DE2423642C2 - Substituierte 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b][1,5]-diazocinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b][1,5]-diazocinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2423642C2 DE2423642A DE2423642A DE2423642C2 DE 2423642 C2 DE2423642 C2 DE 2423642C2 DE 2423642 A DE2423642 A DE 2423642A DE 2423642 A DE2423642 A DE 2423642A DE 2423642 C2 DE2423642 C2 DE 2423642C2
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Description

Die Hrfindung betrifft substituierte oJ^iJ-Tetrahydro-lH-pyrazoIoP^-bHUSJ-diazocinverbindungen der allgemeinen I'ormcl I:
H)
Ul
in der R, cine Methyl- oder Älhylgruppe, R, eine Nitro-, Methyl- oder Äthylgruppe. R; ein WasserstoltFatom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitro-, Trifluoracetyl- oder -(CHi),,Nit-Rs-Gruppe, R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z = N oder N -O, Areine Phenyl-, HaIogenphenyk ToIyI-, Methoxyphenyl-, a^ff-Trifluortolyl, 3,4-DichIorphenyl-, Cyclohexyl-. 2-Thienyl- oder 2-Pyridylgruppc, /1 = 2 oder 3 und —NR7RS eine Dimethylamine-, Diäthylamino- oder 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet und, wenn R- eine -(CHj)nNR7R8-GrUpPe bedeutet, Z = N ist sowie deren pharmakologisch geeigneten Salze, die als pharmakologische Mittel geeignet sind und Verfahren zu ihrer Herstellung.
FrfinduB»^emäß können substituierte oJ^-Tetrahydro-lH-pyrazolop^-bHUSl-diazocinverbindungen der allgemeinen Formel II:
(D
3D " N
Ar
und deren Salze hergcsf^llt werden durch Umsetzung einer Pyrazoiverbindung der allgemeinen Formel III:
(III) C = Y
Ar
mil einer Diaminverbindung der allgemeinen Formel IV:
R4
IV,— NU — CH2C-CH-NH2 (IV)
I I R5 R„
wobei R1, R., R|, R<, R, und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl-(»der Älhylgruppe und Y ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom (=0) oder eine Iminogruppe (=NH) bedeutet. Die Reaktion wird am günstigsten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise überschüssiges Diiimin ist. Andere Lösungsmittel und Lösungsgemische, die ebenlalls angewandt werden können, umfassen tertiäre Amide, wie l-Methyl-2-pyrrolidinon (bevorzugt), Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylucetamid und Hexaniclhyjphosphoramid (ebenfalls bevorzugt), aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol und GIy- (>o knie, Älhylcnglykol und PropylenglykoL Die Temperatur und Dauer der Umsetzung können in weitem Bereich schwanken. Die Temperatur von ungefähr 80 bis ungefähr 2000C und die Dauer von 2 bis 36 Stunden. Die Reaktion wird am günstigsten unter Rückflußtemperaturdes Reaktionsgemisches (135 bis 1750Cl durchgeführt und bei einer derartigen Temperatur ist die Reaktion im wesentlichen nach einer Zeit von 6 bis 20 Stunden vollständig. Während äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer angewandt werden können, werden die besten <ö Krncbnisse erhalten, wenn man einen Überschuß des Diamins anwendet.
<>,7,8,l>-'kirahydro-IH-pyrazolo[3,4-b|[l,5)-diazocinverbindungen der allgemeinen Formel V:
(V)
können erfindungsgemäß auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Pyrazoldiazocins der Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom und Z ein Stickstoffatom ist, mit einem Alkylierungsmittel R"- A, wobei R1, R>, R.,, R,, R, und Ar die oben angegebene Bedeutung haben und R" eine Methyl- oder Athylgruppe oder die Gruppe -(CH:)„NR-Rg bedeutet, in der η = 2 oder'3 und NR-R8 eine Dimethylamine-, Diäthylamino oder l-Pyrroüdi-
nylgruppe bedeutet und A ein Äquivalent eines Halogenids, Sulfats oder Kohlenwasserstoffsullbnats ist. Die Reaktion wird in einem nicht reagierenden Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische umfassen tertiäre Amide, wie Dimethylformamid (bevorzugt) und N-MethyI-2-pyrrolidinon; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol und Dimethylsulfoxid. Geeignete Basen umfassen Alkalihydride, wie Natriumhydrid (bevor-
;<i /ugt) und Lithiumhydrid, Alkaliamide, wie Natriumamid und Kaliumamid und Alkalialkoxide, wie NalriummethoxidundNatriumäthoxid. Die Temperatur und Dauer der Reaktion können in weitem Bereich schwanken und r.-.ar die Temperatur von ungefähr 0 bis !000C und die Dauer von 1 bis 48 Stunden. Die Reaktion wird am günstigsten bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 55°C durchgeführt und ist bei solchen Temperaturen innerhalb von 12 bis 20 Stunden im wesentlichen komplett. Während äquivalente Mengen der Rcaktionstcilnchmer
J5 und Basen angewandt werden können, werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn man einen 10- bis25%igen Überschuß der Base und einen 25- bis 55"'..igen Überschuß des Alkylierungsmittels anwendet.
