EP0000727A1 - 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. - Google Patents

3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Download PDF

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EP0000727A1
EP0000727A1 EP7878100498A EP78100498A EP0000727A1 EP 0000727 A1 EP0000727 A1 EP 0000727A1 EP 7878100498 A EP7878100498 A EP 7878100498A EP 78100498 A EP78100498 A EP 78100498A EP 0000727 A1 EP0000727 A1 EP 0000727A1
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EP
European Patent Office
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phenyl
benzisothiazole
formula
acid addition
compounds
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EP7878100498A
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Helmut Dr. Hagen
Dieter Dr Lenke
Gerda Dr. Von Philipsborn
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new 3- [4- (1,3-diazacycloalken-2-yl) phenyl] -1,2-benzisothiazoles and their acid addition salts, their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds.
  • hydrogen, a halogen atom, in particular chlorine or bromine, or a nitro group and Y 1-methyl-1,2 and trimethylene-1,3 are preferred for R.
  • Hydrogen is particularly preferred for R and Y is preferred for Y. to emphasize.
  • the compounds of the invention can be prepared by using a compound of general formula II in which R has the meanings given above, with a diamine of the general formula III, in which Y has the meanings given above, and advantageously reacting elemental sulfur in an inert organic solvent and, if appropriate, converting the compound obtained into a physiologically tolerated acid addition salt.
  • the reaction is expediently carried out at temperatures from 40 ° to 150 ° C., preferably at temperatures from 70 ° to 120 ° C.
  • Appropriate solvents for the reaction are aromatic hydrocarbons, especially benzene hydrocarbons, such as benzene or toluene, lower alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol, saturated cyclic or aliphatic ethers, such as dibutyl ether or dioxane, glycol ether, especially monoalkyl ether of glycol , such as glycol monomethyl ether or glycol monoethyl ether, or mixtures of the solvents mentioned.
  • aromatic hydrocarbons especially benzene hydrocarbons, such as benzene or toluene
  • lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol
  • saturated cyclic or aliphatic ethers such as dibutyl ether or dioxane
  • glycol ether especially monoalkyl ether of glyco
  • the benzene hydrocarbons in particular benzene and toluene, and monoalkyl ethers of glycol, in particular glycol monomethyl ether, are preferred.
  • the diamine of the formula III calculated on the compound of the formula II, is used in stoichiometric or in excess amount, optionally up to 3 times the stoichiometric amount.
  • the elemental sulfur calculated on the chloromethyl compound used, is used in stoichiometric or in excess amount up to 1.2 times.
  • the stoichiometric amount of elemental sulfur is preferably used.
  • the reaction of, for example, 3- (4-chloromethylphenyl) -1,2-benzisothiazole with ethylenediamine and sulfur can be described by the following reaction equation:
  • the starting compounds of formula II can be obtained, for example, by side chain chlorination of 3- (4-methylphenyl) -1,2-benziosthiazoles with chlorine at about 170 ° C. and under UV radiation.
  • the 3- (4-methylphenyl) -1,2-benzisothiazoles on which the compounds of the formula II are based can be obtained by using an o-haloaryl ketone of the formula in which R 1 has the meanings given for R in formula I, R 2 represents a 4-methylphenyl radical and X represents a halogen atom, in particular chlorine, with ammonia and elemental sulfur according to the principle of the process of the published German patent application P 25 03 699.
  • R 2 hydrogen (aldehydes).
  • the reaction of a ketone of the formula IV is explained below in Example A.1.
  • a corresponding patent application was filed in the Federal Republic of Germany on August 3, 1977 under file number P 27 34 866.9.
  • a corresponding patent application with the German priority mentioned was also filed in this country under the number on.
  • the starting material IV, ammonia and elemental sulfur are used in approximately stoichiometric amounts, but a ratio of 2 to 10 moles of ammonia and from 0.9 to 1.1 gram atom of sulfur per mole of starting material IV is preferably used.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 20 to 250 ° C, advantageously from 20 to 200 ° C, preferably from 40 to 180 ° C, in particular from 40 to 120 ° C, without pressure or under pressure, continuously or batchwise.
  • the reaction pressure is generally determined by the total vapor pressure of the components at the reaction temperature.
