DE2505500A1

DE2505500A1 - Piperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2505500A1
Application number: DE19752505500
Authority: DE
Inventors: John Leheup Archibald; John Lambert Jackson
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1974-02-18
Filing date: 1975-02-10
Publication date: 1975-08-21
Also published as: CH612937A5; ZA754726B; CA1046065A; GB1459506A; IN140599B; JPS6031825B2; US4073790A; JPS50116480A; CH615914A5; BE825458A; HK57881A; CH613191A5; NL7501913A; FR2261008A1; FR2261008B1

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 0245 25055

Dr. Berg Dipl.-lng. Stapfund Partner, 8 München 86, P.O. Box 860245

Unser Zeichen, ,_ „ ,, _n g MÜNCHEN 80

:n

Your ref.

Ihr Zeichen _Ourref 25 1^9 Mauerkircherstraße 45 1 0. FEB 1975"

Anwaltsakte-Nr.: 25 749

John Wyeth & Brother Limited T a ρ 1 ο w / Großbritannien

"Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Piperidin-Derivate enthalten.

Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der allge-

509834/0969

X/wi ' "²"

■ (089)988272 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayensche Vereinsbank München 453100

987043 TELEX: 0524560 BERG d Hypo-Bank München 3892623

983310 Postscheck München 65343-808

H-161-Germany

meinen Formel I

NRCXNHR¹ Ar-CO (CH₂ )₃Ϊ{ ^) (I)

und Säureadditions- und quartare Ammoniumsalze derselben, worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl-niederes-Alkyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl (einschließend heterocyclisches Aryl) oder substituiertes oder nichtsubstituiertes Aroyl bedeutet, Ar einen substituierten oder nichtsubstituierten Phenylrest und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt.

Der Phenylrest Ar kann durch Halogen, z. B* Fluor oder Chlor, niederes Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Aryl-niederes-Alkoxy, z. B. Benzyloxy, Hydroxy, niederes Alkyl, ζ. B. Methyl, Alkylendioxy, z. B. Methylendioxy, oder Trihalogen-niederes-Alkyl, z. B. Trifluormethyl, substituiert sein.

Der Ausdruck "niederes" in Verbindung mit Alkyl- und Alkoxyresten, wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß der Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Gewöhnlich werden solche Reste, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,

-3-

509834/096 9

bevorzugt,

Beispiele für niedere Alkyl-Reste für R, R und Substituenten an dem Phenylrest Ar sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl und Isobutyl. Beispiele von Aryl-Eesten für R sind Phenyl und substituiertes Phenyl.

Niedere Aikoxy-Reste schließen Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy ein.

Wenn R ein Heteroarylrest ist, kann er ein Indolylrest, z. B. 3-Indolyl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl, z. B. 2-Furyl, und Pyridyl, ζ. B. 2- und 3-Pyridyl sein.

Substituierte Phenyl-Reste, die als Rest R oder als Aryl-

1 ■ "

teil von R verwendet werden können, umfassen durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, wie beispielsweise Chlor, Fluor oder Brom, Alkoxy, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, Alkyl, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl, Alkylendioxy, wie beispielsweise Methylendioxy und Äthylendioxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, ζ. B. Alkanoylamino, Hydroxy, niederes-Alkoxycarbonyl, Trihalogen-niederes-Alkyl, z. B. Trifluormethyl, Mercapto, Methylthio, Methansulfonyl, Alkylsulfonamido, z. B. Methansulfonamido, Phenyl, substituiertes Phenyl und

5098 34/0969

Phenyl, das durch irgendeinen der in Verbindung mit dem substituierten Phenyl-Rest erwähnten Substituenten substituiert ist, substituiertes Phenyl.

Der Aroyl-Rest R ist vorzugsweise Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, z. B. Halogenbenzoyl, z. B. p-Chlorbenzoyl.

Cycloalkyl-Reste für R sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Vorzugsweise steht der -NRCXNHR -Substituent in den Verbindungen der allgemeinen Formel I in der 4-Stellung.

Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung liegen, schließen solche Salze ein, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden und insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditions-Salze, wie beispielsweise die Sulfat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Phosphat-, Sulfonat- (wie beispielsweise Methansulfonat- und p-Toluolsulfonat-), Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat- und Formiatsalze.

