DD150612A5

DD150612A5 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidinen

Info

Publication number: DD150612A5
Application number: DD80220986A
Authority: DD
Inventors: Jozsef Koekoesi; Istvan Hermecz; Zoltan Meszaros; Gyula Szasz; Lelle Vasvari; Agnes Horvath; Tibor Breining
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1981-09-09
Also published as: NL8002682A; CA1149806A; IT1147735B; PL123709B1; NO155773B; DK152501B; SE437030B; US4367229A; ES8104293A1; DK204880A; FI70218B; SE8003477L; CS221550B2; DK152501C; AU539466B2; DE3017625A1; FR2456105A1; YU122080A; BE883215A; AU5827680A

Abstract

Die vorwiegend neuartigen Verbindungen sind zum groeszten Teil als Zwischenprodukte in der pharmazeutischen Industrie anwendbar, zum Teil sind sie jedoch auch unmittelbar als Wirkstoff mit antianginoeser Wirkung einsetzbar. Beispielsweise wird 2-Amino-pyrrolin mit Aethyl-aethoxy-methylen-cyanoacetat umgesetzt, um 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin zu erhalten.

Description

13 038 55

-Ί-

Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidinen

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von überwiegend neuen Pyrrolo(1,2-a)pyrimidinderivaten, sowie der Säureadditionssalze und quaternären Salze davon.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Die Herstellung von Pyrrolo(1,2-a)pyrimidinen wurde noch nicht gründlich untersucht. (Advances in Heterocyclic Chemistry Band 21., Seiten 3-25 (1977) "Academic Press) und nur wenige andere Publikationen beschäftigen sich mit der Herstellung von 3-substituierten Pyrrolo(1,2-a)pyrimidinen (Chem. Commun. 805/ (1966); Khim Geterosikl. Soedin. j3> 428, (1970) und 6, 765 (1975); CR. Hebd. Seances Acad Sei., Ser. C. 262, 365 (1966) und 26jj, 249 (1967); Bull. Soc.

Chim. Fr. % 3133, 3139 (1969); Justus Liebigs Ann» Chem. 103 (1973); Chem. Ber. 10^, 1797 (1970) und 107, 270/1974; Chem. Pharm. Bull. 21, 1305 (1973); DE-PS 1 803 758, JP-PS 7 334 897 und HU-PS 167 676).

Nach der HU-PS 167 676 wird 2-Methoxy-l-pyrrolin in Gegenwart von Aminoniumacetat mit Diathyl-äthoxy-methylen-malonat umgesetzt, wobei die Reaktion unter Erwärmen in 8 Stunden abläuft. Nach komplizierter Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo (1,2-a)pyrimidin in einer Ausbeute von 7,1 %· Der Schmelzpunkt wurde nicht angegeben, die Verbindung wurde nur durch das IR- und RIR-Spektrum charakterisiert. Nach einer anderen Publikation (Khim. Geterosikl. Soedin, 6,, 765 (1975) wurde Äthyl 2-amino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carboxylat mit 2-Methoxy-pyrrolin in Gegenwart von Phosphorylchlorid umgesetzt und aus dem gebildeten 2,3-Dimethyl~4-oxo-5,6-tetramethylen-4H-thieno(2,3-d)pyrimidin erhält man nach De3ulfurierung mit Raney-Nickel in einer alkoholischen Lösung 3-(l-Methyl~ propyl)-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin. Die komplizierte zweistufige Synthese ergibt ein Pyrrolopyrimidin-derivat in einer Ausbeute von 36,5 %*

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Herstellungsverfahrens.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, wonach man ein 2-Amino-pyrrolin der allgemeinen Formel III, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, infolge der beiden ähnlichen nukleophilen Stickstoffatome, mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel IV, umsetzt. In der

Formel IV bedeuten

ρ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R^ niederes Alkyl, Phenyl, Cyano oder niederes Alkoxycar-

bonyl,

R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R*^ niederes Alkyl.

