DE1620090B1

DE1620090B1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinonderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1620090B1
Application number: DE1966N0028632
Authority: DE
Inventors: Fuyuki Kusuda; Yoshiharu Matsuo; Masao Murayama; Hideo Okumura; Nobuyuki Tatewaki
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1965-06-11
Filing date: 1966-06-06
Publication date: 1971-08-12
Also published as: US3442892A; CH478803A; GB1085997A; FR5463M

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel (I)

Ri	— N-	-CH-R₃
R₂	-CH \	CO /


		-R₅



\ / N
A
Y
R₆

■ffl-

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder-eine Alkylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Styrolgruppe bedeutet und in der R₂ und R₃ auch eine Arylgruppe darstellen können, arad in der R₄, und R₅ Wasserstoffatome, eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe oder Halogenatome und R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- bzw. Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Amine der allgemeinen Formel (II)

R₁-NH-CH-R₃

(Π)

mit Aldehyden der allgemeinen Formel R₂CHO umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt. Die Ausgangsamine können durch folgende Reaktion erhalten werden:

Bei der Durchführung der verfahrensgemäßen Umsetzung läßt man die Ausgangsamine mit den Aldehyden in wäßriger, alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen reagieren. Als Lösungsmittel können dabei auch höhere Alkohole, wie Isobutanol, verwendet werden. Die Amine sind in freier Form oder als anorganische Salze, wie das Hydrochlorid, verwendbar. Die Umsetzung eines freien Amins mit einem Aldehyd kann in Gegenwart einer anorganischen Säure durchgeführt werden. Einzelheiten der Umsetzung werden im Laufe der weiteren Beschreibung von Beispielen näher erläutert.
Die Verbindungen, die durch das nachstehend beschriebene Verfahren ©ach der Erfindung hergestellt werden, sind neuartig und in der Literatur bisher nicht erwähnt. Sie eignen sich ausgezeichnet als Medikamente, weil sie neben geringer Toxizität analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirkungen haben. Viele der Verbindungen sind in Wasser leicht löslich, und die unlöslichen Derivate können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in lösliche Salze umgewandelt werden, so daß sie sämtlich injizierbar sind.

Zunächst werden die pharmakologischen Eigenschaften der 'verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen im einzelnen beschrieben.

Für die antiphlogistische Wirkung wurde das SuppressiojEtsverhältnis der Verbindungen auf mit Eiweiß induziertes ödem geschätzt, und die Werte wurden mit den mit Aminophenazon erhaltenen verglichen. Eiweiß wurde subkutan in die Pfoten von Ratten injiziert, und das Volumen (A) des dort gebildeten Ödems wurde gemessen. Dann wurden die Verbindungen suttutan oder intraperitoneal injiziert, worauf das Volumen des Ödems nach der Injektion geschätzt wurde. Die durch Dividieren von (B-A) durch A erhaltenen Werte waren das ödemsuppressionsverhältnis. Der größere Wert dieses Verhältnisses zeigt, daß die ödemsuppressionswirkung und dadurch die antiphlogistische Wirkung der verabreichten Verbindung groß sind. Zu Vergleichszwecken wurde derselben Rattengruppe Aminophenazon verabreicht, wobei das gleiche ödemsuppressionsverhältnis erhalten wurde. Die Werte, die durch Dividieren der ödemsuppressionsverhältnisse der Verbindungen nach der Erfindung durch das Verhältnis von Aminophenazon erhalten wurden, sind nachstehend angegeben. Die verabreichten Dosen sowohl an den Verbindungen als auch an Aminophenazon betrugen 100 mg/kg.

X-CH I	-R₃	R₁NH- CH-	-R₃
I CO ι		CO I
I HN		HN
	-R₄	R₁NH₂ -/V_	-R₄
Y	-R₅	■ γ	R₅
R₆		R₆

In diesen Formern bedeutet X ein Halogenatom, und die anderen Symbole für-die Substituenten haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Verabreichte	Udemsuppressionsverhältnis der neuen
Verbindungen	Verbindungen'Verhältnis von
(Beispiel)	Aminophenazon
2	1,3
5	2,22
11	1,88
16	1,49
26	2,33
27	2,17
28	2,15
29	3,31
30	2,54.
32	2,84
33	2,70

Fortsetzung ..	Verabreichte	Odemsuppressionsverhältnis der neuen
Verbindungen	Verbindungen/Verhältnis von
(Beispiel)	Aminophenazon
34	2,18
35	3,88
36	3,74
37	2,07

Nachstehend sind die nach der Wattebauschmethode (cotton pellet method) erhaltenen Werte für die antiphlogistische Wirkung angegeben. Die Dosis der verabreichten Medikamente betrug 100 mg/kg.

