DE2712023A1

DE2712023A1 - Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2712023A1
Application number: DE19772712023
Authority: DE
Inventors: Gyoergy Dr Cseh; Zsuzsa Dr Huszti; Endre Dr Kasztreiner; Agnes Kenessey; Judit Dr Kosary; Geb Sztrokay Judit Stverteczky; Geb Pap Veronika Szilagyi
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1976-03-18
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1977-10-06
Also published as: ATA180277A; FR2344531B1; SE7703068L; JPS52136146A; DE2611705A1; FR2344531A1; AT348981B; CA1092111A; US4244871A; GB1561243A; NL7702991A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 80tii) DACHAU BEI MÜNCHEN

_„_._.,_.....,.,_ POSTFACH 11«« . _

PATENTANWALT , j_# AM HEIDEWI,,,

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80) Konto Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadt-

Sparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)

(VIA Bayerische Undesbank

Girozentral·. München)

P 980

Beschreibung zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT,

Budape s t, Ungarn

betreffend

SuIfonamidoaminobenzoesäurederivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit die Tyrosinhydroxylase hemmender Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Bekanntlich ist im menschlichen Organismus und im Organismus von höher entwickelten Tieren die wichtigste den Blutdruck regelnde Substanz das Nor-Adrenalin (S. M. Rapoport: Medizinische Biochemie, VEB Verlag Volk und Gesundheit,

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-U-

Berlin, 1965» Seite 720). Das Bremsen der Nor-Adrenalin-Biosynthese kann zur Senkung des pathologisch hohen Blutdruckes führen (0. Schier und A. Marxer: Arzneimittel-Forschung, Band 1^, Birkhäuser Verlag, Basel, 1969, Seite 107). Die erste Stufe der Biosynthese ist das Hydroxylieren des Tyrosines, dessen Biokatalysafcor das Enzym Tyrosinhydroxylase ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere die Tyrosinhydroxylase hemmender Wirkung, Arzneimittel mit einem Gehalt an ihnen sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.

Es wurden nun überraschenderweise neue Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate, die eine überlegene die Tyrosinhydroxylase hemmende Wirkung haben und daher die Biosynthese des Nor-Adrenalines bremsen, festgestellt.

Gegenstand der Erfindung sind Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

C-R,

I ,

S-NH, 0.

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Ή.

für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydrazinogruppe oder einen Rest

der Formel - N

Rr

in welchletzterer
R/, und

unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, die auch verschieden sein können, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholinring oder einen, gegebenenfalls substituierten, Piperazinring darstellen oder

einen, gegebenenfalls substituierten, Aralkylrest und

steht

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Wasserstoff bedeutet,

und

p Κχ unabhängig voneinander Wasserstoff oder

aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die auch verschieden sein können, bedeuten oder R~ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholinring oder einen, gegebenenfalls substituierten, Piperazinring darstellen oder

R2 für einen cycloaliphatischen Rest, einen, gegebenenfalls substituierten, Aralkylrest oder eine Aminogruppe und

R, für Wasserstoff steht, sowie ihre Säureadditionssalze.

Als Alkoxyrest, für den R,. stehen kann, ist ein Methoxy- oder Äthoxyrest bevorzugt.

Als Alkylreste, für die R^ und/oder Rr stehen kann beziehungsweise können, sind Methyl- und/oder Äthylreste bevorzugt.

Als Aralkylreste, für die R~ und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, sind Phenylalkylreste bevorzugt. Als Aralkylreste, für die R~ und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, sind ferner solche, bei welchen der Alkylteil 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist, bevorzugt.

Es ist auch bevorzugt, daß der Substituent beziehungsweise die Substituenten des Aralkylrestes beziehungsweise der Aralkylreste, für den beziehungsweise die R₂ und/oder R^

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stehen kann beziehungsweise können, Halogen, insbesondere Chlor, und/oder ein Alkoxyrest beziehungsweise Alkoxyreste, insbesondere ein Methoxyrest beziehungsweise Methoxyreste und/oder ein Äthoxyrest beziehungsweise Äthoxyreste, ist beziehungsweise sind.

Als aliphatische Reste, für die R^ und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, sind Alkylreste, insbesondere Methylreste und/oder Äthylreste und/oder n-Butylreste, bevorzugt.

Als cycloaliphatischer Rest, für den R2 stehen kann, ist ein solcher mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest, bevorzugt.

Es ist auch bevorzugt, daß der Substituent beziehungsweise die Substituenten des gegebenenfalls substituierten Piperazinoringes, den R^, und Hr beziehungsweise R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Phenylrest beziehungsweise Phenylreste und/oder ein Alkylrest beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methylrest beziehungsweise Methylreste und/oder ein Äthylrest beziehungsweise Äthylreste, ist beziehungsweise sind.

So kann R,- zum Beispiel für einen Methoxyrest, eine Aminogruppe, eine Hydrazinogruppe, einen Diäthylaminorest, einen Benzylaminorest, einen 4-Chlorbenzylaminorest oder einen Phenylpiperazinorest stehen.

