DE2550163C2 - Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents
Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2550163C2 DE2550163C2 DE2550163A DE2550163A DE2550163C2 DE 2550163 C2 DE2550163 C2 DE 2550163C2 DE 2550163 A DE2550163 A DE 2550163A DE 2550163 A DE2550163 A DE 2550163A DE 2550163 C2 DE2550163 C2 DE 2550163C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyrrole
- tetrahydro
- oxo
- general formula
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Description
deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol A einen Phenyl-, Pyrldyl-2-, Pyrldazlnyl-3-, Chlnolyl-2- is
oder !,e-Naphthyrldln^-yl-Rest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein llalogcnatom, einen Methyl- oder
Methoxyrest oder eine Nltrogruppe substituiert sein können und das Symbol R einen Methylrest oder einen
Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erflndungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch eines der folgenden Verfahren erhalten
werden: ^o
1. durch Umsetzung eines Chlorcarbonylplperazlns der allgemeinen Formel
Cl-CO —N
N —R
(H)
25
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem [l,4|Oxathllno[2,3-c]pyrrolderlvat der
allgemeinen Formel
N-A
(Hl)
Die Reaktion kann durchgeführt werden. Indem man entweder ein Produkt der allgemeinen Formel Il mit
einem gegebenenfalls In situ hergestellten Alkalisalz eines Produktes der allgemeinen Formel III umsetzt, wobei
man In einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer
Temperatur von unterhalb circa 60" C arbeitet oder Indem man ein Salz des Produktes der allgemeinen Formel
H, vorzugsweise das Hydrochlorld, mit einem Produkt der allgemeinen Formel 111 In Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie Pyrldln und gegebenenfalls In Gegenwart einer starken organischen Base, wie eines tertiären
Amins und Insbesondere Trläthylamln, umsetzt und bei einer Temperatur zwischen ca. 20° C und der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches arbeitet.
Das (l,4)Oxathllno|2,3-c|pyrrolderlvat der allgemeinen Formel Hl kann durch partielle Reduktion eines Imlds
der allgemeinen Formel
40
Ν —Α
(IV)
60
hergestellt werden. In der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Im allgemeinen läuft die Reaktion mit Hilfe eines Alkallborhydrids In einem organischen Lösungsmittel, wie
Methanol ab.
H1N-A
(V)
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit dem Anhydrid der 5,6-Dlhydro-l,4-oxathlln-2,3-dlcarbonsäure
erhalten werden.
Im allgemeinen läuft die Reaktion bei Temperaturen zwischen 60 und 240" C In einem organischen Lösungsmittel,
wie Äthanol, Phcnyläther, Essigsäure, Dimethylformamid oder Acetonitril ab und gegebenenfalls In
Gegenwart eines Kondensailonsmlttels, wie Dlcyclohexylcarbodllmld oder bei Temperaturen zwischen 50 und
80" C In einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. In Gegenwart von Hydroxysucclnlmld und
Dlcyclohexylcarbodllmld
Das Anhydrid der S.o-Dlhydro-M-oxathlln^.S-dlcarbonsäure kann gemäß der von P. ten Haken, In J. Met.
Chem., 7, 1211 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
2. Durch Umsetzung eines Plperazlns der allgemeinen Formel
HN N-R (Vl)
In der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen
Formel
N — A (VIl)
I I
O —CO-OAr
In der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls durch einen Methylrest
oder eine NHrogruppe substituierten Phenylrest bedeutet. In an sich bekannter Welse.
Die Reaktion läuft Im allgemeinen In einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid,
bei einer Temperatur zwischen 0 und 50" C ab.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel VlI kann durch Umsetzung eines Chlorformlats der allgemeinen
Formel
meinen Formel Hl hergestellt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie
Destillation, Kristallisation und Chromatographie) oder chemische Methoden (wie die Bildung von Salzen,
Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung In alkalischem Milieu; bei diesen Verfahren Ist die Natur
des Anlons des Salzes unwichtig, wobei die einzige Bedingung darin besieht, daß das Salz gut definiert und
leicht zu kristallisieren Ist) gereinigt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren In geeigneten Lösungsmitteln
erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder
chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt nach etwaiger Konzentrierung seiner Lösung aus und wird
durch Filtration oder Dekantation abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie deren Addltlonssalze besitzen Interessante pharmakologlschc
Eigenschaften. Sie haben sich besonders wirksam als Tranqulllantla, Antlkonvulsiva, kontraktur-lösende Mittel
und hypnogene Mittel erwiesen.
Beim Tier (Maus) haberv sie sich In Dosen zwischen 0,1 und 100 mg pro kg p.o. Insbesondere bei den folgenden
Tests als wirksam erwiesen:
elektrische Kampfmethode gcmälJ einer Technik, die derjenigen von Tedeschl et al. IJ. Pharmacol.,
125, 28 (1959)1 ähnlich Ist,
Konvulsion mit Penietrazol gemäß einer Technik, die derjenigen von Everett & Richards ähnlich Ist
[J. Pharmacol, 81, 402 (1944)|,
6" supramaximaler Elektroschock gcmäU der Technik von Swlnyard et al. IJ. Pharmacol., 106, 319 (1952)),
Sterblichkeit durch Strychnin gemäß einer Technik, die derjenigen von F. Burzaghi et al. [Arzneimittel-Forschung.