Die quartären Ammoniumsalze umfassen diejenigen Salze, die mit Alky!halogeniden (z. B. Methylbromid oder -Chlorid) und Aralky!halogeniden (z. B. Benzylbromid oder -Chlorid) ge-

503834/0969

bildet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen pharmakologische Aktivität, wie beispielsweise Wirkung auf das kardiovaskuläre System (z. B-. hypotensive und/oder antihypertensive Aktivität) bei der Untersuchung an warmblütigen Tieren.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre antihypertensive Aktivität durch orale Verabreichung der Verbindungen an hypertensive Ratten untersucht, wobei der systolische Druck gemessen wurde. In einem derartigen Test zeigte l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-ylJ-harnstoff.Hydrochlorid eine bemerkenswerte antihypertensive Aktivität bei einer Dosis von 40 mpk.

Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre hypotensive Aktivität durch Verabreichung der Verbindungen an normotensive Ratten auf intravenösem Wege untersucht. Bei dieser Untersuchung zeigten l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-thioharnstoff.Hydrochlorid und 1-Benzoyl- 3- [ 1- (4-phenyl-4-o.xobutyl) -piperid-4-yl ] -harnstoff .Hydrochlorid beide eine gute Aktivität.

Außerdem können gewisse Verbindungen der allgemeinen

-6-

509834/0969

Formel I als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer Reihe von Verfahren durch Aufbau des Moleküls aus geeigneten Ausgangsmaterialien in bekannter Weise hergestellt werden. Derartige, auf die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I angewandten Verfahren werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Ar-CO(CH₂)₃N ^J (II)

(worin R und Ar die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie oben im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I definiert wurden ) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹N=C=X (III)

worin R die gleiche Bedeutung wie oben in der allgemeinen Formel I mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und X Sauerstoff oder Schwefel ist. Diese Reaktion sollte unter milden Bedingungen durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer

509834/0 969

250550Ü

Reaktion zwischen dem Amin II (wenn R Wasserstoff ist) und dem Oxobutylen-Rest eines anderen Moleküls von Amin II unter

zu verhindern

Bildung einer Schiff'sehen Base-i Gewöhnlich findet die Reaktion zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I bei Raumtemperatur statt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel H₉ worin R Wasserstoff ist, können nach Verfahren hergestellt werden, die in der britischen Patentanmeldung 1 3^5 872 (Patentanmeldungen M2090/70 und 34376/71) beschrieben worden sind. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, worin R niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren entsprechender Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff ist, oder nach analogen Verfahren zu denjenigen, die in der britischen Patentanmeldung 1 345 872 beschrieben wurden, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist, können durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Aroyl ist, hergestellt werden.

Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

509834/0969 ~⁸~

Ar-CO(CH₂ )₃Υ (IV)

worin Ar die gleiche Bedeutung hat, wie sie im Zusammenhang mit der Erläuterung der allgemeinen Formel I definiert wurde, und Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes ersetzbares Atom oder ein ersetzbarer Best ist, beispielsweise ein organischer SuIfonyl-jRest, wie zum Beispiel ein Tosyl-Rest., mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

, y ^NRCXNHR¹

HN *} )

worin R, R und X die gleichen Bedeutungen besitzen«, w.ie sie im Zusammenhang mit der Erläuterung der allgemeinen Formel I definiert worden sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach der Beschreibung der britischen Patentanmeldung 1 3^5 8?2 hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel V können nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Sobald eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt worden ist, können_a falls erforderlich, ein oder mehrere Substitutenten in dem Molekül zu einem anderen Substituenten innerhalb des Rahmens der Bedeutungen, wie sie in Verbindung mit der Erläuterung der allgemeinen Formel I definiert worden

509834/0969 " ^s "

sind, umgewandelt werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R ein Wasserstoff atom darstellt, aroyliert werden, beispielsweise unter Verwendung eines aktiven Derivates einer Säure der allgemeinen Formel R COOH, worin der Rest R ein Aryl-Rest ist, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält,, in denen der Rest R ein Aroyl-Rest ist. Als Beispiele von reaktiven Derivaten der Säure der allgemeinen Formel R COOH sei das Halogenid, z. B. das Chlorid und das Anhydrid erwähnt .

Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen der Rest Ar niedrig-Alkoxy-joder Aryl-niedrig-Alkoxy-Substituenten enthält, kann Hydrolyse oder Dealkylierung zu den entsprechenden Hydroxy!verbindungen in bekannter Weise durchgeführt werden.

In allen vorstehend beschriebenen Reaktionen können, falls erforderlich, reaktive Substituentengruppen während einer Reaktion blockiert und in einer späteren Stufe wieder demaskiert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R ein Wasserstoffatom ist, umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen

509834/0969

Formel VI

Ar-CO(CH₂)₃N O (VI)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

R¹NH₂ (VII)

worin die Reste Ar und X die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie im Zusammenhang mit der Erläuterung der allgemeinen Formel I definiert worden sind, und der Rest R die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie im Zusammenhang mit der Erläuterung der allgemeinen Formel I definiert worden ist, mit Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff oder Aroyl. Diese Reaktion sollte unter milden Bedingungen durchgeführt werden, um jedwede Möglichkeit zu vermeiden, daß das Amin VII mit der Oxobutylen-Gruppe unter Bildung einer Schiff'sehen Base reagiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher der Rest Ar keine Hydroxy-Gruppe enthält, können durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher der Rest R ein Wasserstoffatom ist, mit Phosgen oder Thiophosgen, gefolgt von einer Behandlung des Produktes mit Kalziumoxyd gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema, hergestellt werden:

-11-509834/0969

)₃

Ar-CO (CH₂ )₃N

NHCXCl CaO

worin die Reste Ar und X die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie bei der Erläuterung der allgemeinen Formel I definiert worden sind. Andere Standardverfahren können zur Herstellung der Verbindung VI angewandt werden.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VIII kann durch Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel II, worin der Rest R Wasserstoff ist, mit Schwefelkohlenstoff hergestellt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel I, worin der' Best R Wasserstoff und der Rest X Sauerstoff ist, umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Nitroharnstoff (H₂NCONH.NO₂).

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenso pharmazeutische Zubereitungen, welche eine aktive Verbindung der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert wurde, als aktiven Bestandteil enthalten. Die aktive Verbindung kann, falls

509834/0969

-12-·

gewünscht j feinstvermahlen sein. Außer dem aktiven Bestandteil enthalten die Zubereitungen ferner einen nichttoxischen Träger. Es können beliebige geeignete, dem Fachmann bekannte Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer derartigen Zubereitung kann der Träger ein Peststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffes und einer Flüssigkeit sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten und Kapseln ein. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ferner auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-zerteilende Mittel wirken können; er kann ebenso auch ein verkapselndes Material sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Mischung mit dem feinzerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit dem Träger vermischt, der die notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen besitzt und die in der gewünschten Größe und Form verpreßt sind. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99» besonders bevorzugt von 10 bis 80 % an aktivem Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Bildung eines aktiven

-13-509834/0969

Bestandteiles mit verkapselndem Material als Träger unter Bildung einer Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben ist, der auf diese Weise in Verbindung mit ihm steht, einschließen. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.

Sterile flüssige Zubereitungsformen umfassen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixire. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren, sterilen, flüssigen Träger, wie beispielsweise sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel, oder einer Mischung von beiden, aufgelöst werden. Vorzugsweise ist ein flüssiger Träger ein solcher, der für parenterale Injektion geeignet ist. Wenn der aktive Bestandteil ausreichend löslich ist, kann er in einer normalen Salzlösung als Träger aufgelöst werden; wenn er dazu zu stark unlöslich ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in wässerigen Propylenglykol- oder Polyäthylenglykol-Lösungen, aufgelöst werden. Wässeriges Propylenglykol, das von 10 bis 75 Gew.-? Glykol enthält, ist im allgemeinen geeignet. In anderen Fällen können Zubereitungen durch Dispergieren des feinzerteilten aktiven Bestandteils in wässeriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten öl, beispielsweise Arachisöl, hergestellt werden. Flüssige pharma-

-14-509834/0969

zeutisehe Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral aktiv und kann entweder in flüsdger oder in fester Form als Zubereitung verabreicht werden.

Vorzugsweise hat die pharmazeutische Zubereitung Einheitsdosis-Form. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen an den aktiven Bestandteilen enthalten; die Einheitsdosisform kann eine paketierte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen der Zubereitungen enthält, z. B. paketierte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosis-Form kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in Paketform enthalten.

