird, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält, die an der Gruppierung Ar anstelle des Alkoxysubstituenten oder aryl-

substituierten Alkoxysubstituenten eine Hydroxylgruppe aufweist.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R1 ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest oder Furylrest oder Thienylrest oder Pyridylrest ist, oder einen substituierten oder nicht substituierten Benzoylrest bedeutet.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen Ar ein unsubstituierter Phenylrest ist, oder ein durch Halogen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aryl-substituierte Alkoxygruppen, in welchen der Alkyl-teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy-gruppen oder Trihalogen-substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R ein Wasserstoffatom ist.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I der l-Phenyl-3- [ l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4~yl] -harn-stoff oder der l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4--yl]-thioharnstoff oder der l-Benzoyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobu-tyl)-piperid-4-yl]-harnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Harnstoffe ist.
10. Verwendung der neuen Peperidin-Derivate der Formel I

NRCXNHR

Ar

(I)

in welchen r ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

r1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Al-kylteil, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe,

eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppierung aromatischen Charakters, eine substituierte oder unsubstituierte Aroylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet,

Ar ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, und

X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen umwandelt.
11. Verwendung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die quaternären Ammoniumsalze herstellt, indem man in die Verbindungen der Formel I einen Alkylrest oder Aralkylrest einführt, wobei man die Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel r3-z in welcher r3 ein Alkylrest oder ein Aralkylrest ist, und

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

615914

Z eine leicht abspaltbare Gruppierung, vorzugsweise ein Halogenatom, bedeutet,

umsetzt.

H-N

/

\l

V

NRCXNHR

1

(Iii)