DE2420618C2 - Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten - Google Patents

Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten

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DE2420618C2
DE2420618C2 DE2420618A DE2420618A DE2420618C2 DE 2420618 C2 DE2420618 C2 DE 2420618C2 DE 2420618 A DE2420618 A DE 2420618A DE 2420618 A DE2420618 A DE 2420618A DE 2420618 C2 DE2420618 C2 DE 2420618C2
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Description

- CO - R4 oder - SO2 - NR5R6
bedeutet,
wobei
10
15
20
NH,
CH3-CH-NH-R, (II)
40
einen der Reste -CO-R4 oder -SO2-NR5R6 einfuhrt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-NH
CH2-C=N-Y (IH)
50
worin Y für den Rest R, oder für die OH-, NH2- oder ΝΗ.,-CO-NH-Gruppe steht, reduziert oder
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1NH
60
(VI)
65
svofin X ein Halogenatom bedeutet, das Halögenatom durch Wasserstoff ersetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel R3-NH R
Γ f
<f>—CH2-CH-NH3 (VII)
durch Methylieren oder Äthyljeren in eine Verbindung, worin R1 die Methjl- oder die Äthylgruppe bedeutet, überführt, oder e) aus Verbindungen der allgemeinen Formel
R3-NH
y nn rw γη
(VIII)
für das Wasserstoffatom, für die Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder Äthylthiogruppe oder für die Gruppe — NR5R6 steht und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bezeichnen, gegebenenfalls in Form der Racemate oder der optisch aktiven Formen, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
30
2. Verfahren zur Herstellung der Aminoalkylanilide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel R.
worin R7 eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe entfernt, wobei Ri, R2, R3, Ra, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und daß man ggf. zunächst erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder ggf. zunächst erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen, zunächst erhaltene freie Basen in Säureadditionssalze überführt, wobei bei den Verfahren a), c), d) und e) gewünschtenfalls optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden können.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Aminoalkylanilide nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neup Aminoalkylanilide der allgemeinen Formel
R1-NH
CH2-CH-NH-R, (I)
in der Ri das Wasserstoffatom, die Methyl- oder die
Äthylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R3 eine Gruppe der Formel
-CO-R,oder -SO2-NR5R6
bedeutet.
Ri für das Wasserstoffatom, für die Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder Äthylthiogruppe oder für die Gruppe — NR5R6 steht und
Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellen,
gegebenenfalls in Form der Racemate oder der optisch
aktiven Formen, sowie der jeweiligen Säureadditions'
salze,
Die Erfindung betrifft außerdem die Herstellung der
genannten Verbindungen in an sich bekannter Weise, Sowie pharmazeutische Zubereitungen mit den neuen Verbinclungen als Wirkstoff.
Die Aminoalkylanilide können nach folgenden Verfahren gewonnen werden, wobei jeweils Ri bis Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben:
1, Man führt in eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH2
R3
CH2-CH-NH-R1
(II)
nach üblichen Methoden einen der Reste — CO— Rt oder — SO2 — NR5R6 ein. Zur Einführung dieser Reste können beispielsweise Verbindungen der Formel
R4-CO-W
benutzt werden, in denen W ein Haiogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Brom, oder einen O-Acyi-Rest oder, im Fa"e R4 gleich Wasserstoff, OH oder O-Acyl bedeutet, bzw. Verbindungen der Formel X—SO2—NR5R& in denen X ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise Chlor.
Die Gruppe -NH-Ri in der Seitenkette kann während der Umsetzung gegebenenfalls durch Salzbildung geschützt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitrobenzolderivate erhalten.
" 2. Man reduziert eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-NH
CH2-C=N-V
(III)
worin Y für den Rest Ri oder für die OH-, NH2- oder NH2-CO-NH-Gruppe steht, mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin, Palladium, oder mil komplexen Hydriden, z. B. Natriumborhydrid. Verbindungen, in denen Y den Rest Ri bedeutet (die Verbindungen der Formel III also Schiffsche Basen sind), können aus den Ketonen der allgemeinen Formel
R3NH
f >-CH2—C =0
(IV)
in situ hergestellt werden.