Ein Beispiel für üeste, für welche R- und R, stehen können, sind n-Butylreste. In diesem Fall stellen R₂ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Di-n-butylaminorest dar. Weitere Beispiele für Reste

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beziehungsweise Gruppen, für welche R_? stehen kann, wenn R, Wasserstoff bedeutet, sind die Aminogruppe, der Cyclohexylrest beziehungsweise der 3,4— Dimethoxyphenyläthylrest. Ein Beispiel für einen substituierten Piperazinring, den Rp und R₅, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen kann, ist der N-Methylpiperazinoring.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und solche mit organischen Säuren, vorzugsweise Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure , sein.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzamid, 1- ]2'- -(4''-Morpholino)-5'-sulfonamidobenzoylj-^-phenylpiperazin, 2-(3 ' »4-' -Dimethoxyphenyläthylamino)-5-sulf onamidobenzhydrazid, 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzoesäuremethylester, 2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylester und 2-(3' ,4-' -Dimethoxyphenyläthylamino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylester sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe und gegebenenfalls andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsraitteln, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine die Tyrosinhydroxylase hemmende Wirkung.

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'ZfS"'
Diese Feststellung ist überraschend, und zwar einerseits

deswegen» weil für die aus dem Schrifttum bekannte 2-Amino- -5-sulfonamidobenzoesäure keine die Tyrosinhydroxylase hemmende Wirkung beschrieben wurde (Chem. Berichte, 99 Ci966l_t 3^-5) und andererseits deswegen, weil unter den aus dem Schrifttum bekannten die Tyrosinhydroxylase hemmenden Substanzen weder die Sulfonamidobenzoesäurederivate noch ihre nahen Analoga beziehungsweise ihnen nahe verwandte Verbindungen erwähnt sind.

Die die Tyrosinhydroxylase hemmende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise von Nagatsu-Udenfriend am Rattennebennierenhomogenisat bestimmt (Anal. Biochem. ^ [/1964-3, 122). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

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Tabelle I

σ co co

Versuch Nr.	Verbindung	Konzentration in Mol	Tyrosinhydroxylase-Aktivität in nMol/g Gewebe/Stunde	Hemmung in %
1	2-Cyclohexylamino-5-sulfon- amidobenzamidhydrochlorid	ΙΟ"⁴	0 285 ± 12 506 ± 25	100 82 68
2	I-L2 ' -(4' ■ -Morpholine)) -5 · -sulf on- amidobenzoyl]-4-phenylpiperazin- hydrochlorid	10"⁵ 10-⁴	63 ± 9 886 ί 18	96 44
3	2—(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl- amino)-5-sulfonamidobenz- hydrazidhydrochlorid	10"' 10-⁴	64 ί 8 902 ± 81	96 43

Portsetzung der Tabelle I

Versuch Nr.	Verbindung	Konzentration in Mol	Tyrosinhydroxylase-Aktivität in nMol/g Gewebe/Stunde	Hemmung in %
4	2-Cyclohexylamino-5-sulfon- amidoben zoe säuremethyle ster- hydrochlorid	10~⁵ ΙΟ"*	158 ± 21 916 t 75	90 42
5	2-(4'-Morpholino)-5-sulfon- amidobenzoesäuremethylester- nydrochlorid	10~⁵ ίο"⁴	237 ± 10 948 ± 72	85 40
6	2-(3',4'-Dirnethoxyphenyläthyl- amino)-5-sulfonamidobenzoe- säuremethylesterhydrochlorid	ΙΟ"⁴	316 ΐ 15 1 074 ± 170	80 32
Blindversuch	-	1 582 ί 110	-

O K> CJ

• it-

Es wurde auch die den Nor-Adrenalin-Spiegel vermindernde Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo, und zwar im Rattenherz nach der Verfahrensweise von Anton und Sayre bestimmt (J. Pharm. Exp. Ther. 1JJ8 L19623, 360). Mit dem 2-Cyclohe:>qrlamino-5-sulfonamidobenzamidhydrochlorid (Verbindung des Versuches Nr. 1 der obigen Tabelle i) wurden die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse erhalten.

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- 11 -Tabelle II

Verbindung	Intraperitoneale	Zeitdauer	Nor-Adrenalin-	Nor-Adrenalin-Spiegel
	(i. p.) Dosis	der Be	-Spiegel im	in
	in	handlung	Herzen	%.
	mg/kg		in	bezogen auf den Blindversuch
			ug/g Gewebe
2-Cyclohexylamino-
-5-sulfonamidobenz-	100	10 Tage	0,60 ± 0,07	60
amidhydroChlorid
Blindversuch	-	-	1,01 i 0,12	100

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die Konfektionierungsmittel der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können Verdünnungsmittel, Trägerstoffe, Hilfsstoffe und/oder andere pharmakologisch inerte Zusatzstoffe sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Injektionslösungen, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) ein Sulfonamidochlorbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

Gl

C-R.

