DE1670497B2 - Isochinolinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Isochinolinderivate und verfahren zu deren herstellung

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Description

(CH,)„ C NH2, Die Toxizität wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts bestimmt. Die Testverbindungen wurden
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 65 per os verabreicht, und die Mortalität wurde 24 Stun-
und η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und deren Salze den beobachtet. Für jede Dosis wurden 10 Mäuse ver-
mit pharmazeutisch geeigneten Säuren sowie Verfah- wendet. Die LD50-Werte wurden nach der Methode
ren lu ihrer Herstellung. von Litchfield—Wilcoxon bestimmt.
3 mg/kg
Verbindung LD50 (1200 bis 2130)
( 310 bis 418)
(1260 bis 1904)
A
B
Nutrium-
salicylr 		1600
360
1600
3,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RO-RO-
(CH2),, X,
in der X eine Nitrilgruppe, eine Thioamidgruppe der Formel -CSNH2 oder eine Iminoäthergruppe der Formel — C(= NH)O Alkyl darstellt, mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine Hydroxamsäurechloridgruppe der Formel — C(^ NOH)Cl bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammonhmsalz umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ihr Salz überführt oder das Amidoxim aus einem Salz freisetzt oder ein Salz mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ein anderes umwandelt.
Nach einer sehr vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Nitrilgruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umgesetzt.
Das Hydroxylamin wird als Base oder als Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid eingesetzt. Das Hydroxylamin kann in äquimolarer Menge oder — vorzugsweise — im Überschuß von etwa 1 bis 3 Mol pro 1 Mol der Verbindung der Formel Il verwendet werden. Das Hydroxylarnin-chlorhydrat wird vorzugsweise in äquimolarer Menge eingesetzt. Die Reaktion wird in einem wäßrigen oder wasserfreien Medium durchgeführt. Als Lösungsmittel können wäßrige oder wasserfreie aliphatische Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, Äther, z. B. Diäthyläther, oder Kohlenwasserstoffe, z. B Benzol oder Toluol, verwendet werden. Das wäßrige äthanolische Medium hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Bei Verwendung des Hydroxylamin-chlorhydrats kann die Base auch im Reaktionsgemisch z. B. mit Hilfe von Alkalihydroxyden, wie Natnumhydroxyd, Alkälicarbonaten, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonaten, wie Natriumhydrogencarbonat, oder organischen Basen, wie Triäthylamin, freigesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, vorzugsweise wird bei erhöhter Temperatur, z. B. unter Rückfluß, gearbeitet. Man kann auch das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur stehen lassen, dann ist aber die Reaktionsdauer länger.
Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Fällt das Reaktionsprodukt aus, wird es abfiltriert. Man kann auch das Reaktionsgemisch einengen und das gewünschte Produkt durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isolieren. Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Thioamidgruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umgesetzt:. Die Ausgangsthioami· te stellt man aus den entsprechenden Nitrilen der a.'gemeinen Formel II durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff her. Das Hydroxylamin wird
ίο bei der Umsetzung mit Verbindung der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Form der freien Base eingesetzt. Die Reaktion kann in einem wäßrigen Medium oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Äthanol, durchgeführt werden.
Die Temperatur ist nicht kritisch; man kann unter Erwärmen arbeiten oder das Reaktionsgemisch längere Zeit bei Zimmertemperatur stehen lassen.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Iminoäther der allgemeinen Formel II, in der X die — C(-- NH)OAlkyl-Gruppe darstellt, mit Hydroxylamin umgesetzt. Die als Ausgangsverbindung verwendeten Iminoäther werden aus den entsprechenden Nitrilen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen hergestellt. Die Reaktion zwischen dem Iminoäther der allgemeinen Formel II und dem Hydroxylamin — das zweckmäßig als freie Base angewandt wird — wird in wasserfreiem Medium durchgeführt.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Hydroxamsäurechloride der allgemeinen Formel II, in der X die Gruppe — C(= N-OH)Cl bedeutet, mit Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Erwärmen durchgeführt. Das Ammoniak Kann auch in Form von Ammoniumsalzen eingesetzt werden, wobei dem Ammoniumcarbonat der Vorzug gegeben wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I können in ihre mit Säuren gebildeten pharmazeutisch geeigneten Salze übergeführt werden. Man kann aber auch die Amidoxime der allgemeinen Formel I aus ihren Salzen freisetzen oder die erhaltenen Salze in andere pharmazeutisch geeignete Salze umwandeln. Zur SaIzbildung können Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder organische Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure oder Weinsäure, verwendet werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzen der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Verbindung der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.
Beispiel 1
11,5 g l-Cyanmethyl-oJ-dimethoxy-S^-dihydroisochinolin werden in 280 ecm heißem 96%!gem Äthanol gelöst, der warmen Lösung eine Lösung der Hydroxylaminbase, die aus 6,95 g Hydroxylamin-chlorhydrat mit 10,18 g Natriumhydrogen-carbonat in 20 ecm Wasser freigesetzt wurde, zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 22 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, danach das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand in 50 ecm Wasser suspendiert und das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus heißem
30°/0igem Äthanol erhält man 9,4 g [6,7-Dimethoxy-3,4- dihydro - isochinolinyl - (I)] - acetamidoxim - monohydrat; F. 134 bis 136°C.
Analyse: C13H19N3O4 (281,31)
Berechnet (%): C 55,50, H 6,81, N 14,94;
Gefunden (%): C 55,97, H 6,91, N 15,42.
Beispiel 2
3,6 g l-Cyanmethyl-oJ-diäthoxy-S^-dihydro-isochinolin werden in 60 ecm heißem 96°/oigem Äthanol gelöst ne Lösung der Hydroxylaminbase — aus 1,95 h ydroxylamin-hydrochlorid mit 2,36 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ecm Wasser hergestellt — zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 22 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Riickstand wird in 30 ecm Wasser suspendiert und die kristalline Substanz abfiltriert und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus 60°/0igem Äthanol erhält man 3.10 g [oJ-Diäthoxy-S^-dihydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim; F. 170 bis 1720C.
Analyse: C15H22N3O3 (292,35)
Berechnet (°/0): N 14,37:
Gefunden (°/„): N 14,67.