Die Menge an aktivem Bestandteil in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann von 5 mg oder weniger bis zu 500 mg oder mehr variiert oder eingestellt werden, je nach dem besonderen Bedürfnis und der Aktivität des aktiven Bestandteils. Die Erfindung schließt ferner auch die Verbindungen in Abwesenheit von Träger ein, wenn die Verbindungen in Einheitsdosis-Form vorliegen.

-15-509834/0969

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 l-Phenyl-3"[l-(ⁱ<-phenyl-¹t--oxobutyl)-piperid-4-yl3-harnstoff

Zu 4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g)» gerührt bei Raumtemperatur in Benzol {125 ml), wurde Phenylisocyanat (0,63 g, 5 % Überschuß) in Benzol (25 ml) zugegeben. Das Produkt fiel sofort aus. Nach 18-stündigem Rühren der Reaktionsmischung wurde die Titelverbindung als weißer Peststoff (1,55 g) abfiltriert, getrocknet und durch Behandeln mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid (1,57 g) überführt. (78 35, Schmelzpunkt >190 ⁰C (Zers.) Analyse für C₂₂H₂₇N₃O-.HCl:
Berechnet: C 65,73 %> H 7,02 %, N 10,45 Jt; Gefunden : C 65,58 %, H 7_aO7 %_f N 10,31 Jf.

Beispiel 2

1- (4~Methoxyphenyl)~3-[1-(4-phenyl-4~oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g) und 4-Methoxyphenylisocyanat (0,82 g) wurden zusammen in Benzol (125 ml) in der Weise wie in Beispiel 1 unter Bildung der Titelverbindung (1,3 g) kondensiert. Kristallisation aus

509834/0969 ~^l6'~

Äthanol/Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (1,26 g), Schmelzpunkt 199,2 °C.

Analyse für C₂₃H₂₉N₃O^HCl:

Berechnet: C 63,89 %, . H 6,94 %> N 9,72$, Gefunden : C 64,52 %, H 6,85 %> N 9,71$.

Beispiel 3

1-(3-Toluyl)-3-[1-(4-phenyl-4-oxobuty1)-piperid-4-y1!-harnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-*J-oxobutyl)-piperidin (1,23 g) und 3-Toluylisocyanat (0,73 g) wurden miteinander in Benzol (125 ml) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise unter Bildung der Titelverbindung (1,1 g) kondensiert. Kristallisation aus Äthanol/Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (0,7 g) Schmelzpunkt 181,6 ⁰C.

Analyse für C₂₃H₂₉N₃O^

Berechnet: C 63,60 %_t H 7,37 %, N 9*68 %;

Gefunden : C 64,07 %, H 7,34 %, N 9,77 %.

Beispiel 4

1-(2 a 6-Dimethy!phenyl)~3~[1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g) und

-17-509834/0969

25Q550Q

2,6-Dimethylphenylisocyanat (0,8l g) wurden zusammen in Benzol (125 ml) in der in Beispiel i beschriebenen Weise unter Bildung der Titelverbindung (1,1 g) kondensiert. Kristallisation aus Äthanol/Salzsäure lieferte das Hydrgchlorid (0,85 g), Schmelzpunkt 214,2 ^PC.

Analyse für C₂₁JH₃₁N₃Q₂

Berechnet: C 67,06 %, H 7,45%, N 9,78%;

Gefunden : C 67,44 %₃ H 7,55 %> N 9,54 %-

Beispiel 5

1-(2-Trifluormethy!phenyl)-3~ E1~(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4^yl]-harnstoff ^{: :}

4-AmiriO"l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,25 gi und 2-Trifluprmethylphenylisocyanat (1,03 g) wurden zusammen in Benzol (125 ml) in der gleichen Wgse wie in Beispiel 1 zur Titelverbindung (1,01 g) kondensiert. Kristallisation aus Äthanol/Salzsäure lieferte das Hydrochlprid (0,67 g), Schmelzpunkt 193,7 ⁰C.
Analyse für C₂₃H₂₆P₃N₃O₂-HCl:
Berechnet: C 58,735?, H 5,75^, N 8,942; Gefunden : C 58,88£, H. 5,93?, N 8,79%.