S-NH,

worin R^ wie oben festgelegt ist, mit Ammoniak beziehungsweise einem Amin der allgemeinen Formel

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H-N

worin Rp und R^ wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls das so erhaltene SuIfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I, im Falle daß R. für einen Alkoxyrest steht, mit Hydrazin oder mit Ammoniak beziehungsweise einem Amin der Formel

H-N

ν ,

Rr

worin R^ und R₁- wie oben festgelegt sind, zur Umsetzung gebracht wird oder

b) eine Sulfonamidoaminobenzoesäure der allgemeinen Formel

C-OH

III ,

S - NH,

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worin R~ und R, wie oben festgelegt sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, mit Hydrazin oder mit Ammoniak beziehungsweise einem Amin der Formel

H-N

worin R^ und R₁- wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird,

worauf gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.

Die Umsetzung der Sulfonamidochlorbenzoesäurederivate der Formel II zu den SuIfonamidoaminobenzoesäurederivaten der Formel I wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß das Sulfonamidochlorbenzoesäurederivat der Formel II mit einem Überschuß des Amines der i'ormel IV, vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 170⁰G, umgesetzt wird, wobei der Überschuß des Amines als Lösungsmittel dient.

Die Umsetzung der Sulfonamidoaminobenzoesäuren der Formel III zu den SuIfonamidoaminobenzoesäurederivaten der Formel I wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt:

Wenn als SuIfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I ein Sulfonamidoaminobenzoesäureester herzustellen ist, also im SuIfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I R_x. für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, wird zweckmäßig vorab aus der Sulfonamidoaminobenzoesäure der Formel III das als Ausgangsmaterial dienende entsprechende

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Säurechlorid hergestellt. Hierzu vrird vorteilhaft TManylcbJorid verwendet, und zwar ein Überschuß desselben als Lösungsmittel, wobei gegebenenfalls in Gegenwart von einigen Tropfen Pyridin als Katalysator gearbeitet wird. Das so erhaltene SuIfonamidoaminobenzoesäurechlorid wird mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zur Umsetzung gebracht, wobei vorteilhaft ein Alkoholüberschuß als Lösungsmittel dient und bei einer Temperatur von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet wird. Zur Herstellung der Methyl- und Äthylester der Formel I kann auch in der Weise vorgegangen werden, daß die Sulfonamidoaminobenzoesäure der Formel III in einer Chlorwasserstoffgas enthaltenden methanolischen beziehungsweise äthanolischen Lösung erwärmt wird.

Wenn als Sulfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I ein Sulfonamidoaminobenzoesäurehydrazid herzustellen ist, also im Sulfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I R^ für eine Hydrazinogruppe steht, wird zweckmäßig der aus der Sulfonamidoaminobenzoesäure der formel III in der oben angegebenen Weise hergestellte Methyl- oder Äthylester in methanolischer beziehungsweise äthanolischer Lösung beim Siedepunkt des Lösungsmittels mit Hydrazin zur Umsetzung gebracht .

Wenn als Sulfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I ein SuIfonamidoaminobenzoesäureamid herzustellen ist, also im Sulfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I R* für

einen Rest der Formel - N , worin R^ und R₁- wie

oben festgelegt sind, steht, wird zweckmäßig das aus der Sulfonamidoaminobenzoesäure der Formel III in der weiter

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oben angegebenen V/eise hergestellte entsprechende Säurechlorid mit einem Amin der Formel V umgesetzt. Vorteilhafterweise wird für diese Umsetzung ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel üichloräthan beziehungsweise Chloroform, sowie ferner ein basisches säurebindendes Mittel, zum Beispiel Triäthylamin oder ein Überschuß des Amines, verwendet. Weiterhin ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei einer Temperatur von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchzuführen.

Die Säureadditionssalze der Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate der Formel I können vorteilhaft in der Weise hergestellt werden, daß das in -^orm der Base vorliegende SuIfonaraidoaminobenzoesäurederivat der Formel I beispielsweise in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äther gelöst wird und der Lösung unter Kühlen eine methanolische, äthanolische oder ätherische Lösung der gewünschten anorganischen Säure beziehungsweise eine methanolische, äthanolische, isopropanolische, ätherische oder acetonische Lösung der gewünschten organischen Säure zugetropft wird. Das gefällte Salz kann durch Filtrieren abgetrennt und umkristallisiert werden.

Von den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren SuIfonamidochlorbenzoesäurederivaten der Formel II sind der Methyl- und Äthylester der 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzoesäure aus dem Schrifttum bekannt (J. Pharm. Pharmacol. 14 [1962], 679).

Von den im Schrifttum bisher noch nicht beschriebenen im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Sulfonamidochlorbenzoesäurederivaten der Formel II können die Sulfonamidochlorbenzoesäureester vorzugsweise wie folgt hergestellt worden sein: Die aus dem Schrifttum bekannte 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäure (J. Pharm. Pharmacol. 14 D962J, 679) wird in an sich bekannter Weise

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mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen umgesetzt. Es kann aber auch in der V/eise vorgegangen werden, daß die 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäure in ein reaktionsfähiges Derivat derselben, zum Beispiel ihr Säurechlorid, vorteilhaft mit Thionylchlorid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat mit dem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlen stoff atomen zur Umsetzung gebracht wird. Für diese Umsetzung ist es zweckmäßig, einen Überschuß des Alkoholes als Lösungsmittel zu verwenden und die Temperatur auf einem Wert von O C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu halten.