Man erhält ein Geraisch des 4-0xo~pyrrolo(1,2-a)pyrimidins

der allgemeinen Formel I, worin R und R wie oben definiert

sind und R für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano und niederes

-Alkoxycarbonyl steht - und des 2-0xo-pyrrolo(1,2-a)pyrimi-

p dins der allgemeinen Formel II, worin R und R wie oben

1 definiert sind und R für Cyano niederes Alkyl, Phenyl und

niederes Alkoxycarbonyl steht ~, das gewünschtenfalls getrennt werden kann . Falls gewünscht,wird die erhaltene

Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R für

ρ Alkoxycarbonyl steht und R und R wie oben definiert sind -

a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen

Formel I oder II - worin R für Carboxyl steht und R und

2 R wie oben definiert sind, überführt,

b) durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Säureamid der allgemeinen Formel I oder II - worin R für Carbamoyl steht

und R und R wie oben definiert sind - überführt, oder

c) durch Umsetzung mit Hydrazin eine Verbindung der allge-

Ί meinen Formel I oder II - worin R für Carbohydrazid steht

und R und R wie oben definiert sind - überführt.

Anschließend kann man eine erhaltene Verbindung der allge-

-j meinen Formel I oder II, worin R für Carboxyl steht und R

und R wie oben definiert sind, durch Esterifizierung in

eine anstelle R Alkoxycarbonyl enthaltene Verbindung der

2 allgemeinen Formel I oder II überführen, worin R und R

wie oben angegeben sind und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführen.

-4- 2

Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden bevorzugt Dialkyläthoxy-methylen-malonat, Alkyiäthoxy-methylen- -cyanoacetat, Alkyl-2-formyl-propionat, Alkyl~2~formyl- -phenyl-acetat, Äthyl~2-äthyl-acetoacetat verwendet. Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl-, Äthyl-i Isopropyl- oder n-Propylester infrage.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für gerade oder verzweigte 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltene Alkylgruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, iso-Propyl, n-Propyl, iso-Butyl, tert. Butyl.

Die Reaktion der Verbindungen der Formeln III und IV wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alkohole, z.B. Äthanol, Methanol, Ester, z.B. Äthylacetat, Ketone, z.B. Aceton, Äthyl-methyl-keton, aromatische Kohlenwasserstoffe z.B. Benzol, Toluol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe z.B. Chloroform, Carbontetrachlorid, Chlorbenzol usw. sowie deren Gemische.

Die Reaktion kann vorzugsweise bei 15 bis 150 ⁰C durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung der Verbindung der allge-.meinen Formel III eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel IV gegeben, aber in einzelnen Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.

Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man ein Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel

I und II. Das erhaltene Gemisch kann gewünschtenfalls aufgrund der verschiedenen Löslichkeit, Basizität oder chromatographischen Verhaltens der Verbindungen der Formel I und

II getrennt v/erden.

Die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel

ρ I oder II - worin R und R wie oben definiert sind, kann in an sich bekannter \Yeise in eine Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbohydrazidgruppe überführt werden.

Die Carboxylgruppe erhält man also durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R für

ρ Ester steht und R und R wie oben definiert sind, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe hydrolysiert. Nach Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus, die nach Behandlung mit einer wäßrigen oder alkoholischen Ammoniaklösung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt.

Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II,

1 2

worin R für Carboxamid steht und R und R wie oben definiert sind, kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z.B. Phosphorylchlorid) behandelt werden, und man erhält eine

2 Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin R und R

1 1

wie oben definiert sind und R Cyano bedeutet. Die als R eine Carboxylgruppe enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II kann in an sich bekannter V/eise in eine

1 als R niederes Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der

2 allgemeinen Formel I oder II überführt v/erden (R und R sind wie oben definiert). Die Esterifizierung kann durch die Verwendung von Diazoalkanen, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan oder eines Alkohol-Chlorwasserstoff Gemisches vorgenommen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel

1 2

I oder II, worin R, R und R wie oben definiert sind, können gewünschtenfalls mit Säuren umgesetzt werden, wodurch man Säureadditionssalze erhält. Durch Umsetzung mit Quaternärungsmitteln erhält man quaternäre Salze. Die Base kann aus den Salzen freigesetzt werden, und gewünschtenfalls können die Salze in andere Salze überführt werden. Bevorzugt werden Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Perchlorsäure-, Essigsäure- und Salicylsäure-Salze sowie quaternäre Alkyl-

.halogenide, z.B. Methyliodid oder Dialkylsulphate, z.B. Dime thylsulphat, außerdem p-Toluolsulphonat und Benzolsulphonat hergestellt werden;

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in einfacher Weise aus in der 5-Stellung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertem Pyrrolidin-2-on hergestellt v/erden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Diath.ylsulph.at) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino-äther mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel z.B. Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid, usw. umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt.

Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind in erster Reihe Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch v/irksamen Verbindungen, aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden. Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe zur Herstellung von auf den Kreislauf wirkenden antianginösen pharmazeutischen Präparaten eingesetzt v/erden.

Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II als Wirkstoffe mit inerten nicht-toxischen,-festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt und in fester Form z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II sowie deren Gemische und deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze worin R für Wasserstoff, oder niederes Alkyl steht und R für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Al-

koxycarbonyl, Nitril, Carbaraoyl oder Carbohydrazido steht

ρ und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, mit der

Einschränkung, daß wenn in der Formel I R für Wasserstoff steht, R nicht für Nitril, Alkoxycarbonyl oder Propyl stehen kann, sind neu.

Ausführungsbeispiele:

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Eine Lösung von 50,5 g 2-Amino-pyrrolin in 600 ml Äthanol wird auf -10 ⁰C gekühlt und tropfenweise unter Rühren innerhalb von drei Stunden zu einer Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in 200 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 ⁰C noch eine Stunde gerührt und 24 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das zurückgebliebene gelbe Öl, das ein ca. 4:1 Gemisch von Äthyl 4-0X0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolο(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro~pyrrolod,2-a)pyrimidin-3-carboxylat enthält, wird beim Kochen in 400 ml Benzol gelöst. Die Benzol-Lösung läßt man abkühlen und kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 22 g (17 %) Äthyl 2-oxo-2,6,7,8~tetrahydro-pyr- , rolod,2-a)pyrimidin-3-carboxylat, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 193 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₀H₁₂N₂O₃

berechnet: " C 57,69 % H 5,76 %. N 13,46

gefunden: C 57,34 % H 5,61 % U 13,10 %.

Die Benzol-Mutterlauge wird zweimal nacheinander mit 40 ml 5 Gew./Vol.%iger Natrium-hydrogencarbonat Lösung ausgeschüttelt und die vereinigte wäßrige Phase dreimal mit 40 ml Benzol zurückgeschüttelt. Die vereinigte und über wasserfreiem liatriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Diäthyläther behandelt. Das Gemisch läßt man unter Kühlen kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 60 g (48 %) Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo d ,2~a)pyrimidin-3-carboxylat, das bei 59 bis 60 ⁰C schmilzt.

Analyse: ^c^q^hi2^K2⁰3

berechnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 %

gefunden: G 57,81 % H 5,57 % N 13,48 %.

Wenn die Äther-Mutterlauge mit Chlorwasserstoff gesättigt wird_s erhält man 22 g (15 %) Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 182 bis 184 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₁₀H₁₃N₂O₃Cl

.berechnet: C 49,08 % H 5,35 % N 11,45 % Cl 14,48 % gefunden: C 49,23 % H 5,61 % Έ 11,36 % Cl 14,36 %.

Beispiel 2

Man arbeitet nach Beispiel 1, aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet und das nach dem .Einengen der äthanolischen Lösung erhaltene gelbe Öl, das in einem ca. 2:1 Verhältnis ein Gemisch von Äthyl 6-methyl- -4-0X0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat enthält, wird in Benzol gelöst und die Benzol-Lösung mit einer 5 Gew./Vol./5igen ITatrium-bicarbonat-

-9 - 2 20986

Lösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol zurückgeschüttelt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die über Natriumsulphat getrocknete Chloroform-Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 32,3% Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydr-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3- -carboxylat das nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther Gemisch bei 130 ⁰C Schmilzt.

Analyse: Cj₁H_-J.N₂O.,

berechnet: C 59,45 % H 6,35 % IT 12,61 %. gefunden: C 59,15 % H 6,30 % N 12,54 %.

Die über wasserfreiem llatriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 66 % Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(i,2-a)-_rpyrimidin-3-carboxylat in der Porm eines hellgelben nicht kristallisierenden Öls.