23, 683 (1973)] ähnlich Ist.
Bei der Maus beträgt auf oralem Weg der DL,«-Wert 9(K) mg/kg oder mehr als dieser Wert.
Bei der Maus beträgt auf oralem Weg der DL,«-Wert 9(K) mg/kg oder mehr als dieser Wert.
(>i Für die medizinische Verwendung wird von den neuen Verbindungen entweder In Form der Basen oder In
Form der pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Verwendungsdosen nicht toxischen Salze, Gebrauch
gemacht.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Addltlonssalze können genannt werden die Salze der anorganl-
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Addltlonssalze können genannt werden die Salze der anorganl-
sehen Säuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder die organischen Salze (wie die Acetate,
Propionate, Succtnate, Benzoate, Pumarate, Maleate, Tartrate, Theophylllnacctate, Salicylate, Phenolphthalinate,
Methylen-bls-/l-oxynaphthoate oder Substltutlonsdcrlvate dieser Sauren).
Ganz besonders wirksam sind die Produkte der allgemeinen Formel I, In der A einen Pyrldyl-2-, Chlnolyl-2-
oder l.e-Naphthyrldln^-yl-Rest, der durch ein Chloratom oder einen Methylrest oder Methoxyrest substituiert
Ist, bedeutet und R einen Methyl- oder Λ lly I rest darstellt und zwar Insbesondere:
6-(7-Methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5-(4-mcthylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6J-tetrahydro-5H-11,4]oxathllnol2,3-cl-pyrrol
6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5-(4-methylplperazlnyl-2)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[
1,4]oxathllno[2,3-c]pyrrol
(1,4)oxathllno| 2,3-c Ipyrrol
6-(5-Methylpyrldyl-2)-5-(4-mcthylplpcra/.lnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3.6,7-tetrahydro-511-[l,4)oxathllno[2,3-c|pyrrol
6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5-(4-methylplpcrazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4)oxathllno[2,3-c)pyrrol
und
6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5-(4-allylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno|2,3-clpyrrol.
Man fügt zu einer Suspension von 5,12 g o-tS-Chlorpyrldyl^-S-hydroxy^-oxo^^oJ-tetrahydro-SH-
|l,4)oxathllno[2,3-c)pyrrol und 10,7g l-Chlorcarbonyl^-methylplperazlnhydrochlorld In 90 cm' Methylenchlorid
10,1 cm1 Trlälhylamln und dann 45 cm1 Pyrldln. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um
5O0C während 2 Stunden und 15 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen wird die erhaltene Lösung In ein Gemisch
von 500 cm1 Wasser und 100 cm1 Methylcnchlorld gegossen. Die wäUrlge Schicht wird dekantiert und zweimal 3<>
mil 50 cmJ Methylenchlorld gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, durch Dekantation mit
zweimal 100 cm1 Wasser, einmal 100 cm' In-Nalronlaugc und zweimal 100 cmJ Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach
Umkrlstalllsatlon des Rückstandes in 60 cm1 Acetonitril erhält man 4,6 g 6-(5-Chlorpyrldyl-2)-5-(4-methylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-ietrahydro-5H-(l,4K)xaihllno|2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelz- j> punkt von 193° C.
Das 6-(5-Chlorpyrldyl-2-)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4)oxathllnol2,3-c)pyrrol kann hergestellt
werden. Indem man 1,24 g Kallumborhydrld zu einer Suspension von 6,5 g 6-(5-Chlorpyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tctrahydro-5H-[l,4]oxathllno[2,3-c]pyrrol
In 40 cm1 Methanol fügt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich
auf eine Temperatur um 35" C. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Suspension abgekühlt und dann In 300 cm'
Wasser gegossen. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt, dreimal mit 30 cm' Wasser und
anschließend zweimal mit 10 cm1 Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhalt man 5,5 g 6-(5-Chlorpyrldyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4]oxathllno|2,4-c|pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 2020C.
Das 6-(5-Chlorpyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(l,4)oxathllno|2,3-c|pyrrol kann hergestellt werden.
Indem man bei einer Temperatur um 200° C während I Stunde 10 Minuten eine Suspension von 5,2 g 5,6-Dihydro-l^-oxathlln^-dicarbonsäureanhydrld
und 3,88 g 2-Amlno-5-chlorpyrldln in 25 cm' Phenyläther und
0,5 cm' Essigsäure erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur um 70°C fügt man zu der erhaltenen
Lösung 200 cm1 Isopropylather. Nach Abkühlen wird der gebildete feste Rückstand durch Filtration abgetrennt
und dreimal mit 20 cm1 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 7 g 6-(5-Chlorpyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(l,4|oxathllnol2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 152"C.