Das Keton der Formel IV, das auch (durch Umsetzung mit Hydroxylamin, Hydrazin oder Sernicarbazid) die übrigen Ausgangsstoffe der Formel III liefert, kann aus den entsprechenden Anilinen der allgemeinen Formel
(V)
durch Einführung des Restes R3 nach den ünicr 1, angegebenen Methoden gewonnen werden.
3. Man ersetzt in Verbindungen der allgemeinen Formel
CH-CH- NH —
(VI)
das Haiogenatom durch Wasserstoff. Der Austausch wird vorzugsweise durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin, Palladium, erreicht.
Die Ausgangsstoffe der ai.gemeinen Formel VI erhält mar< durch Ersatz der OH-Gruppe in Verbindung der Formel
R2
durch Halogen, beispielsweise von Chlor mit Hilfe von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Alkohole werden ihrerseits aus bekannten Verbindungen nach gebräuchlichen Methoden hergestellt
4. Zur Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ri die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet, führt man in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
R1-NH
CH2-CH-NH2
(VII)
mit üblichen Methylierungs- bzw. Äthylierungsmitteln die Methyl- bzw. Äthylgruppe ein.
Als Alkylierungsmittel diener, beispielsweise Verbindungen der Formel R',-Z (R', gleich Methyl oder Äthyl, Z gleich Halogen. OSO2-Alkyl oder OSO2-Aryl).
Zweckmäßig wird die Verbindung VII vor der Alkylierung in eine Schiffsche Base übergeführt (z. B. mit Benzaldehyd). Das durch Einwirkung des Alkylierungsmittels gebildete Imoniumsalz wird dann alkalisch gespalten.
Die Ausgangsstoffe der Formel VII erhält man z. B. aus Verbindungen der Formel IV durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak.
5. Aus Verbindungen der allgemeinen Formel
R1-NH
R.
cH2-CH-N
(VIII)
R,
in der R7 eine hydrögeriölytisch abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise einen Benzyl- oder Carbobenzoxyrest darstellt, wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydriefürigskätälysatören, z. B, Palladium, Platin, Raney-Nickei, die Schutzgruppe abgespalten.
Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können nach üblichen Methoden hergestellt Werden,- beispielsweise
aus den Verbindungen der Formel II durch entsprechende N-Substitmtion bzw. aus den Vorstufen der Verbindungen der Formel II.
Falls in den Verbindungen der Formel I R3 die Methyigruppe bedeutet, können sie als Racemate oder als optische Isomere vorliegen. Die Herstellung der reinen optischen Isomeren kann erfolgen, indem man bei den Verfahren I1 3, 4 oder 5 von Ausgangsstoffen entsprechender Konfiguration ausgeht. Diese Ausgangsstoffe erhält man nach üblichen Verfahren. Die optischen isomeren können auch erhalten werden, indem man nach den Verfahren 1 bis 5 erhaltene Racemate nach üblichen Methoden auftrennt Je nachdem, in welcher Form die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst anfallen, können aus den erhaltenen Säureadditionssalzen freie Basen, aus den Basen beliebige Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe; sie sind syrriipathomimetisch und Z.N.S-wirksame 2f> Substanzen und können beispielsweise als Kreislaufmittel verwendet werden, wobei sie sich durch eine lange anhaltende und sichere orale Wirkung auszeichnen. Insbesondere verursachen sie eine lange anhaltende Blutdrucksteigerung. Hervorzuheben sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Ri Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl und R3 die Formyl-, Carbamyl- oder Sulfamylgruppe bedeutet beispielsweise 1 -(3-Formylaminophenyl)-2-aminopropan.
Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindüngen ist die überraschend verbesserte Wirkungsdauer, verglichen mit Handelsprodukten, die als Kreislaufmittel dienen. Der Nachweis wurde an der dekapitier'en Katze geführt.
Ds0: Dosis, die den Blutdruck bei der dekapitierten Katze um 66,7 mbar (50 Torr) steigert, gemessen an der A. femoralis.
HFd5o: Erhöhung der Schlagzahl des Herzens bei Verabreichung der D50.