Von den im Schrifttum bisher noch nicht beschriebenen im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Sulfonamidochlorbenzoesäurederivaten der Formel II können die Sulfonamidochlorbenzoesäureamide vorzugsweise wie folgt hergestellt worden sein: Das 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäurechlorid wird mit einem Amin der Formel V zur Umsetzung gebracht. Es ist zweckmäßig, für diese Umsetzung Wasser oder ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Dichloräthan, Chloroform beziehungsweise Benzol, sowie ferner ein basisches säurebindendes Mittel, zum Beispiel Triäthylamin, ein Alkalihydroxyd oder einen Überschuß des Amines, zu verwenden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt worden. Zur Herstellung der Sulfonamidochlorbenzoesäureamide der Formel II kann aber vorteilhaft auch in der V/eise vorgegangen werden, daß der Methyl- oder Äthylester der 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäure mit einem Amin der Formel V zur Umsetzung gebracht wird. Für diese Umsetzung kann als Lösungsmittel Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol verwendet werden.

Von den im Schrifttum bisher noch nicht beschriebenen im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Sulfonamidochlorbenzoesäurederivaten der Formel II

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kann das Sulfonamidochlorbenzoesäurehydrazid vorzugsweise in der V/eise hergestellt worden sein, daß der Methyl- oder Äthylester der 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäure in methanolischer oder äthanolischer Lösung mit Hydrazinhydrat zur Umsetzung gebracht wird.

Von den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren SuIfonamidoaminobenzoesäuren der Formel III ist die 2-Amino-5-sulfonamidobenzoesäure aus dem Schrifttum bekannt (Chem. Berichte 99 [1966J, 345). Die im Schrifttum bisher noch nicht beschriebenen übrigen SuIfonamidoaminobenzoesäuren der Formel III können vorzugsweise in der Weise hergestellt worden sein, daß die 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzoesäure mit einem Amin der Formel IV zur Umsetzung gebracht wird, wobei vorteilhaft ein Überschuß des Amines als Lösungsmittel verwendet und bei einer Temperatur von 100 bis 170⁰G gearbeitet wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-(4·-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylester

Verfahrensweise a)

Es wurde fin Gemisch aus 10 g (0,04 Mol) 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzoesäuremethylester und 17»4 g (0,2 Mol) Morpholin 10 Stunden lang auf 140⁰C erhitzt, worauf der Morpholinüberschuß unter Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand mit 100 cm-^ Wasser verrührt und mit 300 cnr Methylethylketon extrahiert wurde. Die organische

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Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 9 S 2-(4*-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylester {] 75% der TheorieJ ; Schmelzpunkt: 285⁰C.

Zur Herstellung des Hydrochlorides dieser Verbindung wurde die 2-(4'-Morpholine»)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylesterbase in Methanol gelöst und die Lösung mit einer methanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther durchgerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene 2-(4-'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylesterhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 280⁰C (unter Zersetzung).

Weitere nach der obigen Verfahrensweise hergestellte Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate der Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

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Tabelle III

CjD CO

Verbindung	Schmelzpunkt der Base	Schmelzpunkt des Hydrochlorides
2-Cyclohexylamino-5-sulfonamido- benzoesäuremethylester	285⁰G	155°C (unter Zersetzung)
2-(3'>4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-5- -sulfonamidobenzoesäuremethylester	90⁰G	110⁰C (unter Zersetzung)
2-(4- '-Me thylpiperazino)-5- sulfon amidobenzoesäureine thylester	304 bis 3O5°C

Verfahrensweise b)

Es wurden 90 cm wasserfreiem Methanol unter wasserfreien Bedingungen bei 5 bis 1O°C während 20 Minuten 7 cnr (0,09 Mol) Thionylchlorid zugetropft und dann wurde das Gemisch noch 10 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der Lösung wurden bei 8 bis 10°C während 15 Minuten 17,17 g (0,06 Mol) 2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann 1 Stunde lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und danach unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 cnr einer eiskalten 10%-igen Ammoniaklösung verrührt und mit 5 x 50 cnr Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 12,0 g 2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethylester Γ66,7% der Theorie].

In analoger V/eise wurden 2-Cyclohexylamino-5-sulfonaraidobenzoesäuremethylester beziehungsweise 2-Benzylamino- -5-sulfonamidobenzoesäuremethylester aus 2-Cyclohexylamino- -5-aulfonamidobenzoesäure beziehungsweise 2-Benzylamino-5- -sulfonamidobenzoesäure durch deren Umsetzung mit Thionylchlorid und Methanol hergestellt.

Die bei dieser Verfahrensweise als Ausgangsstoff verwendete 2-(^/4-'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde ein Gemisch aus 35,35 g (0,15 Mol) 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzoesäure und 90 g (1,035 Mol) Morpholin 5 Stunden lang auf 140°C erhitzt, worauf der Morpholin-

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Überschuß unter Vakuum abdestilliert wurde. Der Destillationsrückstand wurde in 300 cm⁵ Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 45 cm Essigsäure neutralisiert. Der ausgeschiedene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4-0,8 g 2-(4-'-Morpholino)- -5-sulfonamidobenzoesäure ^95% der TheorieD; Schmelzpunkt: 278 bis 281⁰C.