--18-509834/0969

Beispiel 6

1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(4-pheny1-4-oxobuty1)-pi 4-yl3-harnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g) und 4-Chlorphenylisocyanat (0,85 g) wurden zusammen in Benzol _;(125 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zur Titelverbindung (1,5 g) kondensiert. Kristallisation aus Äthanol/ Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (1,12 g), Schmelzpunkt 245,Θ °C, . ;

Analyse für C₂₂H₂₆ClN₃O₂^HCl:

Berechnet: 0 60,50 J, H 6,19 %, N 9,63%; Gefunden : C 60,75 %» H 6,^0 %, N 9,591. ·

Beispiel 7 -_:

1-(3»4-Dichlorpheny1)-3-[1-(4-phenyl^ ^-oxobutyl)-piperid-4-yll-harnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g) und 3,4-Dichlorphenylisocyanat (1,03 g) wurden zusammen in Benzol (125 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zur Titelverbindung (1,2 g) kondensiert. Kristallisation aus Äthanol/Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (1*12 g) Schmelzpunkt 217,9 °C.
Analyse für C₂₂H₂₅Cl₂N₃O

509834/0 969 "¹⁹"

Berechnet: C 56,07 %₉ H 5,52 Jf, N 8,82 36; Gefunden : C 56,00 %_s H 5,66 %, N 8,81 %.

Beispiel 8 !-Phenyl- 3- (l-[3~penzoylpropyl]-piperid-4-yl) thioharnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g, 0,005 Mol) in Benzol (125 ml) wurde mit Phenylisothxocyanat (0,74 g, 0,0055 Mol) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die ausgefällte Titelverbindung wurde abfiltriert, mit wenig frischem Benzol gewaschen und getrocknet (1,17 g). Die Umwandlung zum Hydrochlorid wurde durch Auflösen in Äthanol , Zugabe einer Lösung von mit Salzsäure gesättigtem Äthanol bis die Lösung gerade sauer war, und anschließender Zugabe von ausreichend Äther zur Erzielung einer Kristallisation bewirkt»

Filtration lieferte die Titelverbindung als Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln (1,17 g), Schmelzpunkt 221,3 °.

Analyse für	^C2	2^H2	7^N3^C	)S.H	H	6	,75	'%.	N	10	,05	%i
Berechnet:	C	63	,21	%>	H	7	,07	%.	N	9	,94	%.
Gefunden :	C	62	,87	%,

-20-

509834/0969

Beispiel 9

!-Cyclohexyl^-[l-(^-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g , 0,005 Mol) wurde in Benzol ( 50 ml) gelöst und die Mischung mit Cyclohexylisocyanat (0,685 g, 0,0055 Mol) behandelt. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Mischung abfiltriert und man erhielt die Titelverbindung als Hemihydrat in Form farbloser Kristalle (0,952 g), Schmelzpunkt 178,6 °. Analyse für C₂₂H₃₃N₃O₂.1/2H₂O:

Berechnet: C 69,44 Ji, H 9,01 Jg, N 11,04 %; Gefunden : C 69,20 %, H 9,00 %, N 10,79 %.

Beispiel 10

1-(3-Trifluormethy!phenyl)-3~[1-(4-pheny1-4-oxobutyl)-piperid-4-y1]-harnstoff

4-Amino-l-(4-pheny1-4-oxobutyl)-piperidin (1,232 g) und 3-Trifluormethylphenylisocyanat (1,03 g, 5 % Überschuß) wurden miteinander in Benzol (I50 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zur Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (1,28 g) kondensiert. Kristallisation aus äthanolischer Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (1,006 g, Schmelzpunkt 192,5 ⁰C).

509834/0969 "²¹~

Analyse für C₂₃H₂₆P₃N₃O₂₂

Berechnet: C 56,56 %_s H 5,53 %> N 8_s6O %; Gefunden : C 56,60 Ji₉ H 5,79 %» N 8,53 *.

Beispiel 11

l-Benzoyl-3-Cl-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harn stoff

4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,232 g) wurde mit Benzoylisocyanat (O,81 g, 5 % Überschuß) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Die Titelverbindung wurde als weißer Peststoff durch Verdampfen der Reaktionsmischung (1,81 g) erhalten. Kristallisation aus äthanolischer Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (1,200 g, Schmelzpunkt 201,6 ⁰C).