T 1 /2 Halbwirkungszeit der Herzfrequenzerhöhung.
Verbindung D<v HF1, «„ T 1/2
(mg/kg) (Schlaf/min) (min)
beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen. Nachstehend sind einige Formulierungsbeispiele angegeben:
Beispiel 1 175 23
Beispie, 5 215 32
Beispiel 7 452 39
A 320 25
B !50 30
htilelrinc I'8 35
(Handelsprodukt)
Svnefrine 184 15
(Handelsprodukt)
22
34
35
25
27
10
5
35
40
45
Λ) I-(.1-Mcthoxw irbonylaminophenyli-2-aminopropanhydro·
thlorid (f ρ 185 187T).
lii I-|' (' Mcthylureido)phenyl]-2-aminnpiop,)nmaleinat (Fp. 6f) 128 I .MT)
Die Anwendung der neuen" Verbindungen erfolgt in Dosen Von t\ bis 200 mg, vorzugsweise Von etwa 5 bis etwalOÖfngi
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit gebräuchlichen Hilfs* odef Trägerstoffen zu üblichen gaienischen Zubereitungen verarbeite^
Tabletten 5g
l-(3-Formylaminophenyl)-
2-aminopropanhydrochlorid 589 g
Stearinsäure
Traubenzucker
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von je 600 mg verarbeitet
Suppositorien
Wirkstoff gemäß der Erfindung Lactose, gepulvert
Suppositorienmasse
1600 g
Die Lactose wird mit dem Wirkstoff sorgfältig vermischt und diese Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig verteilt Man formt Suppositorien von je 1700 mg.
Die nachstehenden Beispiele eriäjtern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 l-(3-Formylaminophenyl)-2-aminopropan
Durch 5stündiges Erhitzen von »n-Nitrobenzaldehyd und Nitroaethan in Toluol in Gegenwart von Benzoesäure und Piperidin unter Rückflußbedingungen erhält man das l-(m-Nitrophenyl)-2-nitropropen (F. 56—58° C). Dieses wird zunächst mit Palladium/Kohle in Pyridin bei 5 atm und Raumtemperatur und danach mit Raney-Nickel in Methanol in Gegenwart vom Ammoniak bei 5 atm und 4O0C zum I -(m-Aminophenyl)-2-aminopropan. (Kp.o.i Torr 120-1400C. Fp. 78-79°C) hydriert.
Aus 255 g l-(m-Aminophenyl)-2-aminopropan wird in Methanol mit Chlorwasserstoff in Äther das Monohydrochlorid hergestellt. Das Hydrochlorid wird in 255 ml Ameisensäure 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet. Nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum bleibt ein gelbes Öl zurück, das durch Digerieren mit Äther fest wird.
Durch Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Äther erhält man das 1-(3-Formyiaminopheny!)-2-aminopropan-hydrochlorid(Fp. 150— 153°C).
Beispiel 2 l-(3-Acetarr.inophenyl)-2-aminopropan
Aus 15 g des analog Beispiel 1 hergestellten l-(3-Aminophe/iyl)-aminopropans wira h Eisessig mit Chlorwasserstoff in Äther das Monohydrochlorid hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man 15 ml Acetanhydrid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum kristallisiert das l-(3-Acetaminophsnyl)-2amQnQprQpan-hydrQchlQiid aus Äthanol (Fp, 181 -183° C).
tn entsprechender Weise wurden heVgesiellti ä) 1 -(S-Acetaminophenyl^-Tnethylaminopropan-hy-
drochioridFp. 162-1650Ci
b) 1 -(3- Acetarriinophenyl^älhylaminoäthan-hydrochbrid, Fp,180-l82° C.