  • inert organic solvents for example aromatic hydrocarbons, such as toluene, ethylbenzene, o-, m-, p-xylene, isopropylbenzene; Alkanols and cycloalkanols, such as ethanol, n-butanol, isobutanol, .methylglycol, cyclohexanol, propanol, methanol, 2-ethylhexanol; Ether, for example ethyl propyl ether, diisobutyl ether, methyl tert-butyl ether, n-butyl ethyl ether, di-n-butyl ether, dioxane, diisoamyl ether, diisopropyl ether, anisole, phenetol, cyclohexylmethyl ether, diethyl ether, tetrahydro
  • aromatic hydrocarbons such as tolu
  • the reaction can be carried out as follows: Starting material IV, elemental sulfur and ammonia, optionally in the presence of a solvent, are reacted with one another in a pressure reactor for 3 to 10 hours at the aforementioned temperature.
  • the 1,2-benzisothiazole is obtained from the reaction mixture by the usual methods, e.g. by fractional distillation, filtration and optionally subsequent recrystallization from a suitable solvent, e.g. Ligroin.
  • the reaction mixture can also be poured into water after the removal of excess ammonia and solvent, the mixture formed with a suitable solvent, e.g. Extract methylene chloride, benzene and work up the extract.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are converted into the acid addition salt of a physiologically tolerated acid in a manner which is customary per se.
  • suitable physiologically compatible organic or inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid and LJ Phosphoric acid or sulfuric acid and as organic acids for example oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid or benzoic acid or can be taken from the progress of drug research Volume 10, pages 224 to 225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966 become.
  • the compounds according to the invention and their physiologically tolerated acid addition salts are distinguished by a strong antiarrhythmic action and are particularly suitable for the pharmacotherapy of cardiac arrhythmias.
  • the substances were administered orally to rats (strain: Sprague Dawley, weight: 180-240 g) 45 minutes before the start of anesthesia (thiobutabarbital 100 mg / kg i.p.).
  • Aconitin was used as the arrhythmogenic substance, which i.v. 60 min after the substance application. was infused (dosing rate: 0.005 mg / kg. min).
  • arrhythmias occur after an average of 3.7 ⁇ 0.9 min, the onset of which can be delayed by antiarrhythmics depending on the dose.
  • the acute toxicity was determined in groups of 10 or 20 female Swiss mice, weight 20-26 g, with intraperitoneal application.
  • the LD 50 was calculated as the dose (probit analysis) after which 50% of the animals died within 7 days.
  • Table 1 shows that the compounds of Examples 2 and 3, compared to the antiarrhythmicum procainamide, are around 5 times more antiarrhythmic. Another advantage is that the effect of the maximum dose reaches 114 (example 2) or 73% (example 3) higher values than that of procainamide; i.e. that the aconitine antagonism of the tested compounds is significantly more pronounced than that of procainamide.
  • the therapeutic range as the quotient of the lethal dose (LD 50) and the antiarrhythmic dose (ED 50%) is 4 times (example 2) and 2.8 times (example 3) greater than that of procainamide.
  • the present invention accordingly also relates to therapeutic agents or preparations which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the formula I or its physiologically tolerable acid addition salts as active ingredient, and the use of the new compounds for therapeutic purposes.
  • the therapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • parenteral forms of preparation such as injection solutions or additives to infusion solutions, can also be used.
  • Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • the corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents, such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn, starch, alginic acid or polyvinylpyrrolidone, binders, such as starch or Gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn, starch, alginic acid or polyvin
  • coated tablets can be coated with cores usually made in analogy to the tablets.
  • Dragee coatings used agents for example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar, are produced.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active compounds according to the invention can additionally contain taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and, for example, flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending aids such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as parahydroxybenzoates.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing with the carrier material provided, such as neutral fats or polyethylene glycols or their derivatives.
  • the single dose of a substance according to the invention in humans is 5 to 100 mg, preferably 10 to 80 mg.
  • Example 1 230.5 parts of 2-chloro-4'-methyl-benzophenone, 32 parts of sulfur and 100 parts of NH 3 are reacted in 800 parts of methyl glycol at 160 ° C. in an enamel autoclave for 6 hours. 200 parts of 3- (4'-methylphenyl) -1,2-benzisothiazole with mp 56 ° C. are obtained. The yield corresponds to 89% of theory.
  • the active ingredient is moistened with polyvinylpyrrolidone in 10% strength aqueous solution, passed through a sieve with a mesh size of 1.0 mm and dried at 50.degree. These granules are mixed with polyethylene glycol (mean MW 4000), hydroxypropylmethyl cellulose, talc and magnesium stearate and pressed into tablets 4,280 mg. r
  • the mixture of the active ingredient with lactose and corn starch is granulated with an 8% aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone through a 1.5 mm sieve, dried at 50 ° C. and rubbed again through a 1.0 mm sieve.
  • the granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed to dragee cores.