Die weiteren nach der obigen Verfahrensweise hergestellten Ausgangssulfonamidoaminobenzoesäuren der Formel III sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

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Tabelle IV

Verbindung	Schmelzpunkt	Bemerkung
2-Cyclohexylamino-5-sulfon- amidobenzoesäure	200 bis 202⁰C
2-Benzylamino-5-suIfon- amidobenzoesäure	238 bis 242⁰C	Nach der Reaktion wurde der Destillationsrück stand in einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung ge löst, es wurde filtriert und nach dem Ansäuern des Filtrates mit Salz säure wurde das reine Produkt erhalten.

Beispiel 2 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzamid

Es wurde ein Gemisch aus 2,35 S (0,01 Mol) 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzamid und 4,9 g (0,05 Mol) Cyclohexylamin 10 Stunden lang auf 140 C erhitzt. Danach wurde der Aminüberschuß unter Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand mit 100 cnr Wasser vermischt und mit 300 cnr Methylethylketon extrahiert. Die organische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Volumverhältnis von 2 : 1 umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g 2-Cyclohexylamino-5- -sulfonamidobenzamid [85% der Theorie]; Schmelzpunkt: 229°C.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Verbindung betrug 232⁰C.

In analoger Weise wurden 2-(3'»4'-Dirnethoxyphenyläthylamino)-5-sulfonamidobenzamid beziehungsweise 2-Hydrazino-5- -sulfonamidobenzamid durch Umsetzen von 2-Chlor-5-sulfonamidobenzamid mit 3^-Vim.e thoxypheny läthylamin beziehungsweise mit Hydrazin hergestellt. Diese beziehungsweise ihre nach der Verfahrensweise a) des Beispieles 1 hergestellten Säureadditionssalze sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.

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- 25 Tabelle V

σ cd oo

Verbindung	Schmelzpunkt der Base	Schme1zpunkt des Hydrochlorides
2-(3' ,V-Dimethoxyphenyläthyl- amino)-5-sulfonanidobenzanid	179°C	198
2-Hydrazino-5-sulfonair.ido- benzamid	283°C	299

O ISO CO

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-5-sulfonamidobenzamid ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde durch eine Lösung von 10 g (0,04 Mol) 2-Chlor- -5-sulfonamidobenzoesauremethylester in 200 cm wasserfreiem Äthylenglykol 5 Stunden lang bei 150°C Amraoniakgas geleitet, worauf die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Destillationsrückstand mit 50 cm Wasser verrieben wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5»35 ß 2-Chlor-5-sulfonamidobenzamid I_57% der TheorieJ; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 178°C.

Beispiel 5 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzhydrazid

Es wurde ein Gemisch aus 5,0 g (0,02 Mol) 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzhydrazid und 9>8 g (0,1 Mol) Gyclohexylamin 10 Stunden lang auf 140⁰G erhitzt, worauf der Aminüberschuß unter Vakuum abdestilliert wurde. Der Destillationsrückstand wurde mit 100 cnr V/asser vermischt und mit 300 cnr Methyläthylketon extrahiert. Die organische Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,17 g 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzhydrazid C67% der TheorieJ; Schmelzpunkt: 125 bis 127°C.

Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorides dieser Base betrug 145 bis 150⁰C (unter Zersetzung).

In analoger Weise wurde 2-(3'^'-Dimethoxyphenyläthylamino)-5-sulfonamidobenzhydrazid durch Umsetzen von

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2-Chlor-5-sulfonamidobenzhydrazid mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin erhalten. Schmelzpunkt: 143°C; Schmelzpunkt des Dihydrochlorides: 21O°C (unter Zersetzung).

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-5-sulfonamidobenzhydrazid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde einem Gemisch aus 10 cnr 72%-igem Hydrazinhydrat (0,144 Mol) und 25 cm* Methanol bei Zimmertemperatur 5,8 g (0,023 Mol) 2-Chlor-5-sulfonaInidobenzoe8äuremethylester zugesetzt. Das Gemisch wurde den ganzen Tag bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann über Nacht stehengelassen. Danach wurden dem Gemisch 40 cnr Wasser zugemischt, das Methanol wurde unter Vakuum abdestilliert, der einen Niederschlag enthaltende Rückstand wurde filtriert und die abfiltrierte Substanz wurde getrocknet. Ausbeute: 4,0 g 2-Chlor-5-sulfonamidobenzhydrazid C70% der TheorieD; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 186°C.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Verbindung betrug 173⁰O (unter Zersetzung).

Beispiel 4 2-Benzylamino-5-sulfonamidobenzoesäurebenzylamid

Es wurde ein Gemisch aus 9,96 g (0,04 Mol) 2-Chlor-5- -sulfonamidobenzoesäuremethylester und 17 g (0,16 Mol) Benzylamin 10 Stunden lang auf 140°C erhitzt, worauf der Benzylaminüberschuß unter Vakuum abdestilliert wurde. Der Destillationsrückstand wurde mit wasserhaltigem Methanol verrieben. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert

- 28 -

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und getrocknet. Ausbeute: 4,9 g 2-Benzylamino-5-sulfonamidobenzoesäurebenzylamid [ 32% der Theoriej; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure: 214 bis 217°C·

Beispiel 5

4-£2' -(4' '-Morpholine·)-^' -sulfonamidobenzoyl]- -morpholin

Es wurde ein Gemisch aus 3,04 g (0,01 Mol) 4-(2'-Chlor- -5'-sulfonamidobenzoyl)-morpholin und 4,35 g (0,05 Mol) Morpholin 10 Stunden lang auf 140°C erhitzt, worauf der Aminüberschuß unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert wurde. Ausbeute: 3»07 g 4-L2'-(4·'-Morpholino)-5'-sulfonamidobenzoylj-morpholin t.80% der Theoriej; Schmelzpunkt: 228°C.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 4-(2'-Chlor-5'-sulfonamidobenzoyl)-morpholin ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde ein Gemisch aus 4,71 g (0,02 Mol) 2-Ghlor-5- -sulfonamidobenzoesäure und 28 cnr Thionylchlorid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann wurde das Ganze über Nacht bei 4°C stehengelassen. Der ausgeschiedene kristalline Niederschlag wurde unter wasserfreien Bedingungen abgenutscht, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,5 g 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoylchlorid [88,5% der Theoriej; Schmelzpunkt: 141 bis 143°C.

Dann wurden einer Lösung von 15 g (0,173 Mol) Morpholin in 150 cm* Wasser bei 0 bis 5°C 12,7 g (0,05 Mol) wie vorstehend beschrieben hergestelltes 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoylChlorid während etwa 30 Minuten zugesetzt. Das

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Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Kühlen mit Eiswasser gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 12,6 g 4-(2'-Chlor-5'-sulfonamidobenzoyl)- -morpholin [j83% der TheorieJ; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 160 bis 163°C

Beispiel 6

1-[2'-(4' '-Morpholino)-5'-sulfonamidobenzoj lj- -4~phenylpiperazin

Es wurde ein Gemisch aus 3,8 g (0,01 Mol) 1-(2'-Chlor- -5'-sulfonamidobenzoyl)-4-phenylpiperazin und 4,35 6 (0,05 Mol) Morpholin 10 Stunden lang auf 140°C erhitzt, worauf der Morpholinüberschuß unter Vakuum abdestilliert wurde. Der Destillationsrückstand wurde aus V/asser umkristallisiert. Ausbeute: 3,68 g 1-~2'-(V'-Morpholino)- -5'-sulfonamidobenzoylJ-^z!— phenylpiperazin [86% der TheorieJ; Schmelzpunkt: 14-3°C.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Verbindung betrug 182⁰C.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 1-(2'-Chlor-5'-sulfonamidobenzoyl)-4-phenylpiperazin ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde einem Gemisch aus 21,4 g (0,126 Mol) 95%-igem 4-Phenylpiperazin und 120 cnr Aceton bei 0 bis 5⁰G während 1 Stunde eine Lösung von 15 S (0,06 Mol) 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoylchlorid in 180 cnr Aceton zugetropft. Dann wurde das Gemisch 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt

- 30 -

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ORIGINAL INSPECTED

beziehungsweise geschüttelt und danach 1 Stunde lang unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das in Form von weißen Kristallen ausgeschiedene 4-Phenylpiperazinhydrochlorid wurde abfiltriert und das acetonische Filtrat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 13,75 6 1-(2'-Chlor-5'-sulfonamidobenzoyl)-4—phenylpiperazin jj?3% der Theorie]]; Schmelzpunkt 164 bis 165°C

Beispiel 7

2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzoesäureisopropylester

Es wurden 5,15 g 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäureisopropylester in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise mit Cyclohexylamin umgesetzt. Ausbeute: 3»72 g 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzoesäureisopropylester [j59% der Theorie^; Schmelzpunkt: 1O3°C.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Verbindung betrug 212⁰C.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoesäureisopropylester ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde einer Lösung von 6,4 g (0,027 Mol) 2-Chlor-5-

-z
-sulfonamidobenzoesäure in 64 cnr Isopropanol unter Rühren

7.

beziehungsweise Schütteln 2,5 cm konzentrierte Schwefelsäure bei einer Temperatur unter 40°C zugetropft, worauf das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum stark

- 31 " 709840/0794

eingeengt, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine 10%-ige Sodalösung so lange zugetropft wurde, bis sich der pH-Wert auf 7 erhöhte. Das einen Niederschlag enthaltende Gemisch wurde auf 4⁰C gekühlt und die ausgeschiedene weiße kristalline Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 5»15 g S-Chlor-^-sulfonamidobenzoesäureisopropylester |[7O# der Theorie!; Schmelzpunkt: 135°O.

Beispiel 8

2-(4-'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoesäure-

äthylester

Es wurden einer Lösung von 2,86 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 1, Verfahrensweise b) bei der Beschreibung der Herstellung von deren Ausgangsstoff angegeben erhaltener 2-(4^l-BIorpholino)-5-sulfonamidobenzoesäure in 150 cm* absolutem Äthanol 2 car konzentrierte Schwefelsäure bei einer Temperatur unter 40°G zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. (Nach 3 Stunden wurde eine klare Lösung erhalten). Die Hälfte des Lösungsmittels wurde unter Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand wurde auf 4° C gekühlt, wodurch das Bisulfatsalz des gewünschten Produktes 2-(V-Morpholino)- -5-sulfonamidobenzoesäureäthylester in Form von weißen Kristallen erhalten wurde. Ausbeute: 3,8 g 2-(4'-Morpholino)- -5-sulfonamidobenzoesäureäthylester L92% der Schme1zpunkt: 200⁰C.

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- HO-

Beispiel 9

N-[*2-(4-'-Morpholino)-5-sulf onamidobenzoylj- -3''»4¹'-dimethoxyphenylathylamin

Diese Verbindung wurde aus 3»9 E N-(2-Chlor-5-sulfonamidobenzoyl)-3' ,4-' -dimethoxyphenylathylamin in der im Beispiel 5 beschriebenen V/eise hergestellt, Ausbeute: 4,2 g N_["2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoyl3-3' ' ,4' '- -dimethoxyphenylathylamin [95*6% der TheorieJ; Schmelzpunkt: 19O°C.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Verbindung betrug 198°C.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete N-(2-Chlor-5-sulfonamidobenzoyl)-3' ,4-' -dimethoxyphenylathylamin ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde einer Lösung von 2,54- g (0,01 Mol) wie im Beispiel 5 bei der Herstellung von dessen Ausgangsstoff angegeben erhaltenem 2-Chlor-5-sulfonamidobenzoylchlorid in 10 cnr wasserfreiem Dioxan eine Lösung von 3»62 g (0,022 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin in 1 cnr wasserfreiem Dioxan unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur unter 10°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und darauffolgend über Nacht bei derselben Temperatur stehengelassen. Danach wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur mit 50 cnr Wasser verrührt, wodurch eine weiße kristalline Substanz erhalten wurde, welche aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 3»9 g N-(2-Chlor-5-sulfonamidobenzoyl)-3' ,^-'-dimethoxyphenylathylamin £60% der Theorie3; Schmelzpunkt: 167°C.

- 33 -

Beispiel 10

N-f2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoylJ- -4' '-methoxybenzylamin

Es wurden 3»05 g 2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoylchlorid in 10 cnr wasserfreiem Dioxan gelöst und der Lösung wurde eine Lösung von 3,01 g (0,022 Mol) 4-Methoxybenzylamin in 1 cnr wasserfreiem Dioxan bei einer Temperatur unter 10 0 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 10 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und über Nacht stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit 100 cnr Wasser versetzt und das wäßrige Reaktionsgemisch wurde mit 5 x 50 cnr Methylethylketon geschüttelt. Aus den vereinigten methyläthylketonischen Phasen wurde das wasserlösliche 4-Methoxybenzylaminhydrochlorid durch Ausschütteln mit 4 χ 50 cnr destilliertem Wasser entfernt. Die organische Phase wurde über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Fütrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Destillationsrückstand wurde mit Hilfe eines Gemisches aus Methanol und Wasser kristallisiert. Ausbeute: 1,6 g N-[j2-(4-^l-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoylJ-4' '-methoxybenzylamin [39,4% der Theorie]; Schmelzpunkt: 152°C.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Base betrug 200°G.

In analoger Weise wurde aus 2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoylchlorid mit Diäthylamin 2-(4'-Morpholino)-5- -sulfonamidobenzoesäurediäthylamid mit einem Schmelzpunkt von 272⁰C erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorides dieser Verbindung betrug 358°C (unter Zersetzung).

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete

- 34 7098^0/079^

2-(4-'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoylchlorid ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurde ein Gemisch aus 2,86 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 1, Verfahrensweise b) bei der Herstellung von deren Ausgangsstoff angegeben erhaltener 2-(4'-Morpholino)-5- -sulfonamidobenzoesäure, 14 cnr Thionylchlorid und 0,25 cm* wasserfreiem Pyridin bis zur Beendigung der Gasentwicklung (1,5 Stunden) unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Destillationsrückstand wurde mit 10 cnr Äthylacetat kristallisiert. Die Substanz zersetzte sich leicht unter der Einwirkung des Feuchtigkeitsgehaltes der Luft. Ausbeute: 3,05 g 2-(4'-Morpholino)-5-sulfonamidobenzoylchlorid Cetwa 100% der Theorie^· Diese Substanz zersetzte sich bei 270⁰C.