Das 2-Amlno-5-chlorpyrldln kann gemäß der von F. Friedrich et al. In Pharmazie 19, (10), 677 (1964)
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das 5,6-Dlyhdro-l,4-oxathlln-2,3-dlcarbonsaureanhydrld kann gemal) der von P ten (laken In J. Het. Chem.,
7, 1211 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Indem man wie In Beispiel I arbeitet, jedoch von 4,25 g 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno[2,3-c|pyrrol
und 10,5 g l-C'hlorcarbonyl^-methylplperazlnhydrochlorld In
Suspension In einem Gemisch von 7,8 g Trläthylamln, 42,5 cm' wasserfreiem Pyrldln und 50 cm1 Methylenchlo- w>
Nu ausgeht, erhält man nach Umkrlstalllsatlon In Acetonitril 2,4g 6-(7-Methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5-(4-methylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4)oxathllno-|2,3]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 258° C.
Das 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naphlhyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,4|oxathllnol2,3-clpyrrol
kann durch Umsetzung von 0,68g Kallumborhydrld mit 4,23g 6-(7-Methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,41oxathllno(2,3-c|pyrrol
In 45 cm' Methanol hergestellt werden. Man erhält 4,25g 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-ietrahydro-5M-|l,41oxathllno[2,3-c|pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 222° C.
Das 6-(7-Methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-clloxo-2,3,6,7-te(rahydro-5H-ll,4)oxathllno[2,3-c|pyrrol kann durch
Umsetzung von 2,3 g 2-Amlno-7.methoxy-l,8-naphthyrldln mit 2,26 g S^-Dlhydro-M-oxathlln^-dlcarbonsäureanhydrld
In 25 cm' Phcnyläther bei einer Temperatur um 170"C hergestellt werden. Man erhält 2,73 g 6-(7-Methoxy-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-telrahydro-5H-|l,4|oxathllno|2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 255" C.
Das 2-Amlno-7-methoxy-l.8-naphthyrldln kann durch Umsetzung von 21g Nalrlummethylat mit 15 g 2-Amlno-7-chlor-l,8-naphthyrldln
In 450 cm1 Methanol unter Rückfluß hergestellt werden. Man erhält so 12,34g
2-Amlno-7-methoxy-l,8-naphthyrldln mit einem Schmelzpunkt von 154°C.
Indem man wie In Beispiel I arbeitet, jedoch von 4,47 g 6-(7-C'hlorchlnolyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,4]oxathllno(2,3-c|pyrrol
und llg l-ChlorcarbonyM-methylplperazlnhydrochlorld In Suspension
In einem Gemisch von 8,1 g Trläthylamln, 45 cm' wasserfreiem Pyrldln und 55 cm' Methylenchlorld ausgeht,
υ erhält man nach Umkrlstalllsatlon In Acetonitril 1,3 g 6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5-(4-methylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno|2,3-c|pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 228°C.
Das 6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5ll-|l,4)oxathllno|2,3-c]pyrrol kann durch
Umsetzung von 0,72 g Kaliumborhydrid mit 4,6 g 6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno|2,3-c|pyrrol
In 50 cm1 Methanol hergestellt werden. Man erhält so 4,47 g 6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5-
-" hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno|2,3-c]pyrrol m|t einem Schmelzpunkt von 2700C.
Das 6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5,7-dloxo-2.3,6,7-tctrahydro-5H-ll,4]oxathllno|2,3-c|pyrrol kann durch Umsetzung
von 3,78 g 2-Amlno-7-chlorchlnoleln mit 3,44 g S.ö-Dlhydro-M-oxathlln^^-dlcarbonsäureanhydrld In 40 cm'
Phenyläther bei einer Temperatur um 180° C hergestellt werden. Man erhält so 4,6 g 6-(7-Chlorchlnolyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5ll-|l,4|oxathllno[2,3-clpyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 218°C.
Das 2-Amlno-7-chlorchlnolcln kann hergestellt werden. Indem man In einem Autoklaven bei 125" C während
25 Stunden ein Gemisch von 36,7 g 2,7-Dlchlorchlnoleln und 700 cm' I6n-Ammonlak erwärmt. Nach Abkühlen
wird ein unlösliches Produkt durch Filtration abgetrennt und dann mit 120 cm' Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen erhält man 34 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt um 115 bis 1200C. Durch Umkrlstalllsatlon
In 150 cm' Benzol erhält man 10 g 2-Amlno-7-chlorchlnoleln mit einem Schmelzpunkt von 1750C.