  • the dragee cores obtained are coated in a conventional manner with a casing which consists essentially of sugar and talc.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel I <IMAGE> in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom oder eine Nitro- Gruppe bedeutet und Y ein Brückenglied der Formel <IMAGE> darstellt und deren Säureadditionssalze, deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen, die zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen verwendet werden können.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-[4-(1,3-Diazacyclo- alken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazole und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0001
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe bedeutet und Y ein Brückenglied der Formel
    Figure imgb0002
     darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Von den genannten Bedeutungen sind als bevorzugt für R Wasserstoff, ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Nitrogruppe und für Y 1-Methyläthylen-1,2 und Trimethylen-1,3 zu nennen.
  • Als besonders bevorzugt sind für R Wasserstoff, und für Y
    Figure imgb0003
    hervorzuheben.
  • Dementsprechend sind als erfindungsgemäße Verbindungen, die summarisch als 3- [4-(1,3-Diazacyclo-2-yl)]-1,2-benzoisothia- zole bezeichnet werden können, der Formel I beispielsweise zu nennen:
    • 3-[4-(Imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 3- [4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 3- [4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Chlor-3- [4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Chlor-3-[4-(methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-2,2-benzisothiazol
    • 4-Methoxy-3- [(4-(methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Nitro-3- [4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Nitro-3-[4-(tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Brom-6-chlor-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure imgb0004
    in der R die obengenannten Bedeutungen hat, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III,
    Figure imgb0005
    in der Y die obengenannten Bedeutungen hat, und elementarem Schwefel zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 40° bis 150°C, bevorzugt bei Temperaturen von 70° bis 120°C, durchgeführt.
  • Zweckmäßige Lösungsmittel für die Umsetzung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzolkohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, gesättigte cyclische oder aliphatische Äther, wie Dibutyläther oder Dioxan, Glykoläther, insbesondere Monoalkyläther des Glykols, wie Glykolmonomethyläther oder Glykolmonoäthyläther, oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
  • Von den genannten Lösungsmitteln sind die Benzolkohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol und Toluol, und Monoalkyläther des Glykols, insbesondere Glykolmonomethyläther, bevorzugt.
  • Das Diamin der Formel III wird, berechnet auf die Verbindung der Formel II, in stöchiometrischer oder in überschüssiger Menge, gegebenenfalls bis zur 3-fachen stöchiometrischen Menge, verwendet.
  • Der elementare Schwefel wird, berechnet auf die verwendete Chlormethylverbindung, in stöchiometrischer oder in überschüssiger Menge bis zum 1,2-fachen verwendet. Bevorzugt wird die stöchiometrische Menge elementarer Schwefel eingesetzt.
  • Die Umsetzung von beispielsweise 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol mit äthylendiamin und Schwefel kann durch die folgende Reaktionsgleichung beschrieben werden:
    Figure imgb0006
    Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise durch Seitenkettenchlorierung von 3-(4-Methylphenyl)-1,2-benziosthiazolen mit Chlor bei etwa 170°C und unter UV-Bestrahlung erhalten werden.
  • Die 3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazole, die den Verbindungen der Formel II zugrundeliegen, können erhalten werden, indem man ein o-Halogenarylketon der Formel
    Figure imgb0007
    in der R1 die für R in Formel I genannten Bedeutungen hat, R2 einen 4-Methylphenylrest und X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeuten, mit Ammoniak und elementarem Schwefel nach dem Prinzip des Verfahrens der offengelegten deutschen Patentanmeldung P 25 03 699 umsetzt. Darin sind als Vorstufen anstelle von Verbindungen der Formel IV (Ketone) solche Verbindungen offenbart, in denen R2 = Wasserstoff ist (Aldehyde). Die Umsetzung eines Ketons der Formel IV ist unten in Beispiel A.1 erläutert. Eine entsprechende Patentanmeldung wurde in der Bundesrepublik Deutschland am 3. August 1977 unter dem Aktenzeichen P 27 34 866.9 eingereicht. Eine entsprechende Patentanmeldung mit der genannten deutschen Priorität wurde auch in diesem Land unter der Nr. am eingereicht.
  • Der Ausgangsstoff IV, Ammoniak und elementarer Schwefel werden in etwa stöchiometrischen Mengen verwendet, jedoch verwendet man vorzugsweise ein Verhältnis von 2 bis 10 Mol Ammoniak und von 0,9 bis 1,1 Grammatom Schwefel je Mol Ausgangsstoff IV.