Verabreichte Verbindungen
(Beispiel)

30
31
35
36

Antiphlogistische Wirkung

35,0 29,0 45,0 29,0

Wie diese Werte zeigen, haben die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sämtlich eine bezeichnende antiphlogistische Wirkung, die besser ist als die von Aminophenazon.

Danach wurde die analgetische Wirkung dieser Verbindungen nach dem modifizierten Haffnerverfahren untersucht. Von einigen Mäusegruppen wurde einer aus acht Mäusen bestehenden Gruppe zuvor Morphin in einer unter dem Schwellenwert liegenden Dosis verabreicht, wonach die Verbindungen (Dosis 100 mg/kg) intraperitoneal injiziert wurden. Dann wurde an den Schwänzen der Mäuse ein Schmerzreiz verursacht und das Auftreten der analgetischen Wirkung beobachtet. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verabreichte	Analgetische Wirkung
Verbindungen	(Anzahl der beeinflußten Tiere/
(Beispiel)	Anzahl der untersuchten Tiere)
5	5/8
30	7/8
31	5/8
37	7/8

delt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der aus n-Hexan-Benzol-Mischungen umkristallisiert wird. Es werden 3,6 g (94,5%) l-Phenyl-^-dimethylimidazolidinon-(5) vom Schmp. 64 bis 65° C erhalten. (B) 5 g a-Monomethylaminoacetanilid werden mit 1,6 g Acetaldehyd und 3 ecm 10%iger Salzsäure versetzt und das Gemisch 3 Tage auf dem Wasserbad bei 90 bis 100⁰C erwärmt. Nach Abkühlung wird mit Alkalicarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird auf übliche Weise behandelt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan-Benzol werden 5,75 g (98,4%) l-Phenyl-^-dimethylimidazolidinon-(5) vom Schmp. 64 bis 65° C erhalten. Das Produkt drückt den Schmelzpunkt bei einem Gemisch mit dem gemäß (A) erhaltenen Produkt nicht herab.

(C) 2 g a-Monomethylaminoacetanilid und 0,65 g

Acetaldehyd werden auf die unter (B) beschriebene Weise behandelt. Nach Umkristallisieren des Produkts aus n-Hexan-Benzol werden 1,7 g (74%) 1-Phenyl-2,3-dimethylimidazolidinon-(5) vom Schmp. 64 bis 65° C erhalten. Das Produkt drückt den Schmelzpunkt in einem Gemisch mit dem gemäß (A) erhaltenen Produkt nicht herab.

Es ist offensichtlich, daß die angewendeten Verbindungen bei mehr als der Hälfte der untersuchten Mäuse eine bezeichnende analgetische Wirkung hatten. Bei gleichen Versuchen mit Aminophenazon zeigte sich, daß lediglich bei zwei von acht untersuchten Tieren eine analgetische Wirkung auftrat.

Nachfolgend wird die Erfindung an Hand von Beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiell

l-Phenyl-2,3-dimethylimidazolidinon-(5)

(A) Bei Zusatz von 1 g Acetaldehyd und 5 ecm Wasser zu 3,3 g a-Monomethylaminoacetanilid tritt eine spontane Erwärmung auf, und es wird eine homogene Lösung erhalten. Nach Abkühlung wird mit Natriumchlorid ausgesalzen und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird auf übliche Weise behan-Beispiel 2 l,2-Diphenyl-3-methylimidazolidinon-(5)

Ein Gemisch aus 3,3 g a-Monomethylaminoacetanilid, 2,2 g Benzaldehyd, 5 ecm Wasser und 18 ecm Äthanol wird homogenisiert und 2 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt auf übliche Weise behandelt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden 4,2 g (82%) 1,2-Diphenyl-3-methylimidazolidinon-(5) erhalten.

Beispiel 3

l-(p-Methoxyphenyl)-2-phenyl-3-methylimidazolidinon-(5)

Ein Gemisch aus 8,2 g a-Monomethylamino-p-methoxyacetanilid und 5,9 g Benzaldehyd wird in 30 ecm Äthanol gelöst und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 8,5 g (72%) l-(p-Methoxyphenyl)-2-phenyl-3-methylimidazolidinon-(5) erhalten.

Beispiel 4

l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylimidazolidinon-(5)-hydrochlorid

12 g a-Monomethylaminoisovalerylanilid werden in einem kleinen Volumen Wasser suspendiert und 5,3 g Acetaldehyd und 30 ecm Alkohol versetzt. Das Ganze wird erhitzt und auf einem Wasserbad 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der nach üblicher Behandlung des Extraktes erhaltene ölige Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei 8 g (62,5%) 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylimidazolidinon (Sdp. 136 bis 146°C/4,5 mm) erhalten werden. Dieses wird in Äther gelöst und zur Abscheidung des Hydrochlorids mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äther—Alkohol umkristallisiert. Es wird l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylimidazol-

idinon-(5)-hydrochlorid (Schmp. 165 bis 167° C) erhalten.