3n Das 2,7-Dlchlorchlnoleln kann gemäß der von RK. Lutz et al. In J. Am. Chem. Soc, 68, 1322 (1946)
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Man fügt zu einer Suspension von 2,9 g 5-llydroxy-6-(5-mcthylpyrldyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(l,4]oxathllno[2,3-c]pyrrol
und 6,6g l-Chlorcarbonyl^-methylplperazlnhydrochlorld In 55 cm' Methylenchlorld
nacheinander 6,2 cm1 Trläthylamln und dann 27,5 cm' wasserfreies Pyrldln. Das Reaktionsgemisch wird darauf
unter Rückfluß während 6 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen fügt man 150 cm' Wasser und 50 cm' Methylenchlorld
hinzu. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 50 cm' Methylenchlorld gewaschen. Die organischen
4«) Phasen werden vereinigt und durch Dekantation nacheinander mit zweimal 50 cm' Wasser, 50 cm' n-Natronlauge
und dann mit zweimal 50 cm' Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Behandlung
mit Entfärbungskohle wird die organische Phase unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Durch Umkrlstalllsatlon des Rückstandes In 40 cm' Acetonitril erhält man 2,8 g 5-(4-Methylplperazlnyl-D-carbonyloxy-6-(5-methylpyrldyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l.4Joxathllno(2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 1830C.
Das 5-Hydroxy-6-(5-mcthylpyrldyl-2)-7-ox()-2,3,6,7-telrahydro-5H-[l,4)oxathllnoI2,3-c]pyrrol kann durch
Umsetzung von 0,94 g Kaliumborhydrid mit 4,6 g 6-(5-Methylpyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,41oxathllno[2,3-c]pyrrol
In 35 cm' Methanol bei einer Temperatur um 300C hergestellt werden. Man erhält
so 3,1g 5-llydroxy-6-(5-methylpyrldyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tctrahydro-5H-[l,4]oxathllno[2,3-clpyrrol mit einem
in Schmelzpunkt von 183'C.
Das 6-(5-Methylpyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l.4|oxathllno|2,3-clpyrrol kann durch Umsetzung
von 2,16 g 2-Amlno-5-methylpyrldln mit 3,44 g S^-Dlhydro-l^-oxathlln^J-dlcarbonsäureanhydrUI In I cm'
Phcnyläther bei einer Temperatur um 200" C hergestellt werden. Man erhält so 2,5 g 6-(5-Methylpyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l.4]oxathllno|2,3-clpyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 155"C.
2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4]oxathllno|2,3-c)pyrrol und 5,33g l-ChlorcarbonyM-methylplperazlnhydrochlorld in
on 45 cm' Methylenchlorld In Gegenwart von 5 cm' Trläthylamln und 22 cm1 Pyrldln ausgeht, erhält man 2.1 g
6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5-(4-mcthylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(l,4]oxathllno(2,3-c|pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 308" C unter Zersetzung.
durch Umsetzung von 0,54g Kaliumborhydrid mit 3,59g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-
(Λ tetrahydro-5H-|l,4)oxalhllno|2.3-c|pyrrol In 30 cm' Methanol bei einer Temperatur um 30"C hergestellt
werden. Man erhält so 3,06 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno[2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 277"C.
stellt werden. Indem man bei einer Temperatur um 6O0C eine Lösung von 3,44g S.öy
dlcarbonsäureanhydrld mit 2,86g N-Hydroxysucclnlmld In 100 cm' wasserfreiem Dimethylformamid erwärmt.
Nach I8stundlgem Erwärmen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 3,6g 2-AmInO-T-ChIOr-1,8-naphthyrldln und
8 g Dlcyclohexylcarbodllmld hinzu Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um 75° C während
24 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen fügt man I cm' Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu und das unlös- s
liehe Produkt wird anschließend durch Filtration abgetrennt und mit 100 cm1 Mcthylenchlorld gewaschen. Zu
dem organischen Flltrat lügt man dann 100 cm1 Wasser und das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt
und anschließend mit 200 cm1 Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 4,4 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-23,6,7-tetrahydro-5H-|l,4)oxathllno(2,3-c)pyrrol
mit einem Schmelzpunkt
von 2640C. ">
Das 2-Amino-7-chlor-l,8-naphthyrldln kann gcmälJ der von S. Carbonl et al. In Gazz. Chem. Ital., 96, 1456
(1966) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Indem man wie In Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 3,54 g 5-llydroxy-6-(5-nltropyrldyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno-|2,3-clpyrrol
und 7,2g l-Chlorcarbonyl-4-rnethylplpcrazlnhydrochlorld In 60 cm'
Mcthylenchlorld In Gegenwart von 6,75 cm' Triethylamin und 30 cm' wasserfreiem Pyridln ausgeht, erhalt
man 3 g 5-(4-Methylplpcra7lnyl-l)-carbonyloxy-6-(5-nltropyrldyl-2)-7-nxo-2,3,6,7-tcirahydro-5H-(l141oxathllno-[2,3-clpyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 230° C. 2<
>
Das 5-Hydroxy-6-(5-nliropyrldyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-telrahydro-51l[l,4|oxathllno[2.3-c]pyrrol kann durch Umsetzung
von 1,08 g Kaliumborhydrid mit 5,86 g 6-<5-Nltropyrldyl-2)-5,7-dloxo-2.3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4|oxathllno[2,3-c]pyrrol
in 80 cm1 Methanol bei einer Temperatur um 30"C hergestellt werden. Man erhält so
4,8g 5-Hydroxy-6-<5-nltropyrldyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(l,41oxathllno[2,3-clpyrrol mit einem Schmelzpunkt
von 272° C. "
Das 6-(5-Nltropyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,41oxathllno(2,3-clpyrrol kann durch Umsetzung
von 2,78 g 2-Amlno-5-nltropyrldln mit 3,44 g S^-Dlhyrdo-M-oxathlln^^-dlcarbonsaureanhydrld In 15 cm'
Phenyläther bei einer Temperatur um 200° C hergestellt werden. Man erhält so 3,9 g 6-(5-Nltropyrldyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4]oxathllnoI2,3-c)pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 2260C.