Claims (3)

1 2 Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch sehr Patentansprüche: gute antiphlogistische, antipyretische und analgetische Eigenschaften aus.
1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel Besonders wertvolle Vertieter der Verbindungen
5 gemäß der Erfindung sind [6,7-Dimethoxy-3,4-di-
RO hydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim und [6,7-Di-
äthoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl-(l)]-acetamidoxim.
RO — -. J N j Einige Beispiele für pharmazeutisch geeignete Salze
sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide,
ί ίο Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Tar-
(CH2),, — C — NH2, träte, Maleinate.
Die pharmazeutische Wirkung von [6,7-Dimethoxy-
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- 3,4-dihydroisochinolinyl-(I)]-acetamidoxim (A) und atomen und η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und [oJ-Diäthoxy-S^-dihydro-isochinolinyl-il^-acetamideren Salzen mit pharmazeutisch geeigneten 15 doxim (B) wurde mit der des Natriumsalicy'ats verSäuren, glichen.
2. [6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl-(l)]- L Bestimmung der antiphlogistischen V.'.rkung
acetamidoxim und dessen Salze mit pharmazeu- Inhibition von Kaolin-Ödem
tisch geeigneten Sauren.
3. [6,7-Diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolinyl-(l)]- 20 Die Testversuche wurden an weiblichen Ratten (140 acetamidoxim und dessen Salze mit pharmazeu- bis 160 g) durchgeführt, die 24 Stunden gehungert tisch geeigneten Säuren. hatten. Das Medikament wurde oral verabreicht und
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 430 Minuten danach die die Entzündung hervorgemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß rufende Substanz in das rechte Hinterbein der Tiere man in an sich bekannter Weise entweder 25 injiziert (0,1 ecm 5%iges Kaolin pro Tier). Die
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel °.Γ11ΡΡε besU*nd »«» «> Tieren Unter dem Einfluß von
Kaolin war der Oberfuß des Tieres geschwollen. Das Maß der Wirkung wurde nach dem Unterschied der
^ Vergrößerung des Durchmessers des Oberfußes be-
RO N 30 stimmt, den die Kontrolltiere im Vergleich zu den be
ll handelten Tieren 2 Stunden nach der Verabreichung
i der Substanz zeigten. Die Signifikanz wurde nach dem
(CH2)n —X, Student-Test berechnet. Nur die signifikant verschie
denen Werte sind angegeben.
in der X eine Nitrilgruppe, eine Thioamid- 35 Verbindung A verursachte eine signifikante Ingruppe der Formel — CSNH2 oder eine hibition mit einer Dosis von 50 mg/kg,
iminoäthergruppe der Formel—(C=NH)O- Verbindung B verursachte eine signifikante Inhi-
Alkyl darstellt, mit Hydroxylamin oder einem bition mit einer Dosis von 50 mg/kg,
seiner Salze umsetzt oder Zum Vergleich ist zu erwähnen, daß Natrium-
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, 4° salicylat, ein bekanntes Antiphlogisticum, in einer worin X eine Hydroxamsäurechloridgruppe Dosis von 50 mS/kB unwirksam ist.
der Formel — C(= NOH)Cl darstellt, mit 2. Antipyretischer Effekt
Ammoniak oder einem Ammoniumsalz um- _
setzt An männlichen Ratten (140 bis 170 g) wurde durch
45 subcutane Injektion von 1 ecm 20°/„iger Bierhefe
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Ver- künstliches Fieber hervorgerufen. Unter dem Einfluß bindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure der Injektion tritt eine wesentliche ;:nd andauernde in ihr Salz überführt oder das Amidoxim aus einem Erhöhung der Körpertemperatur ein. Eine Dosis des Salz freisetzt oder ein Salz mit einer pharmazeu- Wirk'toffes wurde Gruppen von 7 bis 10 Tieren tisch geeigneten Säure in ein anderes umwandelt. 50 60 Minuten vor Jer Messung per os verabreicht. Die
Temperatur wurde im Mastdarm gemessen. Der Wert
der Temperaturveränderung wurde mit der Temperatur der Kontrolltiere verglichen.
Verbindung A: Das Fieber wurde mit einer Dosis
Die Erfindung betrifft Isochinolinderivate der all- 55 von 200 mg/kg um 1,2 bis 1,4°C gesenkt,
gemeinen Formel Verbindung B: Keine wesentliche Wirkung mit
einer Dosis von 100 mg/kg.
Rq Die Salicylsäure senkt das Fieber um 0,950C mit
I : einer Dosis von 100 mg/kg (Literatur: Arzneim.
RO- ; N NOH j 60 Forsch. 20, Nr. 71032,1970).
! j; 3. Toxizität
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