Analyse für C₂₃H₂₇N₃O₃-HCl^H₂O: Berechnet: C 59,28 %₃ H 6,92 %> N 9,02 % Gefunden : C 59,43 %, H 6,97 %, N 8,84 %.

Beispiel 12

l-Benzoyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl3-thioharnstoff

Zu Ammoniumisothiocyanat (0,42 g) in trockenem Aceton (7 ml) wurde Benzoylchlorid (0,71 g) zugesetzt und die Mischung 5 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Zu dieser

50983A/0969

-22-

Lösung wurde 4-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (1,23 g) in trockenem Aceton (10 ml) zugegeben und die Mischung 10 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann in Wasser ( 100 ml) gegossen und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Titelverbindung wurde als lederfarbener Peststoff durch Eindampfen des Chloroformextraktes erhalten. Kristallisation aus äthanolischer Salzsäure lieferte das Hydrochlorid (0,580 g, Schmelzpunkt 187,0 ⁰C).

Analyse für C₂₃H₂₇N₃O₂S-HCLlZMH₂O: Berechnet: C 61,27 %, H 6,33 %» N 9,32 %; Gefunden : C 61,17 %, H 6,64 %, N 9,17-JE.

Beispiel 13 3-[l-(4-Phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff

l-Benzoyl-3-[1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4- I]-harnstoff , hergestellt nach Beispiel 11, kann zur Titelverbindung hydrolysiert werden.

Beispiele 14 (a) bis (p)

Unter Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 1 \onnen die folgenden Harnstoffe der allgemeinen Formel I nach der Reaktionsgleichung

g VnRH + R¹NCX *- Ar-CO(CH₂)₃N V : 1Ii r ^l

(II) (III) (I)

509834/0969 ³³"

_mm ρ *z _M

hergestellt werden, wobei die in den Formeln enthaltenen Reste A, R, R und X die nachfolgend angegebene Bedeutung besitzen:

	Ar	R	R¹	Phenyl	.- X
(a)	p-Hydroxyphenyl	H	Phenyl	0
(b)	p-Methoxyphenyl	H	Phenyl	O
(C)	p-Pluorphenyl	H	Phenyl	O
(d)	Phenyl	Methyl	Phenyl	0
(e)	2,5-Dimethylphenyl	H	Phenyl	0
(f)	p-Chlorphenyl	H	Phenyl	S
(g)	p-Benzyloxyphenyl	H	Phenyl	S
(h)	m-Trifluormethyl- phenyl	H	2-Thienyl	S
(i)	Phenyl	H	2-Furyl	O
(J)	Phenyl	H	2-Pyridyl	O
(k)	Phenyl	H	Methyl	0
(D	Phenyl	H	Benzyl	0
(m)	Phenyl	H	p-Chlorbenzoyl	0
(n)	Phenyl	H	p-Methylbenzoyl	0
(o)	Phenyl	H	p-Methoxybenzoyl	0
(P)	Phenyl	H	O

509834/0969

Beispiel 15 l-Phenyl-3-[1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-3-yl]-harnstoff

Nach einem Verfahren, das dem des Beispiels 1 analog ist, kann 3-Amino-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin mit Phenylisocyanat zur Titelverbindung umgesetzt werden.

Beispiel 16 l-Benzoyl-3-[1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff,

3-[1-(4-Pheny1-4-oxobuty1)-piperid-4-yl]-harnstoff kann mit Benzoylchlorid in Anwesenheit von trockenem Benzol-Lösungsmittel und wasserfreiem Pyridin zur Titelverbindung umgesetzt werden, deren Hydrochlorid.Dihydrat-Salz einen Schmelzpunkt von 201,6 ⁰C besitzt.

-25-

503834/0969

Claims

Patentansprüche

[l.j Verbindung der allgemeinen Formel I

NRCXNHR¹ Ar-CO(CH₂ )₃N ^) (I)

oder ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz derselben, in welcher R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder nichtsubstituiertes Arylniederes-Alkyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Aryl (einschließlich heterocyclisches Aryl), oder substituiertes oder nichtsubstituiertes Aroyl, Ar einen substituierten oder nichtsubstxtuxerten Phenyl-Rest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Ar einen Phenyl-Rest oder einen, durch Chlor, Fluor, Methoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Methyl, Methylendioxy oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-Rest bedeutet.