Das 2-Amlno-5-nltropyrldln kann durch die von D. J. Collins In J. Chem. Soc. (1963) 1337 beschriebene 3<
> Methode hergestellt werden.
Indem man wie In Beispiel 4 arbeitet. Jedoch von 3,53 g 5-Hydroxy-6-(3-nltrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-teirahydro-5H-[l,4)oxathllno-[2,3-c]pyrrol
und 7,2g l-Chlorcarbonyl-4-methylplpcrazlnhydrochlorld In 60 cm1 Methylenchlorid
In Gegenwart von 6,75 cm' Trläthylamln und 30 cm' wasserfreiem Pyridln ausgeht, erhält man 2,9 g 5-(4-Methylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-6-(3-nltrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4]oxathllno|2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 17O0C.
Das 5-Hydroxy-6-(3-nltrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-ietrahydro-5H-[l,4)oxathllnol2,3-c)pyrrol kann durch Um-Setzung
von 1,19 g Kallumborhydrld mit 6,42 g 6-(3-Nltrophenyl)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-SH-[l,4)oxathllno(2,3-c]pyrrol
In 88 cm' Methanol bei einer Temperatur um 30°C hergestellt werden. Man erhält so
6g 5-Hydroxy-6-(3-nltrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,41oxathlino-[2,3-c]pyrrol mit einem Schmelzpunkt
von 110° C und anschließend 2220C.
Das ö-O-NltrophenyD-SJ-dloxo^.öJ-ietrahydro-SH-IMloxathllnoU^-clpyrrol kann durch Umsetzung von
2,76g 3-Nltroanllln mit 3,44g 5,6-Dlhydro-l,4-oxathlln-2,3-dlcarbonsäureanhydrld in 15 cm' Phenyläther bei
einer Temperatur um 2000C hergestellt werden. Man erhält so 3,7 g 6-(3-Nltrophenyl)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(l,4]oxathllno[2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 166° C.
Indem man wie In Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 5 g 5-Hydroxy-6-(l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4)oxathllno[2,3-c]pyrrol
und 13,2g l-Chlorcarbonyl-4-methylplpcrazlnhydrochlorld in 69 cmJ
Methylenchlorld In Gegenwart von 13,7 cm' Trläthylamln und 50 cm' wasserfreiem Pyridln ausgeht, erhält man
3,28 g 5-(4-Methylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-6-( 1,8-naphthyrldtnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-ietrahydro-5H-| 1,4)oxathltno-[2,3-clpyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 263" C unter Zersetzung.
Das 5-Hydroxy-6-(l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4)oxathllno(2,3-c]pyrrol kann durch
Umsetzung von 0.79g Kallumborhydrld mit 4,49g 6-(l,8-Naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[1,4]oxathllno[2,3-c!pyrrol
In 50 cm' Methanol bei einer Temperatur um 300C hergestellt werden. Man erhält
so 3g 5-Hydroxy-6-(l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l,4)oxathllno(2,3-clpyrrol mit einem
Schmelzpunkt von 1620C.
Das 6-( 1,8-Naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-| 1,4]oxathllno|2,3-c]pyrrol kann hergestellt
werden, Indem man eine Lösung von 6,88g S,6-Dlhydro-l,4-oxathlln-2,3-dlcarbonsäureanhydrld mit 5,72g N-Hydroxysucclnlmld
In 200 cm' wasserfreiem Dimethylformamid auf eine Temperatur um 6O0C erwärmt. Nach
20stündlgem Erwärmen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 5,8 g 2-Amlno-l,8-naphthyrldln und 24,72 g Dlcy- ^
clohexylcarbodllmld hinzu Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um 75° C während 27 Stunden
erwärmt. Nach Abkühlen wird ein unlöslicher Bestandteil durch Filtration abgetrennt und viermal mit
50 cm Methylenchlorld gewaschen. Man fügt dann zu dem organischen Flltrat 700 cm' lsopropyläther hinzu und
das ausgefallene Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschllcltend zweimal mit 150 cm' Isopropylather
gewaschen. Nach dem Trocknen erhalt man It g 6-(l,8-Naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7;tetrahydro-5H-[I,4]oxathllnol2,3-c]pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 2(K)0C und anschließend 2270C.
