AT339905B - Verfahren zur herstellung von neuen piperidinderivaten und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen piperidinderivaten und deren salzen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   R   Wasserstoff oder nied. Alkyl, Ri Wasserstoff, nied. Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes   Aryl-nied. alkyl,   gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Aryl aus der Gruppe Indolyl, Thienyl, Furyl und Pyridyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aroyl bedeutet, Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen, und deren   Säureadditions- und   quaternären Ammoniumsalzen. 



   Der Phenylrest Ar kann durch Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, nied. Alkoxy, z. B. Methoxy, Aryl-nied. alkoxy, z. B. Benzyloxy, Hydroxy, nied. Alkyl, z. B. Methyl, Alkylendioxy, z. B. Methylendioxy, oder   Triha-   logen-nied. alkyl, z. B. Trifluormethyl, substituiert sein. 



   Der Ausdruck"nied."in Verbindung mit Alkyl- und Alkoxyresten bedeutet, dass der Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Gewöhnlich werden Reste, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt 
 EMI1.2 
 



  2-Furyl, und Pyridyl,   z. B. 2- und 3-Pyridyl   sein. 



   Substituierte Phenylreste, die als Rest Ri oder als Arylteil von Ri verwendet werden können, umfassen Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, beispielsweise Chlor, Fluor oder Brom, Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, Alkylendioxy, beispielsweise Methylendioxy und Äthylendioxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, z. B. Alkanoylamino, Hydroxy,   nied. Alkoxycarbonyl, Trihalogen-nied. alkyl, z. B.   Trifluormethyl,   Mercapto,   Methylthio, Methansulfonyl, Alkylsulfonamido,   z. B. Methansulfonamido,   Phenyl und Phenyl substituiert durch irgendeinen der in Verbindung mit dem substituierten Phenylrest erwähnten Substituenten. 



   Der   AroyIrestR ist   vorzugsweise Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, z. B. Halogenbenzoyl,   z. B.     p-Chlorbenzoyl.   



   Cycloalkylreste für Ri sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. 



   Vorzugsweise steht   der -NRCXNHRi-Substituent   in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der 4-Stellung. 



   Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind beispielsweise solche Salze, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden und insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Sulfat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Phosphat-, Sulfonat- (wie beispielsweise Methan-   sulfonat-und p-Toluolsulfonat-), Aeetat-,   Maleat-, Fumarat-, Tartrat- und Formiatsalze. 
 EMI1.3 
 
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen pharmakologische Aktivität, wie beispielsweise Wirkung auf das kardiovaskuläre System (z. B. hypotonische und/oder antihypertonische Aktivität) beider Untersuchung an warmblütigen Tieren. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden auf ihre antihypertonische Aktivität durch orale Verabreichung der Verbindungen an hypertonische Ratten untersucht, wobei der systolische Druck gemessen wurde. In einem derartigen Test zeigte   I-Phenyl-3-[1- (4-phenyl-4-oxobutyl) -piperid-4-yl) -harnstoff-   hydrochlorid eine bemerkenswerte antihypertonische Aktivität bei einer Dosis von 40 mpk. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden auf ihre hypotonische   AktivitätdurchVerabreichungder   Verbindungen an normotensive Ratten auf intravenösem Wege untersucht. Bei dieser Untersuchung zeigten 
 EMI1.4 
 



   Phenyl-3- [1- (4-phenyl-4-oxobutyl) -piperid-4-yl) -thioharnstoffhydrochloridAusserdem können gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel   Ar-CO (CHz) sY, (H)    

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin Ar die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes ersetzbares Atom oder ein ersetzbarer Rest ist, beispielsweise ein organischer Sulfonylrest, wie ein Tosylrest, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin R, Ri   und X   die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird und, wenn gewünscht, ein oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte durchgeführt werden : i) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin Ri Aroyl ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Ri Wasserstoff ist, ii) Hydrolyse oder Dealkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe Ar eine oder meh- rere nied.

   Alkoxy- oder Aryl-nied. alkoxysubstituenten enthält, zu einer entsprechenden Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, und gegebenenfalls anschliessend die Verbindung der Formel (I) in ein   Säureadditions- oder quaternäres   Ammoniumsalz übergeführt wird. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können, wie in der   brit Patentschrift   Nr. 1,345, 872 beschrie- ben hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach bekannten   Verfahren erhal-   ten werden. 



   Sobald eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt worden ist, können, falls erforderlich, ein oder mehrere Substituenten im Molekül in einen andern Substituenten innerhalb des Rahmens der Bedeu- tungen, wie sie in Verbindung mit der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) definiert worden sind, umgewandelt werden. 



   Verbindungen der Formel (I), worin Ri Wasserstoff ist, können durch Hydrolyse von Verbindungen, worin Ri Aroyl ist, hergestellt werden. 



   Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in denen der Rest Ar nied. Alkoxy-   oderAryl-nied. alkoxysubstituenten enthält, kann Hydrolyse oder Dealkylierung   zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen in bekannter Weise durchgeführt werden. 



   In allen vorstehend beschriebenen Reaktionen können, falls erforderlich, reaktive Substituentengruppen während einer Reaktion blockiert und in einer späteren Stufe wieder demaskiert werden. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen   Verbindungen werden für pharmazeutische Zubereitungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (1), wie sie vorstehend definiert wurde, als aktiven Bestandteil enthalten. 



  Die aktive Verbindung kann, falls gewünscht, feinstvermahlen sein. Ausser dem aktiven Bestandteil enthalten die Zubereitungen ferner einen nichttoxischen Träger. Es können beliebige geeignete, dem Fachmann bekannte Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer derartigen Zubereitung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffes und einer Flüssigkeit sein. Zubereitungen in fester Form schliessen Pulver, Tabletten und Kapseln ein. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ferner auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-zerteilende Mittel wirken können ; er kann ebenso auch ein verkapselndes Material sein. 