Beispiel 3
l-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropan
m-Nitrobenzaidehyd wird mit wäßriger Fofmalinlösungund Kaliumhydfoxid in einer Cannizarro-Reaktion bei 45°C zum m-Nitrobenzylalkohoi umgesetzt. Der m-Nitrobenzylalkohol reagiert mit Thionylchlorid zum rn-Ni(robenzylchlorid (Fp. 45°C). Aus dem m-Nilrobenzylchlorid wird mit Natriumcyanid in wäßrig-äthanolischer Lösung durch 5stündiges Sieden unter Rückflußbedingungen unter Zusatz von Kaliumiodid das m-Nitrobenzylcyanid hergestellt (Fp. 58°C). Das m-Nitrobenzylcyanid hydrolysiert man durch 8stündiges Kochen mit konz. Salzsäure zur m-Nitrophenylessigsäure. Die Umwandlung der m-Nitrophenylessigsäure in das t-(m-Nitrophenyl)-propanon-(2) erfolgt nach dem von G. Shtacher a.S. Dayagi. J. Med. Chem. 15/1174
117/ £.] angcgcucncii » 11 ΐαιιΐ c ti- l/ui tu i\luui\(iuh fun l-(m-Nitrophenyl)-propanon-(2) (Fp. 62°C) in Wasser mit Eisenpulver und konz. Salzsäure erhält man nach 3stündigem Rühren durch Extraktion mit Äther das l-(m-Aminophenyl)-propanon-(2). Diese Verbindung läßt sich nicht ohne Zersetzung destillieren. Sie wird gereinigt, indem in Acetonitril mit Oxalsäure das Oxalat (Fp. I27-129°C) hergestellt wird. Durch wäßrige Natronlauge und Extraktion mit Äther erhält man daraus wieder das freie Amin.
Zu einer Lösung von 113 g 1-(m-Aminophenyl)-propanon-(2) in 57 ml Pyridin werden bei 10-20° C 133 g Dimethylaminosulfochlorid zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man in Eiswasser und säuert mit konz. Salzsäure an. Durch Ausschütteln mit Äther und Eindampfen erhält man 133 g 1-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-propanon-(2). das in Methanol mit Raney-Nickel unter Zusatz von Ammoniak bei 5 atm und 60° C hydriert wird. Nun saugt man den Katalysator ab und dampft ein. Aus dem Rückstand erhält man in Acetonitril mit Maleinsäure das 1 -(3-DimethyIaminosulfonylaminophenyI)-2-aminopropan-maleinat; dieses wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das reine l-(3-Dimethylami-
nosu!fonylaminophenyl)-2-aminopropan-maleinat
schmilzt bei 128-130° C.
Beispiel5 l-(3-Ureidophenyl)-2-aminopropan
15 g des analog Beispiel 3 hergestellten I-(m-Aminophenyl)-propanons-(2) werden bei 35°C in 24 ml Eisessig und 48 ml Wasser gelöst, dann tropft man unter Rühren bei 350C 8,1 g Kaliumcyanat, gelöst in 45 ml Wasser, zu. Nach 2stünd!gem Rühren bei Raumtemperatur und Stellen über Nacht wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhalt 10 g l-(3-Ureidophenyl)-propanon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 123 — 124" C. Nach der Hydrierung analog Beispiel 4 reinigt man das l-(3-Ureidophenyl)-2aminopropan über eine Kieselgel-Säule, wobei zunächst Methanol-Chloroform (2 : 8) und dann Methanol-Eisessig (49 : 1) als Fließmittel verwendet wird. Aus dem eingedampften Methanol-Eluat wird
Beispiel 4
1-(3 Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan
Zu 23.9 g des analog Beispiel 3 hergestellten l-(3-Ammophenyl)-propanon-(2)-oxalats in 150 ml Pyridin tropft man bei 10—200C 12 g Chlorameisensäureäthylester rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt einige Stunden stehen. Danach wird mit Eiswasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert Nach dem Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen des Lösungsmittels, destilliert man im Vakuum. Man erhält 14j g l-p-ÄthoxycarbonylaminophenyQ-propanon-p) (Kp. 0.01 mm Hg 170—173°Q. Dieses wird m Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator unter Zusatz von Ammoniak bei 70—800C und 5 atm zum l-{3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan hydriert Nach dem Eindampfen erhält man aus ^Acetonitril mit Chlorwasserstoff m Äther das !-{3-AthoxycarbonyI-anunophenyf}-2-aminopropan-hydrochforid, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril unter Zusatz von wenig Wasser bei 185— 186°C schmilzt
iiCF£ Uid Ε
Methanol mit Maleinsäure unter Zusatz von Äther wird daraus das 1 -(3-Ureidophenyl)-2-aminopropan-maleinat gewonnen.(Fp. 139- I41°C. Älhanol/F.ssigester) Nach analogem Verfahren wurden synthetisiert:
a) 1 -(3· Acetaminophenyl^aminopropan-hydrochlorid. Fp. 181 —183°C:
b) 1 -(3-Acetaminophenyl)-2-niethylaminopropan-hydrochlorid. Fp. 162-165° C.