Das 2-Amlno-l,8-naphthyrldln kann gcmllß der von W.W. Paudler und TJ. Kress In J. Org. Chem., 33,
s 1384 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Indem man wie In Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 2,44 g 5-Hydroxy-6-(6-methoxypyrldazlnyl-3)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4)oxathllno[2,3-c]pyrrol
und 6,05g l-Chlorcarbonyl^-methylplperazlnhydrochlorld In 50 cm3
Methylenchlorld In Gegenwart von 7,1 cm' Trläthylamln und 24,5 cm' wasserfreiem Pyrldln ausgeht, erhält
man 2,32 g 5-(4-Methylplpcra/.lnyl-l )-carbonyloxy-6-(6-methoxypyrlda7lnyl-3)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,4]oxathllno(2,3-c)pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 194°C.
is. Umsetzung von 1,05 g Kaliumborhydrid mit 6,2g 6-(6-Methoxypyrldazlnyl-3)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-
[I,4]oxathllnol2,3-clpyrrol In 63 cm' Methanol bei einer Temperatur von 25° C hergestellt werden. Man erhält so
2,44g 5-Hydroxy-6-(6-methoxypyrldazlnyl-3)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-SH-l1,4)oxathllnol2,3-clpyrrol mit einem
2» werden. Indem man eine Lösung von 3,44 g S.ö-Dlhydro-M-oxathlln^-dlcarbonsäureanhydrld mit 2,86 g N-
19stündlgem Erwärmen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 3.52 g 3-Amlno-6-methoxypyrldazln und 12,36 g
750C erwärmt. Nach Abkühlen wird durch Filtration ein unlöslicher Bestandteil abgetrennt und dreimal mit
« 25 cm' Methylenchlorld gewaschen. Zu dem organischen Flltrat fügt man dann 300 cm' Methylenchlorld hinzu.
. wird anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der erhaltene Rückstand wird
.w mit einem Schmelzpunkt von 1571C.
Das 3-Amlno-6-mcthoxypyrlda7.ln kann gemäß der von J. 11. Clark et al. in J. Am. Chem. Soc, 80, 980
(1958) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 10
.15
.15
2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,4]oxathllno|2,3-cjpyrrol und 8,15g l-Chlorcarbonyl^-methylplperazlnhydrochlorld In
70 cm' Methylenchlorld In Gegenwart von 9,5 cm' Trläthylamln und 35 cm' wasserfreiem Pyrldln ausgeht,
erhält man 1,30 g 5-(4-Methylplperazlnyl-l)-carbonyloxy-6-(7-methyl-I,8-naphthyrldtnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-(1,4]oxathllno(2,3-c)pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 258°C.
durch Umsetzung von 0,69 g Kaliumborhydrid mit 4,7 g 6-<7-Methyl-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno|2.3-c|pyrrol
In 50 cm' Methanol bei einer Temperatur um 25°C hergestellt werden.
[2,3-clpyrrol mit einem Schmelzpunkt von 260° C.
Das 6-(7-Methyl-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3,6,7-tctrahydro-5H-ll,4]oxathllnol2,3-c|pyrrol kann hergestellt
werden. Indem man wie In Beispiel 9 arbeitet, jedoch von einer Lösung von 3,44 g 5,6-Dlhydro-l,4-oxathlln-2,3-dlcarbonsäureanhydrld
und 2,86 g N-Hydroxysucclnlmld In 100 cm' wasserfreiem Dimethylformamid
ausgeht, zu dem man 3,18g 2-Amlno-7-methyl-l,8-naphihyrldln und 8,24g Dicyclohexylcarbodllmld hinzufügt.
Man erhält so 4,2g 6-(7-methyl-l,8-naphthyrldlnyl-2)-5,7-dloxo-2,3.6,7-tetrahydro-5H-[l,4]oxathllno[2,3-c|pyrrol
mit einem Schmelzpunkt von 233' C unter Zersetzung.
Das 2-Amlno-7-methyl-l,8-naphthyrldln kann gemäß der von K. V. Brown In J. Org. Chem., 30, 1607 (1965)
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 11
Man fügt zu einer Suspension von 4,56g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ll,41oxathllno|2,3-c)pyrrol
In 25 cm' Acetonitril 6,3 g I-Allylplperazln.
wi propyläther hinzu und das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit zweimal 15 cm'
l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahyclro-5H-|l,4|oxiUhllnoI2,3-clpyrrol mit einem Schmelzpunkt von
2540C.
pyrrol kann hergestellt werden. Indem man 9,4 g Phcnylchlorformlal zu einer Lösung von 6,71 g 6-(7-Chlor-l,8-
naphthyrldlnyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2.3,6,7-tctrahydro-5H-II,4|oxathllno[2,3-clpyrrol In 70 cm1 Pyrldln hinzufügt.
durch Filtration abgclrcnni, zweimal mit 50 cm' Wasser, zweimal mil 30 cm1 Acetonitril und anschließend
einmal mit SO cm1 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhall man 7,3 g
6-(7-Chlor-l,8-naphthyrldlnyl-2)-7-oxo-5-phenylcarbonyloxy-2,3,6,7-ietrahydro-5H-|l,41oxathllnol2.3-c]pyrrol mit
einem Schmelzpunkt von 27O°C.