Beispiel 5

l-(Tolyl)-2,3-dimethyl-imidazolidinon-(5)

Ein Gemisch aus 10 g a-Monomethylaminoacetattoluidid, 21 g 10%iger Salzsäure und 150 ecm Wasser wird zu 4,65 g 80%igem wäßrigem Acetaldehyd zugesetzt und das Ganze 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird nach Neutralisieren mit Alkalicarbonat mit Natriumchlorid ausgesalzen. Das abgeschiedene öl wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt auf übliche Weise behandelt. Es wird ein öliger Rückstand erhalten, der bei vermindertem Druck destilliert wird. Es werden 8,3 g (72,4%) l-(Tolyl)-2,3-dimethyl-imidazolidinon-(5) vom Sdp. 130°C/2mm erhalten. Dies wird in Äthanol in das Pikrat umgewandelt und das Salz aus Aceton— Äthanol umkristallisiert. Es werden gelbe Kristalle vom Schmp. 145° C erhalten.

Beispiel 6

l-Phenyl^-styryl-S-methyl-4-butylimidazolidinon-(5)

10 g a-Monomethylaminocaproylanilid und 7,8 g Zimtaldehyd werden in Äthanol gelöst und 3 Stunden am Rückfluß gekocht und dann auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt. Der erhaltene Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. Es werden 10,3 g l-Phenyl-S-styryl-S-methyM-butylimidazolidinon-(5) als öl mit einem Sdp. von 208 bis 210° C/3 mm erhalten. Dieses wird auf übliche Weise mit Salzsäure behandelt, und das Produkt wird aus Äther—Äthanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid hat einen Schmp. von 146 bis 148° C.

Beispiel 7

l-(Tolyl)-2-n-propyl-3-methyl-4-isopropylimidazolidinon-(5)

8 g (a-Monomethylaminoisovaleryl)-toluidid und 5,3 g n-Butylaldehyd werden zu 30 ecm Isobutylalkohol zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden auf einem Ölbad am Rückfluß gekocht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei 5,1 g 1-(ToIyI)-2-n-propyl-3-methyl - 4 - isopr opylimidazolidinon - (5) (Ausbeute 50%) vom Sdp. 150 bis 154°C/2,5 mm erhalten werden.

Unter Einhaltung der in diesen Beispielen angegebenen Reaktionsbedingungen konnten zahlreiche Verbindungen dargestellt werden, die in der folgenden Tabelle angegeben sind.

	Ri	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆	Stoff (g)	Aldehyd (Konz. %)	1	Reaktions-	Lösungsmittel	Schmelzpunkt	Ausbeute	Schmelzpunkt	HCl	HCl
Bei	Me	H	i-Pr	H	H	H		9,3	(37%)	bedin	für die Urakristallisierung	(Siedepunkt)" C	(g) (in %)	des Salzes in C	148-149,5	190-192
spiel							Arain	(37%)	5,2	gungen (Beispiel)		(140-143/3,5)	3,8	Pikrat	—	Pikrat 173
9	Me	H	Ph	H	H	H	18	1,76	6,4	2			(19,7%)	160-161		Pikrat
								(37%)	(37%)		verd. ÄthOH	108,5-110	3,5	—	166-168
10	Me	Me	Ph	H	H	H	4	0,9	4,3	2			(83,5%)
											verd. ÄthOH	120-122	1,7	—
11	Me	Bu	Ph	H	H	H	3	4,1	5,9	2			(51,2%)
											Äth₂O — C₆H_w	92-93,5	3,5	—
12	Me	H	H	Me	H	H	10,5	9,2	2,1	3			(27,3%)
									(37%)		—	(130/2)	9,3
13							10		2,85	5			(87,2%)	—
	Äth	h"	H	Me	H	H		22
								(37%)	3,2			(140-141/3)	24,6	—
14							31	(HCl-SaIz)		1(Q			(88%)
	Me	H	H	H	MeO	H		2	5,9					—
									(37%)		C₆H₁₄. C₆H₆	51-52	2
15	Äth	Ph	H	MeO	H	H	10		l(B)			(94,5%)	—
	Me	H	H	H	H	MeO	11,6			ÄthOH —C₆H₁₄	122	12,5 (87 8%)
16								= Heptyl,	3	C₆H₁₄	71-72	8,5	—
17	Me	Me	H	H	H	MeO	11,6	= Decyl,	1(A)			(69%)
								= Dodecyl,		C₆H₁₄	94-95	9,0	—
18	Me	Ph	H	H	H	MeO	8,2	= Phenyl.	1(A)			(69%).
									ÄthOH	100-101	8,5
19	Me	H	H	H	H	ÄthO	4	3			(72%)
									C₆H₁₄	52-53	2,0
20	Me	Me	H	H	H	OÄth	8	1(A)			(47,4%)
									CeH₁₄	104-105	5
21	Me	Ph	H	H	H	OÄth	4,8	2			(56,0%)
									ÄthOH	128-129	4,8
22	Me	H	H	H	H	Br	13,6	2			(72,0%)
									ÄthOH	89-95	13,4
23					der vorstehenden Tabelle ist		l(B)			(95,3%)
					Me = 1
In	Methyl,	Hp ■
	Äth = Äthyl,	De
	Pr = ]	Do
	Bu = 1	Ph
	i-Pr = j
	Propyl,
	Butyl,
	so-Propyl,