Beispiel 6 1 -(3- Acetaminophenyl)-2- äthylaminoäthan
m-Aminoacetophcnon wird mi* Acetanhydrid zum m-Acetaminoacetophenon (Fp. 12-S— 129°C) umgesetzt. Nach der Bromierung in Eisessig bei 50 —60° C erhält man das m-Acetamino-a-bromacetophenon. das man sofort weiter verwendet, da es hykroskopisch ist. Aus m-Acetamino-oc-bromacetophenon und Benzyläthylamin erhält man nach 2slündigem Sieden in Acetonitril das m-Acetamino-benzyläthylaminoacetophenon (Hydrochlorid: Fp. 189—1930C). Nach der Hydrierung in Methanol mit Palladium/Kohle als Katalysator bei 500C und 5 atm entsteht das l-(3-Acetaminophenyl)-2-äthylaminoäthanol-hydrochlorid (Fp. 157—160°C). Dieses setzt man mit Thionylchlorid zum 1-(3-Acetaminophenyl)-1-chlor-2-äthylaminoäthan-hydrochIorid um (Fp. 165-168°C). 153 g 1-(3-Acetaminophenyl)-1-chlor-2-äthylaminoäthan-hydrochlorid werden in Methanoi mit der molaren Menge Natriumacetat unter Zusatz von Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt und das Methanol abdestilliert Der Rückstand kristallisiert aus Äthanol nach Ätherzugabi. Das l-(3-Acetaminophenyl)-2-äthylaminoäthan-hydroch!orid wird aus Acetonitril mit wenig Wasser umkristallisiert(Fp.l80-182°C).
In ähnlicher Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen:
a) I -(3-DimethylaminosuIfonyIaminophenyl)-2-ami-
nopropan-maleinat Fp. 123— 1300C; b) l-{3-Ureidophenyl)-2-aminopropan-maIeinat Fp.
139-14rC
Beispiel 7 l-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan
Eine Lösung aus 38,4 g l-(3-Acetaminophenyl)-2-aminopropan, hergestellt analog Beispiel 2,21,2 g Benzaldehyd und 500 ml Benzol wird so lange gesiedet, bis die theoretische Menge Wasser abdestilliert ist Nach dem Eindampfen erhält man das I-(3-Acetaminophenyl)-2-
benzaiaminopropan, das in 250 ml wasserfreiem Benzol mit 21 ml Dimethylsulfat 2'/2 Stunden gesiedet wird. Man gießt das Benzol ab Und Wäscht den Rückstand mit Benzol. Nach ddm Zersetzen mit Wasser wird (mal mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase macht man mit Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Melhylenchloridlösun£ irhäit man das l-(j3-Acelaminophenyl)-2-melhylaminop'ropan, das in Äthanol mit Oxalsäure unter Zusatz von Acetonitril das Oxalat ergibt. Aus der
IO
alkoholischen Lösung wird mit Chlorwasserstoff in Äther das Hydrochlorid mit Acetonitril ausgefällt. Zur Reinigung der Substanz stellt man mit verdünnter Natronlauge und Extraktion mit Äther die Base her, welche wieder in Äthanol mit Chlorwasserstoff in Äther in ■ das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril wird reines !-(S-AcetaminophenylJ-^niethylarninopropan-hydrochlorid erhalten (Fp. 162-1650C).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Aminoalkylanilide der allgemeinen Formel
    R3-NH
    >—CH3-CH-NH— R,
    (D
    in der
    Ri das Wasserstoffatom, die Methyl- oder die
    Äthylgruppe,
    R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
    und
    R3 eine der Gruppen
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