Das 1-Allylplperazln kann gemäß der von Ikcda Yoshlakl el al. In Yakugaku Zasshl. 89 (5). 669 (1969) s
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel 1 und/oder eines ihrer
Salze In reiner Form oder In Gegenwart eines Vcrdünnungs- oder Unihüllungsmlttcls enthalten, stellen einen
weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem,
parentcralem Weg oder In Form von Salben verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen für die Verabreichung auf oralem Weg können Tabletten, Pillen, Pulver oder
Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen Ist der erllndungsgcmälk Wirkstoff mit einem
oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Starke, gemischt. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, /.. B. ein Gleitmittel, wie Magneslumstearat,
enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen,
Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die Incric Verdünnungsmittel, wie Wasser
oder Parafllnöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel,
z. U. benetzende, süßende oder geschmuckgebcnde Produkte, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenteral Verabreichung können sterile, wäßrige oder
nlcht-wäßrlge Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man
Propylenglykol, Polyathylcnglykol, pflanzliche öle. Insbesondere Olivenöl und Injl/lcrbarc organische Ester, z. B.
Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, Insbesondere benetzende, emulglerende
und dlsperglcrcndc Mittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedenartige Welsen erfolgen,
beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen I liters. Indem man In die Zusammensetzung sterilisierende 2>
Mittel einbringt, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können auch In Form von sterilen, festen
Zusammensetzungen hergestellt werden, die /um Zeitpunkt der Verwendung In sterilem Wasser oder jedem
anderen Injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Supposliorlen, die außer den» Wirkstoff Exclplentcn,
wie Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erflndungsgemäUen Zusammensetzungen sind Insbesondere In der llumanthcraple infolge ihrer Wirkung
als Tranqulllantla, Ihren antikonvulsiven Wirkung, Ihrer konirakturlösenden und hypnogenen Wirkung
verwendbar.
In der Humantherapie hangen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Bchandlungsdauer ab. Sie
liegen Im allgemeinen zwischen 10 und 500 mg je lag bei einem Erwachsenen für die orale Verabreichung.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung, die er in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und weiterer
mit dem zu behandelnden Indlvldlum zusammenhangenden Faktoren abhängen, bestimmen.
Man stellt gemäß der üblichen Technik Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 25 mg an Wirkstoff der
folgenden Zusammensetzung her:
6-(5-Chloprpyrldyl-2)-5-(4-niethylplperazlnyl)-carbonyloxy- 0,025 g
7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-|l ,4)oxathllno|2,3-c]pyrrol
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Claims (4)
1. (l,4)OxathllnoI2,3-c]pyrrolderlvate der allgemeinen Formel
O
O
Ν —Α
O —CO—N N —R
In der A einen Phenyl-, Pyrldyl-2-, Pyrldazlnyl-3-, Chlnolyl-2- oder l,8-Naphthyrldln-2-yl-Rest bedeutet,:
wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Methyl- oder Meihoxyrest oder eine Nitro·
gruppe substituiert sein können und
das Symbol R einen Methylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren
Addltlonssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man In
an sich bekannter Welse ein Chlorcarbonylplperazln der allgemeinen Formel
Cl-CO —N
N —R
In der R die In Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, mit einem [l,4]Oxathllno(2,3-c]pyrrolderlvat der
allgemeinen Formel
N-A
umsetzt. In der A die In Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt und anschließend gegebenenfalls das
erhaltene Produkt In ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man In
an sich bekannter Welse ein Plperazln der allgemeinen Formel
N —R
In der R die In Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen
Formel
Ν —Α
CO-O —Ar
umsetzt. In der A die In Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls mit einem
Methylrest oder einer Nltrogruppe substituierten Phenylrest darstellt und anschließend gegebenenfalls das
erhaltene Produkt In ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine
Verbindung gemäß Anspruch I enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7436962A FR2290208A1 (fr) | 1974-11-07 | 1974-11-07 | Nouveaux derives de l'oxathiinno(1,4)(2,3-c)pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2550163A1 DE2550163A1 (de) | 1976-05-20 |
| DE2550163C2 true DE2550163C2 (de) | 1984-11-22 |
Family
ID=9144747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2550163A Expired DE2550163C2 (de) | 1974-11-07 | 1975-11-07 | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021554A (de) |
| JP (2) | JPS6029716B2 (de) |
| AR (2) | AR214045A1 (de) |
| AT (1) | AT342603B (de) |
| AU (1) | AU503381B2 (de) |
| BE (1) | BE835324A (de) |
| CA (1) | CA1054599A (de) |
| CH (2) | CH608808A5 (de) |
| CS (1) | CS191285B2 (de) |
| DD (1) | DD122541A5 (de) |
