DE2734882A1 - 3- eckige klammer auf 4-(1,3-diazacycloalken-2-yl)-phenyl eckige klammer zu -1,2-benzisothiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

3- eckige klammer auf 4-(1,3-diazacycloalken-2-yl)-phenyl eckige klammer zu -1,2-benzisothiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2734882A1 DE19772734882 DE2734882A DE2734882A1 DE 2734882 A1 DE2734882 A1 DE 2734882A1 DE 19772734882 DE19772734882 DE 19772734882 DE 2734882 A DE2734882 A DE 2734882A DE 2734882 A1 DE2734882 A1 DE 2734882A1
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Dieter Prof Dr Lenke
Gerda Von Dr Med Philipsborn
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Description

- 3 - O.Z. 32 722
3- |ji-(l,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl] -1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3- Ql-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl] -1,2-benzisothiazole und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D,
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe bedeutet und Y ein Brückenglied der Formel
-CH2-CH2-, -CH-CH2- oder -CHg-CHg-CH.,-CH.
darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Von den genannten Bedeutungen sind als bevorzugt für R Wasserstoff, ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Nitrogruppe und für Y l-Methyläthylen-1,2 und Trimethylen-1,3 zu nennen.
Als besonders bevorzugt sind für R Wasserstoff, und für Y -CH-CH2 und -CH2-CH2-CH2-
hervorzuheben. 909808/0046
- 4 - O. Z. 52
Dementsprechend sind als erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I beispielsweise zu nennen:
3-[jl-(Imidazolin-2-yl)-phenyl3-l,2-benzisothiazol 3-J3-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]]-l,2-benzisothiazol 3-Q-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl"]-l,2-benzisothiazol 5-Chlor-3- Ql-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-l,2-benzisothiazol 5-Chlor-3- Q»-(methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-l,2-benzisothiazol 4-Methoxy-3- R1l-(methylimidazolin-2-yl)-phenyl3-l,2-benzisothiazol 5-Nitro-3- [jl-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-l,2-benzisothiazol 5-Nitro-3- Q}- (tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl] -1,2-benzisothiazol 5-Brom-6-chlor-3- Q*-(imidazolin-2-yl)-phenyl3-l,2-benzisothiazol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-Cl
II,
in der R die obengenannten Bedeutungen hat, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III,
H2N - Y - NH2 (III),
in der Y die obengenannten Bedeutungen hat, und elementarem Schwefel zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 40° bis 1500C, bevorzugt bei Temperaturen von 70° bis 120°C, durchgeführt.
909808/004$
- 5
O.Z. 32 722
Zweckmäßige Lösungsmittel für die Umsetzung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzolkohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, gesättigte cyclische oder aliphatische Äther, wie Dibutyläther oder Dioxan, GIykoläther, insbesondere Monoalkyläther des Glykols, wie Glykolmonomethyläther oder Glykolmonoäthyläther, oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Von den genannten Lösungsmitteln sind die Benzolkohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol und Toluol, und Monoalkyläther des Glykols, insbesondere Glykolmonomethyläther, bevorzugt.
Das Diamin der Formel III wird, berechnet auf die Verbindung der Formel II, in stöchiometrischer oder in überschüssiger Menge, gegebenenfalls bis zur 3-fachen stöchiometrischen Menge, verwendet.
Der elementare Schwefel wird, berechnet auf die verwendete Chlormethylverbindung, in stöchiometrischer oder in überschüssiger Menge bis zum 1,2-fachen verwendet. Bevorzugt wird die stöchiometrische Menge elementarer Schwefel eingesetzt.
Die Umsetzung von beispielsweise 3-C*-Chlormethylphenyl)-l,2-benzisothiazol mit Äthylendiamin und Schwefel kann durch die folgende Reaktionsgleichung beschrieben werden:
CH2-Cl
+2
NH. NH.
+ 2 S
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise durch Seitenkettenchlorierung von 3-(1i-Methylphenyl)-l,2-benzisothiazolen mit Chlor bei etwa 1700C und unter UV-Bestrahlung erhalten werden.
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Die 3-(1*-Methylphenyl)-l,2-benzisothiazole, die den Verbindungen der Formel II zugrunde liegen, können erhalten werden, indem man ein o-Halogenarylketon der Formel
,2
in der R die für R in Formel I genannten Bedeutungen hat, R2 einen 4-Methylphenylrest und X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeuten, mit Ammoniak und elementarem Schwefel gemäß der Patentanmeldung P - 0.Z.32 721 , gleichzeitig
eingereicht, Zusatz zu der offengelegten Patentanmeldung P 25 03 699, umsetzt. Der Ausgangsstoff IV, Ammoniak und elementarer Schwefel werden in etwa stöchiometrischen Mengen verwendet, jedoch verwendet man vorzugsweise ein Verhältnis von 2 bis 10 Mol Ammoniak und von 0,9 bis 1,1 Grammatom Schwefel je Mol Ausgangsstoff IV.
Diese Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von 20 bis 2ijO°C, vorteilhaft von 20 bis 2000C, vorzugsweise von Mo bis 18O0C, insbesondere von 40 bis 1200C, drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Der Reaktionsdruck wird im allgemeinen durch den Gesamtdanpfdruck der Komponenten bei der Umsetzungstemperatur bedingt. Gegebenenfalls kann man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwenden, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol; Alkanole und Cycloalkanole, wie Äthanol, n-Butanol, Isobutanol, Methylglykol, Cyclohexanol, Propanol, Methanol, 2-Äthylhexanol; Äther, z.B. Äthylpropyläther, Diisobutyläther, Methyl-tert.-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Dioxan, Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Thioanisol; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 300 bis 1 000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff IV.
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Im einzelnen kann die Reaktion wie folgt durchgeführt werden: Ausgangsstoff IV, elementarer Schwefel und Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, werden in einem Druckreaktor während 3 bis 10 Stunden bei der vorgenannten Temperatur miteinander urngesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch erhält man das 1,2-Benzisothiazol nach den üblichen Verfahren, z.B. durch fraktionierte Destillation, Filtration und gegebenenfalls anschließender Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ligroin. Man kann das Reaktionsgemisch auch nach der Entfernung überflüssigen Ammoniaks und Lösungsmittels in Wasser gießen, das gebildete Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Benzol, extrahieren und den Extrakt aufarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Haieinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 entnommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke antiarrhythmische Wirkung aus und sind besonders zur Pharmakotherapie von Herzrhythmus störungen geeignet.
Zur Bestimmung ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: l80 - 22JO g) 45 min vor Beginn der Narkose (Thiobutabarbital 100 mg/kg i.p.) oral appliziert.
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Als arrhythmogene Substanz diente Aconitin, das 60 min. nach der Substanzapplikation i.V. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg . min). Bei nichtbehandelten Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlich 3,7 ± 0,9 min Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig verzögert werden kann.
Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung der Aconitininfusionsdauer (Δ %) wurde die Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 50 % verlängert (ED 50 %). Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhythmicum Procainamid.
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 - 26 g, bei intraperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50 % der Tiere innerhalb von 7 Tagen starben.
Die Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindungen der Beispiele 2 und 3, verglichen mit dem Antiarrhythmicura Procainamid, rund 5 mal stärker antiarrhythmisch wirksam sind. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die V/irkung der Maximaldosis um 111J (Beispiel 2) bzw. 73 % (Beispiel 3) höhere Werte erreicht, als die von Procainamid; d.h., daß der Aconitinantagonismus der geprüften Verbindungen deutlich stärker ausgeprägt ist als bei Procainamid.
Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50) und der antiarrhythmisch wirkenden Dosis (ED 50 %) ist k mal (Beispiel 2) bzw. 2,8 mal (Beispiel 3) größer als beim Procainamid.
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Tabelle 1: Antiarrhythmische Wirkung und akute Toxizität
Verbindung Antiarrhythmische Wirkung % 2) R.W. 3) Maxi.male D 4) Akute Tox.
LD 50		 Ther. Breite
7)
Beispiel 2
Beispiel 3
Procainamid		 Wirksame Dosis 2 5,03
7 4,80
1,00		 Dosis Δ % 5 Wirkung 6) mg/kg
ED 20 215 289
215 233
631 135		 ) R.M.W. 126
90,5
227		 4
2
1		 ,03
,76
,00
31,
32,
157		 2,14
1,73
1,00
1) Aconitinarrhythmie Ratte.
2) Dosis (mg/kg) per os, welche die Aconitininfusionsdauer (min) um 50 FjM verlängert
3) R.W. = Relative Wirksamkeit; Procainamid = 1,00
4) Wirkung der höchsten nicht toxischen Dosis
5) Verlängerung der Aconitininfusionsdauer Δ %
6) R.M.W. = Relative maximale Wirksamkeit
7) LD ED 50 %
"»4 l\> ^ ro OD
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger und Verdünnungsmittel eine Verbindung der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.
Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Application geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungsformen, wie Injektionslösungen oder Zusätze zu Infusionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch »Mischen des Wirkstoffs mit bekanntern Hilfsstoffen, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
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- li -
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können zusätzlich geschmackverbesserende Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie beispielsweise Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierungsstoffe, wie Parahydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenem Trägermaterial, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykolen bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die Einzeldosis einer erfindungsgemäßen Substanz am Menschen liegt bei 5 bis 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 80 mg.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
A. Beispiele für die Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel 1
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- 12 -
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In einem Emailleautoklaven werden 230,5 Teile 2-ChIOr-V-methyl-benzophenon, 32 Teile Schwefel und 100 Teile NH, in 800 Teilen Methylglykol 6 Stunden bei l60°C umgesetzt. Man erhält 200 Teile 3-( 1J'-MethylphenyU-1,2-benzisothiazol mit Fp 560C. Die Ausbeute entspricht 89 % der Theorie.
In entsprechender Weise wird aus 2,5-Dichlor-M'-methyl-benzophenon, im selben Molverhältnis und unter denselben Bedingungen mit Schwefel und Ammoniak umgesetzt, 5-Chlor-3-(1*f-methylphenyl)-l,2-benzisothiazol vom Pp. 1210C in 85 % Ausbeute erhalten.
Aus 2-Chlor-5-nitro-4-methylbenzophenon wird 5-Nitro-3-(1llmethylphenyl)-l,2-benzisothiazol vom Pp. 179°C in 90 % Ausbeute erhalten.
Beispiel 2
3_( Ij»-Chlormethylphenyl )-l, 2-benzisothiazol
225 g 3-(V-Methylpheny.I)-l,2-benzisothiazol werden in einer Rührapparatur auf 170°C erhitzt und unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe werden innerhalb von 2 Stunden 100 g Chlor eingeleitet. Der Endpunkt der Reaktion wird gaschromatographisch bestimmt (Verschwinden des Ausgangsprodukts). Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, es wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 208 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-l,2-benzisothiazol von einem Schmelzpunkt von 86 bis 890C, was einer Ausbeute von 80 % der Theorie entspricht.
In entsprechender Weise wird 5-Chlor-3-(M'-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol vom Pp. 116°C mit 78 % Ausbeute hergestellt.
B. Erfindungsgemäße Verbindungen
Beispiel 1
3- [|l-Imidazolin-2-yl-phenyIJ-1,2-benzisothiazol
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- 13 -
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N NH
26 g 3-(M-Chlormethylphenyl)-l,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 300 ml Toluol werden auf 50°C erwärmt und bei dieser Temperatur 12 g Äthylendiamin langsam zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, heiß abfiltriert und das Piltrat auf 10° bis 15°C abgekühlt. Man erhält 21 g 3-(4-Imidazolin-2-ylphenyl)-l,2-benzisothiazol von einem Schmelzpunkt von 177°C. Das entspricht einer Ausbeute von 75 % der Theorie.
ber. 68 C H N 11 S
Analyse: gef. 68 ,6 4,6 15,1 11 ,5
·*» 4.7 15,0 ,7
Das Hydrochlorid der Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 318°C.
Beispiel 2
3- l4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenylj-lJ2-benzisothiazolhydrochlorid
26 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-l,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 300 ml Toluol werden auf 500C erwärmt. Bei dieser
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Temperatur werden 15 ε 1,3-Diaminopropan langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend werden innerhalb 1 Stunde 20 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet, es wird auf Raumtemperaturen abgekühlt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 18 g 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid von einem Schmelzpunkt von 3l4°C (Z). Die Ausbeute entspricht 54,6 % der Theorie.
C H N S Cl
Analyse: ber. 6l,9 4,9 12,7 9,7 10.8 gef. 61,4 5,1 12,4 9,9 10,9
Beispiel 3
3- [4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl^]-1,2-benzisothiazol-hydro·
chlorid M—.
^ 1 )—'ClU . HCl
26 g 3-(4'-Chlorrnethylphenyl)-l,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 15 g 1,2-Diaminopropan werden in 400 ml GIykolmonoinethyläther 15 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und unter Kühlen in 400 ml ätherische Salzsäure (15 g HCl in Diäthyläther) eingerührt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, in 300 ml Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit cone. NaOH alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und 20 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man erhält 17 g des gewünschten Endstoffs als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 243°C. Die Ausbeute entspricht 52 % der Theorie.
- 15 909808/0046
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ber. 61 C i\ H 12 N 9, S 10 Cl
Analyse: gef. 61 ,9 5 ,9 12 ,7 9, 7 10 I8
,8 ,0 ,6 7 ,8
Beispiel M
5-Chlor-3-[]»-(iniidazolin-2-yl)-phenyl]]-lJ2-benzisothiazol
M g 5-Chlor-3-( 1J'-chlorinethylphenyl) -1,2-benzisothiazol, 9,6 g Schwefel und 18,0 g Äthylendiamin werden in 500 ml Toluol 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, das Filtrat abgekühlt und die gebildeten Kristalle werden abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol unter Zusatz von Aktivkohle werden 26 g 5-Chlor-3-jjj4-(imidazolin-2-yl)-phenyl_[-l,2-benzisothiazol vom Schmelzpunkt 195°C erhalten. Die Ausbeute entspricht 55 % der Theorie.
ber. 61 C 3 H N 10 S Cl
Analyse: gef. 61 ,2 3 ι8 13,1 10 ,2 11,3
,0 ,9 13,3 ,3 11,4
Beispiel 5
5-Chlor-3- |_1l-(niethylimidazolin-2-yl)-phenyl_[-l>2-benzisothiazol-hydrochlorid
909808/0048
- IC - O. Z. 32
44 g 5-Chlor-3-(4'-chlormethylphenyl)-l,2-benzisothiazol, 9,6 g Schwefel und 22,5 g 1,2-Diaminopropan werden in 600 ml Toluol 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Äther gelöst und 30 g Chlorwasserstoffgas unter Kühlen eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 31 g, Schmelzpunkt 248°C (Z)..Die Ausbeute entspricht 57 % der Theorie.
ber. C 4 H 11 N 8 S Cl 5
Analyse: gef. 56,0 4 ,1 11 ,5 8 >8 19, 6
55,8 ,2 ,4 ,7 19,
Formulierungsbeispiele, die in üblicher V/eise hergestellt werden: 1. Tabletten:
a) Ein Wirkstoff der Formel I 5 mg Lactose 200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat 4 mg
b) Ein Wirkstoff der Formel I Lactose
Avicel
Polywachs 6000 Magnesiumstearat
c) Ein Wirkstoff der Formel I
Polyvinylpyrrolidon (mitt. M.G. 25 000) Polyäthylenglykol (mitti. M.G. 4000) Hydroxypropylmethylcellulose
Talkum
Magnesiumstearat
909808/00*8 260 mg
285 mg
20 mg
178 mg
80 mg
20 mg
2 mg
300 mg
50 mg
170 mg
14 mg
40 mg
4 mg
2 mg
- 17 - O.Z. 32 722
2734382
Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in lOgiger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 1IOOO), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ä 280 mg verpreßt»
2. Beispiel für Dragees:
Ein Wirkstoff der Formel I 60 mg
Lactose 90 mg
Maisstärke 60 mg
Polyvinylyprrolidon 6 mg
Magnesiumstearat 1 mg
217 mg
Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8?igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 nun granuliert, bei 500C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drägeekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
3. Kapselformulierung:
Ein Wirkstoff der Formel I 5»0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Milchzucker 19,3 mg
Ί. Inj ektionslösung;
Ein Wirkstoff der Formel I 10 mg
Natriumchlorid 9 mg
destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml
BASF Aktiengesellschaft
09808/0046

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe bedeutet,
    Y ein Brückenglied der Formel
    -CH2-CH2-, -CH-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH3
    darstellt, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. 3- [Ü-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl] -1,2-benzisothiazol und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  3. 3. 3- [4-(Hethylimidazolin-2-yl)-phenyf] -1,2-benzisothiazol und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    909808/0046
    CH2-Cl
    O.Z. 32 722
    II,
    in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III
    H2N-Y- NH2
    (III)
    in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
    und elementarem Schwefel zweckraaßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß
    sie neben üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmittels eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten
    909808/00*6
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