Beispiel 11

Es wurden zur peroralen Verabreichung geeignete Arzneimitteltabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 250 mg und der folgenden Zusammensetzung zubereitet:

- 35 -

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2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzoesäureamidhydrochlorid Kartoffelstärke Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Magne slumstearat Talk

Kolloidales Siliciumdioxyd

Durchschnittsgewicht:

0,2500 g

0,0600 g 0,0560 g 0,0120 g 0,0080 g 0,0120 g

0,0020 g 0,4000 g

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Patentansprüche

Claims

-36 -

Patentansprüche

y Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

C-R,

S-NH,

worin

R₁

für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Hydrazinogruppe oder einen Rest der Formel

- N

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- 37 -

ORIGINAL INSPECTED

in welchletzterer Ry, und

unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen , die auch verschieden sein können, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Mcrpholinring odor einen, gegebenenfalls substituierten, Piperazinring darstellen oder

einen, gegebenenfalls substituierten, Aralkylrest und

Wasserstoff bedeutet ,

steht und

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Rp und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die auch verschieden sein können, bedeuten oder Ro und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholinring oder einen, gegebenenfalls substituierten, Piperazinring darstellen oder

Ro für einen cycloaliphatischen Rest,

einen, gegebenenfalls substituierten, Aralkylrest oder eine Aminogruppe und

R₃ für Wasserstoff steht, sowie ihre Säureadditionssalze.

2.) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest, für den R-stehen kann, ein Methoxy- oder Äthoxyrest ist.

3·) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder R₁- stehen kann beziehungsweise können, ein Methylrest beziehungsweise Methylreste und/oder ein Äthylrest beziehungsweise Äthylreste und/oder ein n-Butylrest beziehungsweise n-Butylreste ist beziehungsweise sind.

4.) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest beziehungsweise die Aralkylreste, für den R₂ und/oder R^ stehen

- 39 709840/079^»

kann beziehungsweise können, ein Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkylreste ist beziehungsweise sind.

5·) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest beziehungsweise die Aralkylreste, für den beziehungsweise die Ro und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche, bei welchem beziehungsweise welchen der Alkyl teil 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist, ist beziehungsweise sind.

6.) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent beziehungsweise die Substituenten des Aralkylrestes beziehungsweise der Aralkylreste, für den beziehungsweise die Rp und/oder R₁, stehen kann beziehungsweise können, Halogen, insbesondere Chlor, und/oder ein Alkoxyrest beziehungsweise Alkoxyreste, insbesondere ein Methoxyrest beziehungsweise Methoxyreste und/oder ein Äthoxyrest beziehungsweise Äthoxyreste, ist beziehungsweise sind.

7·) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1

bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Rest beziehungsweise die aliphatischen Reste, für die Rp und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein Alkylrest beziehungsweise Alkylreste, insbesondere ein Methylrest beziehungsweise Methylreste und/oder ein Äthylrest beziehungsweise Äthylreste und/oder ein n-Butylrest beziehungsweise n-Butylreste, ist beziehungsweise sind.

8.) SuIfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1

bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der cycloaliphatische

- 40 -

- 2 7120 2 3 'S- Rest, für den R- stehen kann, ein solcher mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest, ist.

9·) Sulfonamidoaminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent beziehungsweise die Subatituenten des gegebenenfalls substituierten Piperazinoringes, den R^ und R₁- beziehungsweise R2 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Phenylrest beziehungsweise Phenylreste und/oder ein Alkylrest beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methylrest beziehungsweise Methylreste und/oder ein Äthylrest beziehungsweise Äthylreste, ist beziehungsweise sind.

10.) 2-Cyclohexylamino-5-sulfonamidobenzamid sowie seine Säureadditionssalze.

11.) 1-[2'-(4''-Morpholino)-5'-sulfonamidobenzoyl]-4-phenylpiperazin sowie seine Säureadditionssalze.

12.) 2-(3',^'-Dimethoxyphenyläthylamino)-5-sulfonamidobenzhydrazid sowie seine Säureadditionssalze.

13·) 2-Cyclohexylamino-5-sulf onamidobenzoesäureinethylester sowie seine Säureadditionssalze.

14.) 2-(V-Morpholino)-5-sulfonaraidobenzoe8äuremethylester sowie seine Säureadditionssalze.

15·) 2-(3' ,4-^l-Dimethoxyphenyläthylamino)-5-sulfonamidobenzoesäuremethy!ester sowie seine Säureadditionssalze.

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• G.

16.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen und gegebenenfalls anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.

17·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Sulfonamidochlorbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

II

S-NH,

worin R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 oder bis 15 festgelegt ist, mit Ammoniak beziehungsweise einem Amiη der allgemeinen Formel

H-N

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- 4-2 -

worin Rp und R, wie in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 15 festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene SuIfonamidoaminobenzoesäurederivat der Formel I, im Falle daß R^ für einen Alkoxyrest steht, mit Hydrazin oder mit Ammoniak beziehungsweise einem Amin der Formel

H-N

worin R^, und R₁- wie in den Ansprüchen 1, 3 Die 6 oder 9 bis 15 festgelegt sind, zur Umsetzung bringt oder

eine Sulfonamidoaminobenzoesäure der allgemeinen Formel

S-NH.

- OH

worin Rg und R, wie in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 15 festgelegt sind, oder ein

709840/0796 -*3-

reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit Hydrazin oder mit Ammoniak beziehungsweise einem Amin der Formel

H-N V ,

worin R^ und R,- wie in den Ansprüchen 1, 3 bis oder 9 bis 15 festgelegt sind, umsetzt,

worauf man gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

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