  • Diese Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von 20 bis 250°C, vorteilhaft von 20 bis 200°C, vorzugsweise von 40 bis 180°C, insbesondere von 40 bis 120°C, drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlichdurchgeführt. Der Reaktionsdruck wird im allgemeinen durch den Gesamtdampfdruck der Komponenten bei der Umsetzungstemperatur bedingt. Gegebenenfalls kann man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwenden, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol; Alkanole und cycloalkanole, wie Äthanol, n-Butanol, Isobutanol,.Methylglykol, Cyclohexanol, Propanol, Methanol, 2-Äthylhexanol; Äther, z.B. Äthylpropyläther, Diisobutyläther, Methyl-tert.-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Dioxan, Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Thioanisol; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 300 bis 1 000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff IV.
  • Im einzelnen kann die Reaktion wie folgt durchgeführt werden: Ausgangsstoff IV, elementarer Schwefel und Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, werden in einem Druckreaktor während 3 bis 10 Stunden bei der vorgenannten Temperatur miteinander umgesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch erhält man das 1,2-Benzisothiazol nach den üblichen Verfahren, z.B. durch fraktionierte Destillation, Filtration und gegebenenfalls anschließender Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ligroin. Man kann das Reaktionsgemisch auch nach der Entfernung überflüssigen Ammoniaks und Lösungsmittels in Wasser gießen, das gebildete Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Benzol, extrahieren und den Extrakt aufarbeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For- .mel I werden gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, L J Phosphorsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 entnommen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke antiarrhythmische Wirkung aus und sind besonders zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen geeignet.
  • Zur Bestimmung ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: 180 - 240 g) 45 min vor Beginn der Narkose (Thiobutabarbital 100 mg/kg i.p.) oral appliziert.
  • Als arrhythmogene Substanz diente Aconitin, das 60 min nach der Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg . min). Bei nichtbehandelten Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlich 3,7 ± 0,9 min Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig verzögert werden kann.
  • Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung der Aconitininfusionsdauer (Δ %) wurde die Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 50 % verlängert (ED 50 %). Als Vergleichssubstanz diente das be- kannte Antiarrhythmicum Procainamid.
  • Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 - 26 g, bei intraperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50 % der Tiere innerhalb von 7 Tagen starben.
  • Die Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindungen der Beispiele 2 und 3, verglichen mit dem Antiarrhythmicum Procainamid, rund 5 mal stärker antiarrhythmisch wirksam sind. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Wirkung der Maximaldosis um 114 (Beispiel 2) bzw. 73 % (Beispiel 3) höhere Werte erreicht, als die von Procainamid; d.h., daß der Aconitinantagonismus der geprüften Verbindungen deutlich stärker ausgeprägt ist als bei Procainamid.
  • Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50) und der antiarrhythmisch wirkenden Dosis (ED 50 %) ist 4 mal (Beispiel 2) bzw. 2,8 mal (Beispiel 3) größer als beim Procainamid.
    Figure imgb0008
  • In Testmodellen auf antiarrhythmische Wirkung wurden folgende Befunde erhoben:
  • Reizzeitspannungsbeziehung (isol. Vorhof'):
    • Beispiel 2 (Tetrahydropyrimidinderivat):1,24-fache Chinidinwirkung
    • Beispiel 3 (Methylimidazolinderivat): 1,5-fache Chinidinwirkung
  • Flimmerschwelle am Meerschweinchen: Beispiel 2: i.v. = 1,8-fache Chinidinwirkung
  • Maximale Folgefrequenz am unnarkotisierten Kaninchen: Beispiel 2: i.v. = 7-fache Chinidinwirkung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmittel eine Verbindung der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.
  • Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
  • Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
  • Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungs- ' formen, wie Injektionslösungen oder Zusätze zu Infusionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
  • Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Algninsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in . Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können zusätzlich geschmackverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie beispielsweise Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe, wie Parahydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenem Trägermaterial, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykolen bzw. dessen Derivaten, herstellen.
  • Die Einzeldosis einer erfindungsgemäßen Substanz am Menschen liegt bei 5 bis 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 80 mg.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
  • A. Beispiele für die Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel 1
    Figure imgb0009
    In einem Emailleautoklaven werden 230,5 Teile 2-Chlor-4'-methyl-benzophenon, 32 Teile Schwefel und 100 Teile NH3 in 800 Teilen Methylglykol 6 Stunden bei 160°C umgesetzt. Man erhält 200 Teile 3-(4'-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazol mit Fp 56°C. Die Ausbeute entspricht 89 % der Theorie.
  • In entsprechender Weise wird aus 2,5-Dichlor-4'-methyl- benzophenon, im selben Molverhältnis und unter denselben Bedingungen mit Schwefel und Ammoniak umgesetzt, 5-Chlor-3-(4'-methylphenyl)-1,2-benzisothiazol vom Fp. 121°C in 85 % Ausbeute erhalten.