Analyse: Cj₁H₁^N₂O-

berechnet: C 59,45 % H 6,35 % N 12,61 % gefunden: · C 59,80% H 6,20 % F 12,51 %.

Aus dem obigen Öl wird eine Acetonlösung hergestellt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt wird worauf Äthyl 6-methyl-4- -oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carbozylat- -hydrochlorid in Porm weißer Kristalle e-rhalten wird, die bei 161 bis I63 ⁰Q schmelzen.

Analyse: C₁₁H₁₅N₂O₃Cl

berechnet: C 51,07 % H 5,84 % H 10,83 % Cl 13,70% gefunden: C 49,65 % H 5,77 % N 9,76 % Cl 12,45%.

Beispiel 3

Eine Lösung von 16,8 g 2-Amino-pyrrolin in 140 ml Äthanol wird auf -5 ⁰C gekühlt und die Lösung unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 33»8 g Äthyläthoxy-methylen-cyanoacetat in 250 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird man auf Raumtemperatur erv/ärmt und dann 1 Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter 0 ⁰C gekühlt, kristallisiert und filtriert. Man erhält 13,7 g (42,5 %) 3-Cyano-4-oxo- -4,6j7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 119 bis 121 ⁰G schmilzt.

Analyse: CqH,,:N_O

berechnet: C 59,62 % H 4,38 % Ή 26,07 .% gefunden: C 59,49 % H 4,24 % H 26,04 %.

Beispiel 4

Man geht vor wie im Beispiel 3 aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet. Man erhält 3-Cyano-6-methyl~4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin in einer Ausbeute von 89 %, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 148 ⁰C schmilzt.

Analyse: CqHqN-O

berechnet: C 61,70 % H 5,18 % F 23,98 % gefunden: C 61,65 % H 5,04 % Ν 23,63. %.

Beispiel 5

8,4 g 2-Amino-pyrrolin werden in 150 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung gibt man ein-zwei Tropfen Essigsäure und 13,01 g Äthyl 2-ormyl-propionat. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand, der ein ca. 1:1

Gemisch von 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin und 3-Me.thyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin enthält, wird mit 200 ml Aceton gekocht, woraufhin man unter Kühlen kristallisieren läßt. Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden filtriert. Durch Einengen der Aceton-Lösung erhält man weitere Kristalle. Insgesamt erhält man 6,7 g (44,6 %) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolod,2-a)pyrimidin, das bei 242 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₈H₁₀N₂O

berechnet: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 % gefunden: C 63,85 % H 6,54 % N 18,73 %.

Nach Einengen der Aceton-Mutterlauge erhält man 8,2 g (54,6 %) eines unter Stehen langsam kristallisierenden Öls das aus 3-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-pyrimidin besteht und bei 82 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₈H₁₀N₂O

berechnet: C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 % gefunden: C 63,50 % H 6,71 % N 18,52 %.

Beispiel 6

Man geht vor wie im Beispiel 5 , aber statt 2-Amino-pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet, wobei man 3,6-Dimethyl-2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(i,2-a)pyrimidin in einer Ausbeute von 36 % erhält, das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 150 bis 152 ⁰C schmilzt.

Analyse: CqH₁₂IT₂O

berechnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 %

gefunden: C 65,54 % H 7,42 % N 17,15 %.

Aus der Acetonlösung erhält man 3,6-Dimethyl-4--oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin in Form eines gelben Öls (Ausbeute 42 %).

Analyse: C₀EL pHpO

berechnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 % gefunden: C 66,08 % H 7,40 % N 16,95 %.

Beispiel 7

8,4 g 2-Amino-pyrrolin und 19,2 g Äthyl 2-formyl-phenyl- -acetat werden in 150 ml Äthanol 5 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt. Die erhaltenen Kristalle v/erden filtriert. Man erhält 15,9 g (75 %) eines Gemisches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(i,2-a)pyrimidin und 3-Phenyl-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro(1,2-a)pyrimidin. Schmelzpunkt zwischen 98 und 120 ⁰C (schmilzt langsam).

Analyse: C₁₀ELpNpO

berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %

gefunden: C 73,70 % H 5,48 % N 13,11 %.

Beispiel 8

1 g eines nach Beispiel erhaltenen Gemisches von 3-Phenyl- -2-0X0-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin und 3-Phenyl-4-oxo-4 »6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin wird in Benzol gelöst und auf eine Selicagelsäule (10 g) mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Teilchengröße von 0,063 bis 0,125 mm aufgetragen und zunächst mit Äthyl- -acetat eluiert. lach Einengen des abtropfenden Äthylacetats erhält man reines 3-Phenyl-4-oxo~4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolod,2-a)pyrimidin, das bei 172 bis 174 ⁰C schmilzt.

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Analyse: C₁₃H₁₂H₂O

berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 %

gefunden: C 73,41 % H 5,62 % M" 13,28 %.

Nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidine wird die Säule weiter mit Methanol eluiert und das methanolische Eluat wird eingeengt, wodurch man reines 3-Phenyl-2~oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin erhält, das bei 200 bis 202 ⁰C schmilzt.

Analyse: Cj3H₁₂-N₂O

berechnet: C 73,57 % H 5,70 % Έ 13,20 %

gefunden: C 73,60 % H 5,81 % N 13,07-%.

Beispiel 9

10,4 g Äthyl 4-0X0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat v/erden in 30 ml Gew.&Lger Ammoniumhydroxidlösung gelöst. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach 2 Stunden filtriert. Man erhält 8,7 g (96,6 %) 3-Carbamoyl-4- -oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidün das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird und bei 293 ⁰C schmilzt.

Analyse: CoHqI¹T^O₂

berechnet: C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 % gefunden: C 53,47 % H 5,12 % Έ 23,23 %,

Beispiel 10

Man geht vor wie im Beispiel 9 beschrieben, aber als Ausgangsstoff v/ird 2-Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat verwendet. Man erhält 3-Carbamoyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin in einer Ausbeute von 88 %, das nach Umkristallisieren aus n-Butanol bei 277 bis 278 ⁰C schmilzt.

Analyse: CgHgN-O₂

berechnet: \ C 53,62 % H 5,Ο6 % Ν 23,45 % gefunden: C 53,18 % H 4,97 % M^- 23,27 %.

Beispiel 11

Man geht vor wie im Beispiel 9 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6~methyl~4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolod,2-a)pyrimidin-3~carboxylat verwendet. Man erhält 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro~pyrrolo(1,2-a)-pyrimidin in einer Ausbeute von 81 %, das bei 191 ⁰C schmilzt.

Analyse: CLIL₁!? O₂

berechnet: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 % gefunden: C 56,03 % H 5,84 % U 21,70 ^.

Beispiel 12

Man arbeitet wie im Beispiel 9, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl~2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt. Man erhält 3-Carbamoyl~ -6-methyl-2-oxo~2,6,7,8-tetrahydro~pyrrolo(1,2~a)pyrimidin in einer Ausbeute von 76 %, das bei 223 °C schmilzt.

Analyse: CJfL₁IT^O₂

berechnet: C 55,95 % H 5,74 % IT 21,75 %

gefunden: C 55,82 % H 5,90 % N 21,76 %.

Beispiel 13

10,5 g Äthyl 4-0X0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(i,2-a)pyrimidin-3-carboxylat v/erden in 50 ml Gew./Vol.5oiger ITatriumhydroxidlösung gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird nach 2 Stunden durch Zugabe einer 36 Gew./Voltigen Salzsäurelösung auf 2,5 eingestellt. . ^Die ausgeschiedenen Kristalle

werden filtriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 6,0 g (66,7 %) der 4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure, die unter Zersetzung bei 146 bis 148 ⁰C schmilzt.

Analyse: CgHgN^O-

berechnet: C 53,23 % H 4,48 % Έ 15,55 %

gefunden: C 53,23 % H 4,51 % N 15,70 %.

Beispiel 14

Man geht nach Beispiel 13 vor, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-0X0-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt. Man erhält 2-0xo-2,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolod,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 58 %i die unter Zersetzung bei 183 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₈H₈N₂O₃

berechnet: C 53,33 % H 4,48 % Ή 15,55 % gefunden: C 53,40 % H 4,42 % II 15,55 %.

