AT238155B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen SäurenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen der Formel
EMI1.1
sowie von deren Säureadditionsalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen Formel I bedeuten Hal ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, R'gerad- kettige oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryl- reste; R und R' können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Camphidinring bedeuten.-
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter Amino-benzylamine an sich bekannten Verfahren, Im vorliegenden Falle geschieht dies durch Chlorierung bzw. Bromierung von Aminobenzylaminen der Formel
EMI1.2
in der R und R'die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff oder in Eisessig, und zweckmässig bei Zimmertemperatur durchgeführt. Pro Mol des Amino-benzylamins werden zweckmässig zwei Mole oder ein geringer Überschuss des Halogenierungsmittels, wie Chlor oder Brom, eingesetzt. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können entweder direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden ; die Verbindungen können jedoch auch auf bekannte Weise über ihre Basen
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gereinigt und in beliebige andere Salze überführt werden.
Falls nach obigem Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen R Wasserstoff bedeutet, können diese gegebenenfalls nachträglich in Verbindungen überführt werden, in denen R eine der andern eingangs erwähnten Bedeutungen, mit Ausnahme eines Arylrestes, besitzt. Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels der entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylhalogenide oder-Sulfosäureester ; falls ein Methylrest eingeführt werden soll, kann dies ebenfalls auf bekannte Weise mittels Ameisensäure und Formaldehyd erfolgen.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So können beispielsweise die Aminobenzylamine der Formel II aus den bekannten Nitrobenzylhalogeniden durch Umsetzung mit dem entsprechenden sekundären Amin und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit äquimolaren Mengen der entspre- chenden Base. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure usw. als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem Äquivalent der betreffenden Säure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere weisen sie eine ausgezeichnete sekretolytische Wirksamkeit bei äusserst geringer Toxizität auf, ausserdem sind sie hustenstillend, monoaminooxydasehemmend und antipyretisch wirksam.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Bei spiel 1 : N-[2-Amino-3, 5-dibrombenzyl]-diäthylamin :
In eine Lösung von 6, 4 g 2-Aminobenzyl-diäthylamin in 50 cm3 Chloroform wird eine Lösung von 11, 6 g Brom in 50 cm3 Chloroform unter Rühreneingetropft. Nach der Reaktion schüttelt man die Chloro-
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drochlorid her. F. = 214-214, 5 C.
Bei spi el 2 : N-[4-Amino-3, 5-dibrom-benzyl]-diäthylamin :
Eine Lösung von 39, 5 g Brom in 150 cm3 Eisessig wird langsam unter Rühren in eine Lösung von 12,6 g
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dem ausgefallenen Hydrobromid wird letzteres aus Äthanol umkristallisiert ; F. = 218 C (Zers. ).
Beispiel 3 : N-L2-Amino-3, 5-dibrom-benzyl]-diisobutylamin :
Eine Lösung von 8, 5 g Brom in 30 cm3 Eisessigwird unter Rühren in eine Lösung von 6, 09 g 2-Aminobenzyl-diisobutylamin in 150 cm3 Eisessig getropft. Das ausgefallene Hydrobromid wird vom Eisessig durch Abdekantieren getrennt und aus Essigester umkristallisiert ; F. = 165-1670C.
EMI2.3
4 : N-r2-Amino-3, 5-dibrom-benzyl]-N-methyl-cyclohexylamin :N-[2-Amino-benzyl]-N-methyl-cyclohexylamingetropft. Der Eisessig wird abdekantiert und der zurückbleibende Niederschlag mit 200 cm3 2n-Natronlauge und 600 cm3 Chloroform so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Chloroformphase wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Beim Einleiten von HCI fällt das Hydrochlorid aus ; F. = 232 - 2350C (Zers. ).
Herstellung weiterer Salze von N-[2-Amino-3, 5-dibrom-benzyl]-N-methyl-cyclohexylamin :
Die Darstellung der Salze erfolgt im allgemeinen durch Lösen von N-[2-Amino-3, 5-dibrom-ben- zyl]-N-methyl-cyclohexylamin in absolutem Alkohol und Zugabe der betreffenden Säure, wobei das entsprechende Salz auskristallisiert. Beim Sulfat verwendet man jedoch vorteilhaft Propanol an Stelle von Äthanol und beim Nitrat ein Gemisch von Butanol und Äther.
In der nachstehenden Tabelle sind die Schmelzpunkte von verschiedenen Salzen von N-[2-Amino- - 3, 5-dibrom-benzyl]-N-methyl-cyclohexylamin angegeben.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb>
Salz <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC
<tb> p-Toluolsulfonat <SEP> 218-219 <SEP> (Zersetzung) <SEP>
<tb> C21H28Br2N2O3S
<tb> Perchlorat <SEP> 132, <SEP> 5-134
<tb> C14H21Br2ClNO
<tb> Phosphat <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 138,5
<tb> C14H23Br2N2O4P
<tb> Bromid <SEP> 227, <SEP> 5-228 <SEP> (Zersetzung)
<tb> CiA, <SEP> Br <SEP>
<tb> Oxalat <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 183 <SEP>
<tb> C16H22Br2N2O4
<tb> Chlorid <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> (Zersetzung) <SEP>
<tb> C14H21Br2ClN2
<tb> Nitrat <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 136 <SEP>
<tb> C14H21Br2N3O3
<tb> Sulfat <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 109 <SEP>
<tb> C14H22Br2N2SO4 <SEP> C3H7OH
<tb>
Beispiel5 :N-[4-Amino-3,5-dibrom-benzyl]-N-methyl-benzylamind:
Eine Lösung von 31,6 g Brom in 30 cm3 Eisessig wird unter Rühren in eine Lösung von 18, 0 g N-[4-Amino-benzyl]-N-methyl-benzylamin getropft.
Das ausgefallene Hydrobromid wird vom Eisessig durch Dekantieren getrennt und aus Äthanol umkristallisiert ; F. = 202-2060C.
Beispiel 6: N-[2-Amino-3,5-dibrom-benzyl]-pyrrolidin: 17, 0 g N-[2-Aminobenzyl]-pyrrolidin werden in 500 cm3 Chloroform gelöst und bei Zimmertemperatur unter Umrühren portionsweise mit einer Lösung von 34, 0 g Brom (das entspricht 2, 2 Mol pro Mol N-[2-Aminobenzyl]-pyrrolidin) in 500 cm3 Chloroform versetzt. Das sich anfänglich als Öl abscheidende Bromierungsprodukt lässt man unter öfterem Umrühren und Kratzen mit einem Glasstab etwa 1/2 h stehen, worauf allmählich Kristallisation eintritt. Die gelb gefärbten Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Chloroform nachgewaschen. Man löst anschliessend in heissem Wasser, stellt die Lösung mit konzentriertem Ammoniak bis PH 11 alkalisch und schüttelt die Base viermal mit je 250 cm3 Chloroform aus.
Die vereinigten Chloroformlösungen trocknet man mit Soda, filtriert und destilliert im Vakuum das Chloroform ab. Als Rückstand verbleibt ein bräunliches Öl, das zur Herstellung des Hydrochlorids in 40 cm3 absolutem Äthanol auf 40 - 500C erwärmt wird ; die klare Lösung wird mit 25 cm3 10 iger Salzsäure versetzt. Nach längerem Stehen bei 0 C kristallisiert das Hydrochlorid in farblosen, feinen Kristallen aus, die abgesaugt und mit Äther nachgewaschen werden ; F. = 219-220 C.
EMI3.2
eine Lösung von 16, 3 g Brom in 100 cm3 Chloroform getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 2n-Natronlauge geschüttelt, die Chloroformphase abgetrennt und die wässerige Phase nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in etwa 100 cm* Äthanol, versetzt mit 15 cm konzentrierter Salzsäure und lässt zur Kristallisation stehen. Das N-[2-Amino-3,5-dibrom-benzyl]-piperidin-hydrochlorid kristallisiert in Blättchen ; F. = 244-2450C.
Auf die gleiche Weise wurden folgende 2-Amino-bzw. 4-Amino-dihalogen-benzylamine der Formeln
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
a) N-[2-Nitro-benzyliden]-isobutylamin :
Eine äthanolische Lösung von 1, 51 g 2-Nitro-benzaldehyd und 0, 73 g Isobutylamin wird 5 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der unter b) ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. b) N -[2 -Amino-benzyl] -isobutylamin :
2 g N-[2-Nitro-benzyliden]-isobutylamin (aus a) werden in 30 cm3 frisch destilliertem Methanol gelöst, die Lösung wird in eine Schüttelente gebracht und mit Pt/H katalytisch hydriert. Die Substanz nimmt 4 Mol Wasserstoff auf. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 1, 7 g N -[2-Amino-benzyI]-isobutylamin.
EMI6.4
5-dibrom-benzyl]-isobutylamin :1, 7 g N- [2-Amino-benzyl]-isobutylamin werden in 40 cm3 Eisessig gelöst, und die Lösung wird mit 1, 64 g Natriumacetat versetzt.
Dann wird unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3, 2 g Brom in 10 cm ? Eisessig langsam zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit 60 cm ? Chloroform und 60 crrr2n-Natronlauge versetzt und geschüttelt. Die abgetrennte wässerige Phase wird noch zweimal mit je 60 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden anschliessend vereinigt, über N SO getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 2, 56 g N-[2-Amino-3, 5-dibrom-benzyl]-isobutylamin als dickflüssiges, braunes Öl.
EMI6.5
Essigester nachgewaschen, getrocknet und aus 25 brrr absolutem Äthanol erneut umkristallisiert.
Dabei erhält man das Hydrochlorid von N-[2-Amino-3, 5-dibrom-benzy1) -isobutylamin vom F. = 211 - 2130C (Zers.).
Beispiel 26 : N-[3, 5-dibrom-4-amino-benzyl]-cyclohexylamin : a) N- -[4- Amino- benzyl] -cyclohexylamin :
EMI6.6
mit Pt/H2 katalytisch hydriert. Die Substanz nimmt 4 Mol Wasserstoff auf. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. b) N-[3, 5-Dibrom-4-amino-benzyl]-cyclohexylamin :
2, 19 g N-[4-Amino-benzyl]-cyclohexylamin werden in 50 cm ? Eisessig gelöst, und die Lösung wird mit 1, 85 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Dann wird unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3, 6 g Brom in 15 cm3 Eisessig langsam zugetropft.
Nach beendeter Reaktion wird der Eisessig abdestilliert, der hellbraune Rückstand mit 150 cm ? Chloroform und 150 cm3 2n-Natronlauge versetzt und geschüttelt. Die abgetrennte wässerige Phase wird noch zweimal mit je 150 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden vereinigt, über Na getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 2. 92 g N-[3,5-Dibrom-4-amino-benzyl]-cyclohexylamin als braunes Öl.
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird obige Substanz in 15 cm3 absolutem Äthanol gelöst und in die Lösung HCl-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Hydrochlorid scheidet sich ab, wird abgesaugt, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert ; F. = 259 - 2620C (Zers.).
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
EMI7.5
EMI7.6
EMI7.7
EMI7.8
<tb>
<tb> 27 <SEP> : <SEP> 2-Amino-Verbindung <SEP> :Hal <SEP> = <SEP> Br <SEP> Schmelzpunkt <SEP> als <SEP> Hergestellt <SEP> analog
<tb> R <SEP> = <SEP> H <SEP> Hydrobromid <SEP> Beispiel <SEP> 25
<tb> R'= <SEP> -CH3 <SEP> 244-247oC <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI7.9 EMI7.10 <Desc/Clms Page number 8> in der Hal Chlor- oder Bromatome, R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bzw. einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R'einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bzw. einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder Rund R'zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-oder Camphidinring bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass Aminobenzylamine der Formel : EMI8.1 in der R und R'die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, einer Chlorierung bzw.Bromierung in Gegen- wart eines inerten organischen Lösungsmittels unterworfen werden, worauf, falls R in den erhaltenen Ben- , zylaminen Wasserstoff ist, dieser gegebenenfalls durch einen der andern angeführten Reste, mit Ausnah- me eines Arylrestes, ersetzt wird und/oder die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt werden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amino-benzylamin der Formel II eingesetzt wird, in welcher R und R'je einen geradkettigen oder verzweigten, niederen Alkyl-, Alkenyli oder Alkinylrest bzw. einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder" Arylrest bedeuten.
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| AT910762A AT238155B (de) | 1961-11-20 | 1962-11-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren |
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1962
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