   In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Mischung mit dem feinzerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit   dem Träger vermischt,   der die notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen besitzt und die in der gewünschten Grösse und Form verpresst sind. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99, besonders bevorzugt von 10 bis 80% an aktivem Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumearboxymethylcellulose, niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter.

   Der   Ausdruck"Zubereitung"soll   die Bildung eines aktiven Bestandteiles mit verkapselndem Material als Träger unter Bildung einer Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben ist, der auf diese Weise in Verbindung mit ihm steht, einschliessen. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen. 



   Sterile flüssige Zubereitungsformen umfassen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixire. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren, sterilen,   flüssigen Träger, wie   beispielsweise sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel, oder einer Mischung von beiden, aufgelöst werden. Vorzugsweise ist ein flüssiger Träger ein solcher, der für parenterale Injektion geeignet ist Wenn der aktive Bestandteil ausreichend löslich ist, kann er in einer normalen Salzlösung als Träger aufgelöst werden ; wenn er dazu zu stark unlöslich ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungs- 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   In andern Fällen können Zubereitungen durch Dispergieren des feinzerteilten aktiven Bestandteiles in wässeriger   Stärke- oder Natriumearboxymethyleelluloselösung   oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Arachisöl, hergestellt werden. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspen- sionen sind, können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral aktiv und kann entweder in flüssiger oder in fester Form als Zubereitung verabreicht werden. 



   Vorzugsweise hat die pharmazeutische Zubereitung Einheitsdosisform. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen an den aktiven Bestandteilen enthalten ; die Einheitsdosisform kann eine paketierte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen der Zubereitungen enthält,   z. B.   paketierte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in Paketform enthalten. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



    Beispiel l : l-Benzoyl-3- [l- (4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff   
11,   04 g (0, 08   Mol) Kaliumcarbonat wurden mit 18, 78 g   (0, 08 Mol)   4-Benzoylureidopiperidin feingemahlen und 14,6 g (0,08 Mol) 4-Chlorbutyrophenon wurden zugesetzt. Die Mischung wurde als Aufschlämmung auf einem Dampfbad erhitzt und bei dieser Temperatur weitere 2 h lang gerührt. 240 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung erhitzt und über dem Dampfbad weitere 2 h gerührt. Nach Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und getrocknet Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen, wobei 13, 06 g Produkt erhalten wurden. Dieses wurde in heissem Äthanol suspendiert und mit   äthanolischer     HCI   angesäuert. Der Feststoff löste sich, als die Lösung schwach sauer gemacht wurde.

   Die Lösung wurde abgekühlt und es kristallisierte das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung. Dieses wurde filtriert und getrocknet, wobei 9, 32 g   Hydrochlorid-Hemihydraterhalten   wurden, Fp. 203 bis 206 C. 



    Beispiel 2 : l-Phenyl-3- [1- (4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff   
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kann   4-Phenylureidopiperidin mit einem   4-Chlorbutyrophenon in Anwesenheit von Kaliumcarbonat umgesetzt werden, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wird, deren Hydrochlorid einen Fp. von > 190 C (Zers. ) aufweist. 



    Beispiel 3 : 1- (4-Methoxyphenyl)-3- [l- (4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff   
Entsprechend dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren kann 4- (4-Methoxyphenylureidopiperidin mit   4-Chlorbutyrophenon   in Anwesenheit von Kaliumcarbonat umgesetzt werden, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wird, deren Hydrochlorid eine Fp. von 199, 2 C aufweist. 



   Beispiel 4 : Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   nach der Reaktionsgleichung 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> R <SEP> Ri <SEP> Y <SEP> Fp. <SEP> Oc <SEP> (HCl-Salz)
<tb> Ph <SEP> H <SEP> m-Tolyl <SEP> Cll81, <SEP> 6
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 2,6-Dimethylphenyl <SEP> Cl <SEP> 214, <SEP> 2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> o-Trifluormethylphenyl <SEP> Br193, <SEP> 7
<tb> Ph <SEP> H <SEP> p- <SEP> Chlorphenyl <SEP> Cl <SEP> 245 <SEP> 
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 4- <SEP> Dicblorphenyl <SEP> Br <SEP> 217, <SEP> 9
<tb> p- <SEP> Fluor- <SEP> 
<tb> phenyl <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> Cl <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 244 <SEP> 
<tb> 
 hergestellt werden. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin B Wasserstoff oder nied. Alkyl, Ri Wasserstoff, nied. Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertesAryl-nied. alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituier- tes heterocyclisches Aryl aus der Gruppe Indolyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aroyl, Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalzen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ArCO (CHY, (II)
    worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes austauschbares Atom oder eine äquivalente austauschbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R, lii und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und, wenn gewünscht, einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte durchführt : i) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin El Aroyl ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin B Wasserstoff ist, ii) Hydrolyse oder Dealkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe Ar eine oder mehrere nied.
    Alkoxy- oder Aryl-nied. alkoxysubstituenten enthält, zu einer entsprechenden Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält und gegebenenfalls anschliessend die Verbindung der Formel (1) in ein Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz überführt. EMI4.3
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, worin Ar Phenyl oder halogen-, nied. alkoxy-, aryl-nied. alkoxy-, hydroxy-, nied. alkyl-, alkylendioxy-oder trihalogen-nied. alkylsubstituiertes Phenyl ist.
    4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird, worin B Wasserstoff ist. EMI4.4 gangsverbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, worin Y Chlor oder Brom ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass 4-Benzoylureidopiperidin mit 4-Chlorbutyrophenon umgesetzt wird.
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