| DE (1) | DE2550163C2 (de) |
| DK (1) | DK499175A (de) |
| ES (2) | ES442441A1 (de) |
| FI (1) | FI59251C (de) |
| FR (1) | FR2290208A1 (de) |
| GB (1) | GB1466829A (de) |
| HU (1) | HU170500B (de) |
| IE (1) | IE42030B1 (de) |
| IL (1) | IL48422A (de) |
| LU (1) | LU73737A1 (de) |
| NL (1) | NL7512731A (de) |
| NO (1) | NO143534C (de) |
| OA (1) | OA05141A (de) |
| PH (1) | PH14755A (de) |
| SE (1) | SE419222B (de) |
| SU (2) | SU576949A3 (de) |
| YU (2) | YU281175A (de) |
| ZA (1) | ZA756953B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1072557A (fr) * | 1976-02-20 | 1980-02-26 | Rhone-Poulenc Industries | Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2525605A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101686996B (zh) * | 2007-05-31 | 2012-12-05 | 格莱肯生物科学公司 | 硫酸木聚糖在制备用于治疗或预防呼吸疾病的药物的新用途 |
-
1973
- 1973-11-05 ZA ZA00756953A patent/ZA756953B/xx unknown
-
1974
- 1974-11-07 FR FR7436962A patent/FR2290208A1/fr active Granted
-
1975
- 1975-10-20 OA OA55642A patent/OA05141A/xx unknown
- 1975-10-30 NL NL7512731A patent/NL7512731A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-05 IE IE2413/75A patent/IE42030B1/en unknown
- 1975-11-05 DD DD189259A patent/DD122541A5/xx unknown
- 1975-11-05 JP JP50132199A patent/JPS6029716B2/ja not_active Expired
- 1975-11-05 US US05/628,927 patent/US4021554A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-05 IL IL48422A patent/IL48422A/xx unknown
- 1975-11-05 AU AU86332/75A patent/AU503381B2/en not_active Expired
- 1975-11-05 CA CA239060A patent/CA1054599A/fr not_active Expired
- 1975-11-05 HU HURO867A patent/HU170500B/hu unknown
- 1975-11-05 PH PH17742A patent/PH14755A/en unknown
- 1975-11-05 GB GB4593675A patent/GB1466829A/en not_active Expired
- 1975-11-06 AR AR261090A patent/AR214045A1/es active
- 1975-11-06 NO NO753712A patent/NO143534C/no unknown
- 1975-11-06 LU LU73737A patent/LU73737A1/xx unknown
- 1975-11-06 SU SU7502186405A patent/SU576949A3/ru active
- 1975-11-06 BE BE161651A patent/BE835324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 DK DK499175A patent/DK499175A/da unknown
- 1975-11-06 CH CH782118A patent/CH608808A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 SE SE7512476A patent/SE419222B/xx unknown
- 1975-11-06 YU YU02811/75A patent/YU281175A/xx unknown
- 1975-11-06 CH CH1437775A patent/CH608238A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 AT AT848575A patent/AT342603B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 DE DE2550163A patent/DE2550163C2/de not_active Expired
- 1975-11-07 ES ES442441A patent/ES442441A1/es not_active Expired
- 1975-11-07 CS CS757509A patent/CS191285B2/cs unknown
- 1975-11-07 ES ES442442A patent/ES442442A1/es not_active Expired
- 1975-11-07 FI FI753126A patent/FI59251C/fi not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-06-21 SU SU762370948A patent/SU615860A3/ru active
- 1976-07-26 AR AR264076A patent/AR214400A1/es active
-
1982
- 1982-05-20 YU YU01080/82A patent/YU108082A/xx unknown
-
1985
- 1985-02-27 JP JP60036703A patent/JPS60222484A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2300491C3 (de) | Pyrrole» [3,4-b] pyrazinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2141634C3 (de) | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2503002A1 (de) | Substituierte piperidinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel | |
| EP0079556A2 (de) | Morphinanderivate, ihre Herstellung, sowie diese enthaltende Arzeimittel | |
| DE2112026B2 (de) | 3-Phenyl-H2-[pyrroUdinyl-(l)] äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seiner Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen | |
| DE2162011C3 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1942755A1 (de) | 1,2,3,11b-Tetrahydropyrido[3,4,5-m,n]thioxanthene,deren Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE2617955A1 (de) | Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE60116902T2 (de) | Neue desloratadinsalze, verfahren zu deren synthese und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2251559C2 (de) | 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1695812C3 (de) | Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2301069C2 (de) | Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| AT323337B (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
| DE2502504C3 (de) | Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1470139C3 (de) | 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3129718C2 (de) | ||
| DE2716172C2 (de) | Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
| DE2362979A1 (de) | Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren | |
| DE2259471C2 (de) | 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate | |
| DE1470002A1 (de) | 5,6-Dihydromorphanthridinderivate | |
| DE2138528A1 (de) | Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran | |
| DE2423642C2 (de) | Substituierte 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b][1,5]-diazocinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0095641A1 (de) | Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2360329A1 (de) | 1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8naphthyridin-3-carbonsaeurealkylester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |