DE1795769B2 - 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE1795769B2
DE1795769B2 DE1795769A DE1795769A DE1795769B2 DE 1795769 B2 DE1795769 B2 DE 1795769B2 DE 1795769 A DE1795769 A DE 1795769A DE 1795769 A DE1795769 A DE 1795769A DE 1795769 B2 DE1795769 B2 DE 1795769B2
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CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST
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Description

(ID
Die Erfindung betrifft 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
R1
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
H3C O
oder deren Salze in Gegenwart von Palladium katalytisch hydriert, den Substituenlen R) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die
Form überführt und die erhaltenen sich bekannter Weise in ein Salz mit
oder in ein quaternäres Methosalz
gewünschte
Basen in an
einer Säure
überführt.
8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch ! und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
R> die Carboxy-, Carbäthoxy-, Carbamyl- oder Hydroxamsäuregruppe bedeutet,
ihre Salze mit Säuren und quaternären Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die aas einer der genannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
(II)
H3C
oder deren Salze in Gegenwart von Palladium katalytisch hydriert, den Substituenlen R> gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die gewünschte Form überführt und die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einer Säure oder in ein quaternäres Methosalz überführt.
Die Hydrierung wird zweckmäßig in absolutem oder wäßrigem Alkohol, Wasser, Propanol, Isopropanol oder Chloroform als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur bis zu 75°C bei Atmosphärendruck oder bei 1 bis lOatü durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrido[l,2-a]pyrimidenderivate der allgemeinen Formel Il werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
NH
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
NH
(III)
(IV)
in denen
Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
RiiindR4 die gleich oder verschieden sein können, Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome bedeuten,
und Cyclisierung der erhaltenen Kondensate in Gegenwart von Phosphorsäure und einem sauren Kondensationsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid und/oder Salzsäure erhalten.
Als Verbindungen der allgemeinen Forirel IV werden bevorzugt Malonsäure, Acetessigsäure oder deren Derivate verwendet.
Zur Herstellung der Salze werden die 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen
Formel I mit organischen Säuren, wie Ameisen-, Oxal-, Salicyl- oder Weinsäure, oder mil anorganischen Säuren, wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Kormel I können aber auch durch Umsetzung mit Mcthylierungsmitteln in ihre entsprechenden quaternären Methobromide, -jodide, -chloride, -sulfate, -nitrate übergeführt werden.
Änderungen in den Substituenten, insbesondere im Substituenten R) der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Stellt der Substituent R> eine Carbäthoxygruppe dar, so kann sie durch Verseifen in die Carboxygruppe, durch Behandeln mit Ammoniumhydroxyd in die Carbamylgruppe und durch Behandeln mit Hydroxylamin in die Hydroxamsä'uregruppe übergeführt werden.
Das Verfahren der Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
a) 26,9 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyriinidin-hydrochlorid werden in Gegenwart von 150 ecm absolutem Äthanol, 7,0 g Palladiumschwarz (etwa 10% Pd) und 1 ecm 25%iger Salzsäure hydriert. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 27,Og rohres
pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid in Form von Kristallen (F. 165-1700C), die man in 50 ecm Wasser löst. Die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt, mit IO%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft, der erhaltene ölrückstand in Aceton gelöst, die Lösung mit trockener Salzsäure gesättigt, am folgenden Tag die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 18 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2Hpyrido[l,2-a]pyr- imidin-hydrochlorid als schneeweiße Kristalle, F. 171 —172°C, die leicht löslich in Wasser, Äthanol, Methanol, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid und praktisch unlöslich in Benzol, Essigester, Toluol und Benzin sind.
Analyse:
Gefunden (%): Cl 12,64, C 53,06, H 6,54, N 10,30; berechnet (%): Cl 1 3,0, C 52,80, H 6,28, N 10,27.
Aus dem Salz kann in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat die Base 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin freigesetzt werden; F. 60 — 61 "C; Aus Essigester umkristallisiert: F. 62—630C. Ausgezeichnet löslich in Äthanol, Wasser, Methanol, Aceton, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Essigester, Dichloräthan und Dichlormcthan.
Analyse:
Gefunden (%)
berechnet (%)
C 60,94, H 6,82, N 11,85;
C 60,71, 117,04, N 12,04.
Durch Erwärmen mit Methyljodid wird aus der Base das l,6-Diinethyl-3-carbülh()xy-4-ox()-6,7,8,9-telrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidiniumjodid erhalten; grünlichgelbe Kristalle; F. 205-206 C. Analyse:
Gefunden: J 32,90%;
berechnet: j 33,55%.
b) 118,0 g (0,5 Mol) S-Carbäthoxy^-oxo-ö-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 69,0g (0,5 Mol) Salicylsäureamid (F. 145QC) werden auf heißem Wasserbad zusammengeschmolzen, worauf man die Schmelze abkühlen und erstarren läßt. Rohprodukt: 187,6 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-salicylsäu- reamidsalz in Form von gelben Kristallen.
Nach Umkristallisieren aus der dreifachen Menge Tetrachlorkohlenstoff erhält man 160 g des reinen Produktes; F. 94-95°C.
Analyse: C 61,05, H 6,19, N 1 1,75;
Gefunden (%): C 61,25, H 6,48, N 1 1,75.
berechnet (%):
c) Eine Lösung von 236,3 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in 1000 ecm trockenem Äthanol wird mit 132 g Dimeihyl-
j-, sulfat versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40—45°C gerührt, eine Nacht stehengelassen, sodann filtriert und getrocknet. Man erhält 320 g l,6-Dimethyl-3-caräthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-ajpyridinmethosulfat, F. 163—165°C, als
»ι weißes kristallines Produkt. Aus der zweifachen Menge Isopropanol umkristallisiert, schmilzt es bei 164— 165°C.
Analyse:
r. Gefunden (%): C 45,86, Il 6,08, S 8,96, N 7,75; berechnet (%): C 46,35, H 6,07, S 8,85, N 7.75.
Die Reaktion kann auch in anderen Lösungsmitteln (z. B. in Benzol oder Isopropanol) durchgeführt werden. in Die Verbindung ist in Wasser ausgezeichnet löslich.
di) 23,6 g 3-Caräthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin rührt man 4 Stunden in einer Lösung von 6,0 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser, säuert mit Salzsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 an. Γι filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 35,5 g 3-Carboxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das in den meisten Lösungsmitteln leicht löslich ist; Schmelzpunkt des zur Identifizierung hergestellten Natriumsalzes: 245°C.
Analyse:
Gefunden:
berechnet:
N 13,25%;
N 13,45%.
d2) In eine Lösung von 120 g (3,0 Mol) Natriumhydroxyd in 2000 ecm Wasser gibt man 472 g (2,0 Mol)
3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, rührt die erhaltene klare Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur, säuert sie mit verdünn-(er Salzsäure bis auf den pH-Wert 3 bis 3,5 an, filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 380 g (91,5%) 3-Carboxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin; F. 140— 141 °C (Zersetzung). Zusammen mit dem in der Mutterlauge zurückgebliebenen Produkt ist die Ausbeute quantitativ. Aus der vierfachen Menge Benzol umkristallisicrt oder durch Umfallen gereinigt schmilzt das Produkt bei 141 bis 145.5"C.
Analyse:
Gefunden (%):
berechnet (%):
Verbindung Ii =
C 57,69, H 6,22, N 13,35;
C 57,68, H 6,22, N 13,35.
e) 23,6 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-mclhyl-6,7,8,9-letri!· hydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin werden in 100 ecm einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung etwa 24 Stunden stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle nach Kühlen abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 19,0 g Rohprodukt; F. 196—1980C. Aus Methanol umkristallisiert werden
2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten; F. 198"C.
Aus der Base wird in Methanol mit Salzsäure 3-Carbamyl-4-oκo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[i,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-hydrochlorid erhalten; F. 235 -236° C.
Analyse:
Gefunden: N 17,04%;
berechnet: N 17,23%.
f) 23,6 g
hydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 25 ecm Wasser gelöst, 7,6 g Hydroxylamin zugesetzt, danach eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 50 ecm Wasser zugegeben und die erhaltene schwachgelbe Lösung 24 Stunden stehengelassen. Hierauf säuert man mit einer 50%igen Essigsäurelösung an, filtriert die ausgefallene Hydroxamsäure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie; F. 174—175°C; Ausbeute: 78,5%. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei man 4-Oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-hydroxamsäurc in Form von weißen Kristallen erhält: F. 199-2000C.
Analyse:
Gefunden(%): C 53,63, H 6,08. N 18,89;
berechnet (%): C 53,81, H 5,86, N 18,83.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Verbindungen dar, die in der Pharmazie infolge narkosepotenzierenden, antipyretischen, analgetischen Wirkungen verwendet werden können. Bei gewissen Derivaten wurde auch eine schmerzblockierende (algolytische) Wirkung beobachtet. Diese Verbindungen wirken in bisher ungeklärter Weise ohne Schädigung der spezifischen Rezeptoren.
Vergleich der pharmakologischen Wirksamkeit
der Verbindungen der Erfindung
Verbindung A
(Beispiel Ic)
Verbindung B =
Verbindung C
(Beispiel la)
Verbindung D
(Beispiel If)
l.e-Dimethyl-S-carbäthoxy^-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-met!iosulfat
!,ö-Dimethyl-S-carbarnyM-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]pyrimidinmethosulfat
S-Carbäthoxy^-oxo-e-melhyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin
4-Oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-hydroxamsäure 1,6-Dimethyl- J-carboxy-4-oxo-6-methy 1-6,7,8,9 tctrahydro-2H-pyrido[ l,2-a]nyrimidiniummc'thosulfiit
mit der der im Handel erhülllichcn vorbckannlcn Verbindungen:
Verbindung G =
Verbindung H =
Verbindung I =
I -Phcnyl-2,3-dimelhyl-4-dimcthylchlorid-pyrazolon-(5)
4-[2'-[ß, γ- Di hydroxy- propoxycarbonyl)-phcnylamino]-7-chlorchinolin; Medicine et Pharm. Experimentelles 15, 254(1966)
Codein.
Die Verbindungen G, H und I sind bekannte Analgetica des Handels.
Die LiteraturslcUcn der durchgeführten Versuche sind wie folgt:
Hcißplattcntest:
W ο ο 1 f c and McDonald, A. P., J. Pharm. 80, 300 (1944); modifiziert durch Porszäsz und Herr. F. Kiserl-Orvostud. 2, 292(1950).
Algolyselesi:
K noil, J. in Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, Eds. Siegler, P. E. and M ο y e r, |., II. Year Book Medical Publ., Chicago, S. 305-321 (1967).
Toxizität:
Lilchfield, J. T. and Wilcoxon, Pharmacol. Sei. 54,888 (1965).
F., J.
Sämtliche Versuche wurden an Ratten durchgeführt.
1. Hcißplaltentest
Verbindung Toxizitäl LD50 ED50
Therapeutischer Index
(mg/kg)
(p.o.)
A
B
C
E
1600 p.o.
750 p.o.
3000 p.o.
1250 p.o.
480 p.o.
3000 p.o.
650 p.o.
225
250
260
320
250
1500
112
7,1 3
11,5 3,9 1,92 2 5,8
2. Algolysetesl
Die Testverbindungen wurden zusammen mit 2,5
hr) oder 5,0 mg/kg Morphin verabreicht. In diesen Dosen isi Morphin allein völlig unwirksam. Die Verabreichung von Morphin erfolgt i. v., wobei die Testverbindung oral oder i. v. verabreicht wurde.
7 17 95 769 8
Verbindung Toxizitiit LD50 IU)50 Therapeutischer
Index
(mg/kg) Ll)s(,/Kl>5o
Λ 1600 p.o. 250 p.o. + 2,5 mg/kg Morphin 6,4
Ii 750 p.o. 300 p.o. + 5 mg/kg Morphin 2,5
C 3000 p.o. 1500 p.o. + 5 mg/kg Morphin 2
I.) 145 i.v. 50 i.v. + 5 mg/kg Morphin 2,9
F. 1250 p.o. 300 p.o. + 5 mg/kg Morphin 4,1
G 450 p.o. 500 p.o. + 5 mg/kg Morphin
unwirksam
Il 3000 p.o. 2500 p.o. + 5 mg/kg Morphin
unwirksam		 -
Diese Tabelle zeigt, duß sich die bekannten Analgetica des Handels, die Verbindungen (ϊ und II, in diesem Versuch in heinahe toxischen Dosen als völlig unwirksam erwiesen haben.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. 6,7,8,9-Teirahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
(I)
H3C
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R2 die Carboxy-, Carbäthoxy-, Carbamyl- oder
Hydroxamsäuregruppe bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren und qualernäre Methosalze.
2. Die quaternären Salze der 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I mit Methylchlorid, -bromid, -jodid, -sulfalen oder-nitrat.
3. S-Carbäthoxy-'J-oxo-ö-methyl-öJ&g-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
4. 3-Carboxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
5. J-Carbamyl^-oxo-ö-methyl-ej.B.g-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
6. 4-Oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-hydroxamsäure, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
7. Verfahren zur Herstellung der 6,7,8,9-Tctrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivatc gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
DE1795769A 1966-11-02 1967-10-24 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido [Ua] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1795769C3 (de)

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