Beispiel 15

Man geht nach Beispiel 13 vor, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6~methyl-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(i,2-a)pyrimidin-3-carboxylat verwendet, und es wird 6-Methyl-4-oxo~ -4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die unter Zersetzung bei 174 ⁰C schmilzt. Ausbeute: 56,5 %.

Analyse: CqH₁₀IT₂O-

berechnet: C 55,67 % H 5,19 % TS 14,43 %

gefunden: C 55,71 % H 5,15 % U 14,52 %.

- 16 Beispiel 16

Man geht vor wie im Beispiel 13 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolod,2-a)pyrimidin-3-carboxylat verwendet» Man erhält 6~Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin- -3-carbonsäure in einer Ausbeute von 43,5 %_t das unter Zersetzung bei 168 ⁰C schmilzt.

Analyse: ^cq^H-]o^N2°3

berechnet: C 55,67 % H 5,19 % N 14,43 %

gefunden: C 55,80 % H 5,19 % N 14,40 %.

Beispiel I7

2,08 g Äthyl 4-0X0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat werden mit 98 Gew.%igem Hydrazinhydrat vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,5 g (77,5 %) 4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carbohydrazid, das bei 180 bis 181 ⁰C schmilzt.

Analyse: C^₁ o¹⁷4^O2

berechnet: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 % gefunden: C 49,70 % H 5,11 % H 28,91 %.

Beispiel 18

Man arbeitet nach Beispiel 17, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt. Man erhält 2~0xo-2,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolod,2-a)pyrimidin-3-carbohydrazid in einer Ausbeute von 52 %, das bei 204 bis 206 ⁰G schmilzt.

- π- 22098ο

Analyse: ^G8^Hio^N4°2

berechnet: C 49,48 % H 5,19 % Ή 28,85 %

gefunden: . C 49,41 % H 5,15 % Ή 28,92 %,

Beispiel 19

Man geht vor wie in Beispiel 17, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6.,7,8-tetr8-hydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat eingeßetzt. Man erhält 6-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-car~ bohydrazid in einer Ausbeute von 53 %_f das bei 136 bis 137 ⁰C schmilzt. . ·

Analys e: CqH^ 2^a°2

berechnet: C 51,92 % H 5,81 % Έ 26,91 %

gefunden: C 52,15 % H 5,90 % IT 26,75 %.

Beispiel 20

Man geht nach Beispiel 17 vor, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl· 6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat erhalten. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden stehen gelassen und in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. 6-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-teträhydro-pyrrolo(1,2-a)-pyrimidin-3-carbohydrazid-hydrochlorid-Salz wird in einer Ausbeute von 66,7 % erhalten, das bei 186 ⁰C schmilzt.

Analyse: CqH^₂^4°2

berechnet: C 51,92 % H 5,81 % Έ 26,91 %

gefunden: C 51,86 % H 5,80 % Έ 27,08 %.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 2,08 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat in 5 ml Aceton gibt

man 2,5 ml Methyliodid. Die nach. 24 Stunden ausgeschiedenen Kristalle v/erden filtriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 2,61 g (74 %) 3-Äthoxycarbonyl-l-methyl-4~oxo-4_s6,7,8- -tetrahydro-pyrrolod,2-a)pyrimidiniumiodid, das unter Zersetzung bei 212 ⁰C schmilzt.

Analyse: CL ..EL ,-HgO-I

berechnet: C 37_S74 % H 4,32 % Ή 8,00 % I 36,24%

C 37,68 % H 4,39 % N 7,95 % I 35,6 %.

Beispiel 22

Man geht vor wie in Beispiel 21 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-pyrimidin-3~arbo:cylat verwendet und die Reaktion wird in Äthanol durchgeführt. Man erhält 3-Äthoxy-carbonyl-6-methyl- ~2-oxo-2,6,7,8~tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidinium-iodid, das bei 223 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: C^EL r-B^o^

berechnet: 0 37,73 % H 4,32 % H 8,00 % I 35,24%

C 38,15 % H 4,43 % N 7,97 % I 36,28%,

Beispiel 23

Man geht vor wie in Beispiel 21 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4~oxo-4,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolod,2-a)pyrimidin -3-carboxylat verwendet, wobei die Reaktion in Äthyl-acetat durchgeführt wird. Man erhalt 3~Äthoxycarbonyl-1,6-dimethyl-4~oxo~4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolod,2-a)pyrimidinium-iodid in einer Ausbeute von 44 %, das unter Zersetzung bei 186 bis .187 ⁰C schmilzt.

Analyse: Ο^Η-ιγ^Ο^Ι

berechnet: C 39,64 % H 4,68 % Έ 7,71 % I 36,03 % gefunden: C 39,65 % H 4,90 % IT 7,72 % I 36,18 fo.

- 19 -

Beispiel 24

Man arbeitet nach Beispiel 21, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7» 8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt. Man erhält 3-Äthoxycarbonyl-5,6-dimethyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2~a)pyrimidinium-iodid, das unter Zersetzung bei 208 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₁₂H₁^IT₂O-I

berechnet: C 39,64 % H 4,68 % N 7,11 % I 36,03 5 gefunden: C 39,70 % H 4,52 % N. 7,80 '% I 36,30 %.

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 5,37 g 3-Carbamoyl-4~oxo-4,6,7,8-tetra~ hydro-pyrrolod ,2-a)pyrimidin in 540 ml n-Butanol v/erden 3,78 g Dimethylsulphat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton trituriert und die erhaltenen Kristalle filtriert. Man erhält 3,7 g (51 %) hygroskopisches 3~Carbamoyl-l-methyl-4-oxo-4 »6,7,8-tetrahydro-pyrrolο(1,2-a) pyrimidiniura-methylsulphat, das unter Zersetzung bei 190 ⁰C schmilzt.

Analyse: ^cio^H15^N3°6^S

berechnet: C 39,34 % H 4,95 % IT· 13,76 % S 10,50 %

gefunden: C 39,44 % H 5,03 % N 13,92.% S 10,41 %.

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 1,93 g 3~Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolod,2-a)pyrimidin in 30 ml Methanol gibt man 1,26 g Dimethylsulphat. Das Reäktionsgemisch wird eine Stunde gekocht und eingeengt.

- 20 -

Der Rü eic st sind wird aus einem Aceton-Ather Gemisch auskristallisiert. Die erhaltenen Kristalle v/erden filtriert. Man erhält 2,7 g (87 %) stark hygroskopisches 3-Carbamoyl-1,6- ~dimethyl-4—oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidinium-methylsulphat, das bei 110 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₁₁H₁₇N-OgS

berechnet: C 41,37 % H 5,37 % N 13,16 % S 10,09 % gefunden: C 41,45 % H 5,41 % ΝΊ3,15'?δ S 9,86 %.

Beispiel 27 ·

42 g 2~Amino-pyrrolin werden in 400 ml Äthanol gelöst, und bei 0 bis 7 ⁰C wird eine Lösung von 108 g Diäthyl äthoxymethylen-malonat in 200 ml Äthanol zugetropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde bei 0 C gerührt und 12 Stunden bei -5 C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Nach Einengen des Alkohols wird der Rückstand mit 200 ml'Benzol gekocht. Nach Abkühlen werden die nicht lösenden Kristalle filtriert. Die abfiltrierten Kristalle werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 50,3 g (48,4 %) Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro- -pyrrolo(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat, das bei 193 ⁰C schmilzt.

Analyse: C^H^N^Oo

berechnet: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 %'

gefunden: C 52,74 % H 5,31 % N 12,21 %.

Die Benzolphase wird zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Natriumcarbonat auf pH = alkalisiert und dreimal mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird auf calziniertem Natriumsulphat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Äthyl 4-0zo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin-3-carboxylat (40,5 g, 38,9 %) wird aus Äther kristallisiert. Schmp.: 59 bis 60 ⁰C.

Analyse: ^cio^Hi2^N2°3

berechnet: " C 52,63 % H 5,26 % Ή 12,28 %

gefunden: C 52,78 '% H 5,30 % N 12,19 %.

Beispiel 28

0,84 g 2-Amino-pyrrolin und 1,5 g 2-Äthyl-acetessigester werden in 10 ml Äthanol 5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird·eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird in 15 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 10 ml 5/Sigem Natrium-bicarbonat ausgeschüttelt. Die Chloroform-Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene farblose Öl wird in Aceton gelöst, v/onach wasserfreies Salzsäuregas zugeführt wird. Nach Zugabe von Äther scheiden sich weiße Kristalle aus. Man erhält 1,2 g (56 %) 3-Äthyl· -2-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrimidinhydrochlorid. Schmp.: 182 ⁰C.

Analyse: C₁₀H₁₅N₂OCl

berechnet: C 55,94 % H 7,04 % IT 13,04 % Cl 16,51 % gefunden: C 56,18 % H 7,12 % N 12,86 % Cl 16,32 ?S.

Beispiel 29

1,96 g 2-Amino-5-methyl-pyrrolo und 3>84 g Äthyl-2-formyl- -phenyl-acetat v/erden in 20 ml Äthanol 5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird nach Beispiel 8 verarbeitet. Man erhält 1,08 g (24 %) 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(1,2-a)-pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 118 bis 122 ⁰C schmilzt.

Analyse: C₁-H₁-II₂O

berechnet: c 74,14 % H 6,22 % Ή 12,35 %

gefunden: C 74,15 % H 6,21 % N 12,48 %.

- 22 -

Man erhält noch 1,5 g (33 %) 3-Phenyl-6-methyl-2-oxo-2,6₅7,8- -tetrahydro-pyrrolod,2-a)pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 178 ⁰C schmilzt.

Analyse: C berechnet: gefunden:

C 74,14% H 6,22 % N 12,35 % C 73,89 % H 6,15 % H 12,33 %·

Pharmakologische Testergebnisse

Die antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung von der akuten Koronarinsuffizienz bestimmt, die durch intravenös verabreichtes Vasopressin hervorgerufen wurde. (Arch.Int.Pharmacodyn. 1966, 160, 147).

Die untersuchten Verbindungen wurden i.v. in Wasser gelöst verabreicht.

Verbindung

i.v. protektive Wirkung Dosis Ratte

Äthyl-4-oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin-3-carboxyiat

mg/kg

35,6

Äthyl-2-oxo-2,4,6,8- -tetrahydro-pyrrolo-(1,2-a)pyrimidin-3- ~carboxylat

mg/kg

40,5 %

4-0x0-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolod,2-a)-pyrimidin-3-carboxylat

mg/kg

55,0 %

Papaverin

mg/kg

36,9

- 23 -

(X)

VV

(12)

Claims

~ 23 -

Brfindun^sanspruch;

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und II oder von einem Gemisch derselben und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salzen derselben, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl, R für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazide und

R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 2-Aminopyrrolin-derivat der allgemeinen Formel III, worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel IV,

ρ
R wie oben definiert ist,

R^v für niederes Alkyl, Phenyl niederes Alkoxycarbonyl oder Nitril,

R für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R für niederes Alkyl steht,

umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Gemisch von 4~0xo-pyrrolo(i,2-a)pyrimidin der allgemeinen Formel I und 2-0xo-pyrrolo(1,2-a)pyrimidin der allgemeinen Formel II voneinander trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II, worin

2 1

R und R wie oben definiert sind und R für Alkoxycarbonyl steht

a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen

ρ Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R für Carboxy steht, überführt oder

b) durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Säureamid der

2 allgemeinen Formel I oder II, worin R und R wie oben

definiert sind und R für Carbamoyl steht, überführt ' oder

c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der

allgemeinen Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert sind und R für Carbohydrazide steht, überführt ,

' - 24 -

und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen

2
Formel I oder II, worin R und R wie oben definiert

-ι

sind und R für Carboxyl steht, esterifiziert und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II

1 2

erhält, worin R für Alkoxycarbonyl steht und R und R wie oben definiert sind, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der Formel IV Diäthyl-äthoxy-methylen- -malonat, Äthyl-äthoxy-methylen-cyanoacetat, Äthyl 2- -formyl-propionat, Äthyl 2-formyl-phenylacetat oder Äthyl· -2-Äthyl-acetoacetat verwendet.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Alkohols, umsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion bei -15 bis 150 ⁰C durchführt.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet

dadurch, daß man die Verbindungen der Formel I und II,

1 2

worin R, R und R wie oben definiert sind, durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt.

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