3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasser-

509834/0969

stoff oder Methyl bedeutet.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Methyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzoyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Indolyl, oder Phenyl oder Benzoyl bedeutet, jeder Rest substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Methoxy, Äthoxy, Methyl, Äthyl, Methylendioxy, Nitro, Amino, Hydroxy und Trifluormethyl.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der -NRCXNHR¹-Substituent in der 4-Stellung steht.

6. l-Phenyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff.

7. 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[1-(4-phenyl-4-oxobuty1)-piperid-4-yl]-harnstoff.

8. l-(3-Toluyl)-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff'.

9. 1-(2,6-Dimethylpheny1)-3-[1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-y1]-harnstο ff.

-27-

50983 4/0969

10. l-(2-Trifluormethylphenyl)-3-Il-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff.

11. 1-(4-Chlorphenyl)-3-t1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff. . .

12. l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff.

13. l-Phenyl-3-(1-t3-benzoylpropyl]-piperid-4-yl)-thioharnstoff.

14. l-Cyclohexyl-3-[l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff.

15. 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-£l-{4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff.

16. l-Benzoyl-3-tl-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff.

17. l-Benzoyl-3-tl-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-thioharnstoff.

18. Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Yer-

509834/0969

bindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14.

19· Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 17.

20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch g e kennzeiehnet , daß das Säureadditions-Salz das Sulfat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Phosphat-, Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat- oder Formiat-Salz ist.

21. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß das quartäre Ammoniumsalz ein solches ist, das mit Methylbromid, Methylchlorid, Benzylbromid oder Benzylchlorid gebildet wird.

22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß das Säureadditions-Salz das Sulfat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Phosphat-, Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Acetat-, Maleat-, Pumarat-, Tartrat- oder Pormiatsalz ist.

23. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet , daß das quartäre Ammoniumsalz

-29-509834/0969

ein solches ist, das mit Methylbromid, MethylChlorid, Benzylbromid oder Benzylchlorid gebildet wird.

2k. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste Ar, R, R und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit der Ausnahme, daß R von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Ar-CO (CH₂ )₃N O (II)

worin die Reste R und Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R¹N=C=X (III)

umsetzt, worin der Rest R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt · und der Rest X Sauerstoff oder Schwefel ist.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Definition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

-30-

509834/0969

Ar-CO(CH₂),Y (IV)

in welcher Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes, ersetzbares Atom oder ein ersetzbarer Rest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

j . .NRCXNHR¹

HN -^) (V)

1
umsetzt, worin die Reste R, R und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß Y Chlor oder Brom ist.

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Definition nach Anspruch 1, worin der Rest R von Wasserstoff verschieden oder Aroyl ist und der Rest R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

Ar-CO (CH₂) ,N ^S (VI)

-31-509834/0969

in welcher Ar und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

R¹NH₂ (VII)

umsetzt, in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 mit Ausnahme von Wasserstoff oder Aroyl besitzt.

28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ar, R und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest R Aroyl ist, hydrolysiert.

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste Ar und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, der Rest R Wasserstoff und der Rest X Sauerstoff ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, wie sie in Anspruch 24 definiert ist, mit Nitroharnstoff umsetzt.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R Aroyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest R Wasserstoff

-32-

5 0S83 4/0969

ist, aroyliert. .

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest Ar einen oder mehrere niedrig-Alkoxy- oder Aryl-niedrig-Alkoxy-Substituenten enthält, herstellt und diese Verbindung zur entsprechenden Verbindung mit einer oder mehreren Hydroxyl-Gruppen hydrolysiert oder dealkyliert.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel.I in ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz derselben überführt.

33· Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet , daß sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 24 bis 32 hergestellt worden ist.

34. Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend beschrieben unter Bezug auf irgendeine der Beispiele 1 bis 12.

35. Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend

-33-509834/0969

beschrieben unter Bezugnahme auf irgend eines der Beispiele 13, 14 (a) bis (p), 15 und 16.

36. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, 18, 20, 21, 33 und 34, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

37· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 36 in Einheit sdosis-Porm.

38. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, 19, 22, 23 und 35, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

39· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 38 in Einheit sdosis-Porm.

509834/0969