  • Aus 2-Chlor-5-nitro-4-methylbenzophenon wird 5-Nitro-3-(4'-methylphenyl)-1,2-benzisothiazol vom Fp. 179°C in 90 % Ausbeute erhalten.
    • Beispiel 2 3-(4'-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol
  • 225 g 3-(4'-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazol werden in einer Rührapparatur auf 170°C erhitzt und unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe werden innerhalb von 2 Stunden 100 g Chlor eingeleitet. Der Endpunkt der Reaktion wird gaschromatographisch bestimmt (Verschwinden des Ausgangsprodukts). Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, es wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 208 g 3-(4-Chlormethyl- phenyl)-1,2-benzisothiazol von einem Schmelzpunkt von 86 bis 89oC, was einer Ausbeute von 80 % der Theorie entspricht.
  • In entsprechender Weise wird 5-Chlor-3-(4'-Chlormethyl- phenyl)-1,2-benzisothiazol vom Fp. 116°C mit 78 % Ausbeute hergestellt.
    • B. Errindungsgemäße Verbindungen Beispiel 1 3-[4-Imidazolin-2-yl-phenyl]-1,2-benzisothiazol
  • Figure imgb0010
    26 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 300 ml Toluol werden auf 50°C erwärmt und bei dieser Temperatur 12 g Äthylendiamin langsam zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, heiß abfiltriert und das Filtrat auf 10° bis 15°C abgekühlt. Man erhält 21 g 3-(4-Imidazolin-2-yl- phenyl)-1,2-benzisothiazol von einem Schmelzpunkt von 177°C. Das entspricht einer Ausbeute von 75 % der Theorie.
    Figure imgb0011
    Das Hydrochlorid der Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 318°C.
    • Beispiel 2 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-2,2-benzisothiazol- hydrochlorid
  • Figure imgb0012
    26 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 300 ml Toluol werden auf 50°C erwärmt. Bei dieser
  • Temperatur werden 15 g 1,3-Diaminopropan langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend werden innerhalb 1 Stunde 20 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet, es wird auf Raumtemperaturen abgekühlt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 18 g 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid von einem Schmelzpunkt von 314°C . (Z). Die Ausbeute entspricht 54,6 % der Theorie.
    Figure imgb0013
    • Beispiel 3 3-[4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol- hydrochlorid
  • Figure imgb0014
  • 26 g 3-(4'-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 15 g 1,2-Diaminopropan werden in 400 ml Glykolmonomethyläther 15 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und unter Kühlen in 400 ml ätherische Salzsäure (15 g HCl in Diäthyläther) eingerührt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, in 300 ml Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit conc. NaOH alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und 20 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man erhält 17 g des gewünschten Endstoffs als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 243°C. Die Ausbeute entspricht 52 % der Theorie.
    Figure imgb0015
    • Beispiel 4 5-Chlor-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
  • Figure imgb0016
  • 44 g 5-Chlor-3-(4'-chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 9,6 g Schwefel und 18,0 g Äthylendiamin werden in 500 ml Toluol 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, das Filtrat abgekühlt und die gebildeten Kristalle werden abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol unter Zusatz von Aktivkohle werden 26 g 5-Chlor-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol von Schmelzpunkt 195°C erhalten. Die Ausbeute entspricht 55 % der Theorie.
    Figure imgb0017
    • Beispiel 5 5-Chlor-3-[4-(methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benziso thiazol-hydrochlorid
  • Figure imgb0018
  • 44 g 5-Chlor-3-(4'-chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 9,6 g Schwefel und 22,5 g 1,2-Diaminopropan werden in 600 ml Toluol 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Äther gelöst und 30 g Chlorwasserstoffgas unter Kühlen eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 31 g, Schmelzpunkt 248°C (Z). Die Ausbeute entspricht 57 % der Theorie.
    Figure imgb0019
  • Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden
    Figure imgb0020
  • Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten 4 280 mg verpreßt. r
    • 2. Beispiel für Dragees:
  • Figure imgb0021
  • Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
    • 3. Kapselformulierung:
  • Figure imgb0022
    • 4. Injektionslösung:
  • Figure imgb0023

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I
Figure imgb0024
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atömen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe bedeutet und Y ein Brückenglied der Formel
Figure imgb0025
darstellt und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. 3-[4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgb0026
in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III
Figure imgb0027
in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und elementarem Schwefel zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen; dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.
6. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiarrhythmischer Wirkung, enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmitteln die Verbindung 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionsalz.
7. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiarrhythmischer Wirkung, enthaltend neben üblichen pharmazeutischen, Träger- und Verdünnungsmitteln die Verbindung 3-[4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz.
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