620

Fortsetzung

	R₁	R₂	ι ³	R₄	H	R₆	[ Stoff (g)	Aldehyc (Konz.	Reaktion«	: Lösungsmittel	C₆H₁₄:		: Schmelzpunkt	Ausbeute	Schmelzpunkt
Bei	Me	Ph	H	H		Br		2.8	bedin	für die Umkristallisierung			(Siedepunkt) ⁰C	(g) (in %)	des Salzes in ⁰C
spie					H		Amin		gungen (Beispiel)	verd. ÄthOH		; 126-127	5,6
24	Me	H	Bu	H		H	5	2,6	3·				(82,3%)
					;H			\ OTM		^: —	Λ TT /"I TT	(162-170/3}	5,4	—
25	Me	Me	Bu	: H		H	5,4	33	2				(95%)
					H					; —		. 166/3,0	9,8	—
26	Me	i-Pr	^H	H	H	H	IO	7	3				(87,5%\|
	Me	Ph	Bu	H		H		63		ÄtliOK		IO5-1Q6	quant.	—
27					H		14 k		: 2	ΑώΟΗ	ÄthOH	96-97	12,4	I —
28	Me	Do	Bu	H		': H	IO	5,8					(83%)
					H					—	ÄthOH	(206-207/15)	5,3	—
29	Me	Pr	H	Me		H	• 53	53	; ΐ(Β!				: {59%}
					H					—		(163-166/7)	11,3	—
30	Me	i-Pr	H	Me		■ H	IO	53	2		ÄthOH		(86%)
					H						. 43-44	12	—
31	Me	Hp	H	Me		H	IO	10,1	2			(98%)
					H					ÄthOH-Äther	(179-180/6)	8,2	—
32	Äth	Me	H	Me		H	7	11,5	2			(72%)
					H						(148-150/3,5)	19,2	—
33	Me	Me	Ph	H		OÄth	20	2,2	KB)	verd. ÄthOH		(85%)
					H						110-112	3,2
34	Me	Hp	Bu	H	H	Me	5.5	4,7	2	verd. ÄthOH		(49,6%)
	Me	De	Bu	H		Me		6,6			(193/1,0)	7,2 (86%) 4,5	—
35					H		5,7		2	Äthylacetat	(218-222/1,5)	(39%)
36	Me	Me	H	H		Br	7,0	2,2	2			5
					H					ÄthOH-	107-108	(61%)	—
37	Benzyl	H	Me	H		H	7,4	13	2	Petroläther		16,6
								(37%)			88-90	(95%)	Hydrochlorid '
38					H		16		KA)			175-176
	H	H	H	H		H		24			21	(Zers.)
								(37%)		133-135	(65%)	Hydrochlorid
39					H		37		KB)			176-178
	Benzyl	H	H	H		H		36			23	(Zers.)
								(37%)		139-142	(90%)	Hydrochlorid
40					H		24		KA)			188-190
	Me	H	Ph	H		H		36			21,5	(Zers.)
					H			(37%)		109-110	(84%)	Hydrochlorid
41	Me	H	Ph	H		OÄth	24	4,2	KA)		8,4	200 (Zers.)
					H					129-130	(93,5%)	Hydrochlorid
42	Me	Pr	H	H		OH	8	21	KA)		20	169
					H					127-128	(52%)	—
43	Benzyl	H	H	H		OH	34	10	3		5
								(37%)		120-122	(62,2%)	—
44						8	KA)

In der vorstehenden Tabelle ist

Me = Methyl,

Äth = Äthyl, Hp = Heptyl,

Pr = Propyl, De = Decyl,

Bu = Butyl, Do = Dodecyl,

i-Pr = iso-Propyl, Ph = Phenyl.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel

R₁-N CH-R₃

R₂ — CH CO

ίο

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Styrylgruppe bedeuten und in der R₂ und R₃ auch eine Arylgruppe darstellen können, und in der R₄ und R₅ Wasserstoffatome, eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe oder Haiogenatome und R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- bzw. Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel

R₁-NH-CH-R₃
CO

HN

mit Aldehyden der allgemeinen Formel R₂CHO umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt. *