Ferner können erfindunesaemäß 6,7,8,9-Tetrahydro-lII-pyrazoIo[3,4-b][l,5]-diazoeinverbindungen der 1 ormel VI:
(Vl)
4(i hergestellt werden durch Nitrierung eines Pyrazoldiazocins der Formel I, wobei R-. ein Wasscrstoflatom und Z ein Stickstoffatom ist, in einem sauren Lösungsmittel, vorzugsweise durch Reaktion mit Kaliumnitrat und Schwefelsäure, wobei R1, R-. R1, R5, R1, und Ar die oben ai gegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C eine halbe bis zehi? Stunden lang durchgeführt (vorzugsweise zwischen 5 und 25°C innerhalb von 2 bis 4 Stunden). Ungefähr äquimolare Mengen der Reaktionsteilne.hmer sind bevorzugt. Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische für die Umsetzung umfassen niedere Alkansäuren, wie Essigsäure und Propionsäure und Schwefelsäure, wobei die zuletzt genannte Säure und Essigsäure im Gemisch als Lösungsmittel bevorzugt sind.
Ferner können erfindungsgemäß 6,7,8,9-Tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]-diazocinverbindungcn der Formel VII:
π Il K (viii
hergestellt werden durch Umsetzung eines P> ra/oldia/ocins der Formel I, wobei R1 ein Wasserstoff- und Z ein Stickstollatom ist, mit Tritluoressigsäureanhydrid in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wohe· R|, R., R;. R^, R1, und Ar die oben angegebene Bedeutung haben. Die Temperatur und Dauer der Reaktion können in weitem Bereich schwanken, wobei eine Temperatur von ungefähr 0 bis ungefähr 1000C und eine Dauer von ungefähr 2 bis ungefiilir 24 Stunden bevorzugt sind. Die besten Ergebnisse werden bei Temperaturen im Bereich von 15 bis 30cC" erhallen, wobei die Reaktion üblicherweise in 12 bis 20 Stundcii vollständig ist. Geeignete Lösungsmittel und Lösungsniittelgeniische umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan (bevorzugt), Äther, wie Di;ilhyl-
äthcr, Dioxan und Tetrahydrofuran und Säuren, wie Essigsäure und Trifluoressigsäure. Während äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer angewandt werden können, werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn man einen Überschuß von Trifluoressigsäureanhydrid verwendet.
Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren können 6,7,8,9-Tetrahydro-lH-pyrazoIo[3,4-b][l,5]-diazocinvcrbindungcn der allgemeinen Formel VIII:
R4
(VIII)
hergestellt werden durch Umsetzung eines Pyrazoldiazocins der allgemeinen Formel I mit einem Oxidationsmittel in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wobei R1, R2, R4. R5, R,, und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, R3 und R^'jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitro- oder Trifluoracetylgruppe und Z ein Stickstoffatom bedeuten. Ein geeignetes Oxidationsmittel kann irgend eines einer Anzahl organischer Per- 2U säuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsüure, Trifluorperessigsäure, p-Nitropcrbenzoesäure und m-Chlorpcrbenzoesäure sein, wobei die zuletzt genannte bevorzugt ist. Geeignete Lösungsmittel und Lösungmittelgemische umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform (bevorzugt) und Tetrachloräthan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; niedere Alkansäuren, wie Essigsäure und Propionsäuren, tertiäre Amide, wie Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C innerhalb von einer halben bis zehn Stunden durchgeführt werden (vorzugsweise zwischen 5 und 250C innerhalb von 2 bis4 Stunden). Ungefähr äquimolare Mengen der Reaktionspartner bis zu einem I5%igen Überschuß des Oxidationsmittels sind bevorzugt.
Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren können 6,7,8,9-Tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]-diazocinverbindungen der allgemeinen Formel IX:
R.
N NH R4
. nAr5
R2 I \ ρ
Ar ^o K<
hergestellt werden durch Hydrolyse eines Pyrazoldiazocins der allgemeinen Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, wobei Ri, R2, R4, R5, R4 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine Trifluoracetylgruppe und Z eine N — O-Gruppe ist. Es kann entweder ein saurer oder ein basischer Katalysator angewandt werden (letzterer bevorzugt), wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak (wäßriger Ammoniak ist der bevorzugte Katalysator), Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat. Geeignete Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische umfassen wäßrige niedere Alkenole, wie Methanol (bevorzugt) und Äthanol, wäßrige tertiäre Amide, wie Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon und wäßrige mit Wasser mischbare Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur und Dauer können in weitem Bereich variieren, die Temperatur von ungefähr 0 bis 1000C und die Dauer von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise so wird bei 15 bis 300C 12 bis 20 Stunden lang gearbeitet.
Die verschiedenen nach den oben beschriebenen Reaktionen hergestellten Pyrazoldiazocine können direkt in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden durch geeignete Einstellung des pH-Wertes. Die verschiedenen Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte, die erforderlich sind, um die oben beschriebenen Reaktionen durchzuführen, werden hergestellt, wie im einzelnen später beschrieben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base der allgemeinen Formel I oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Pharmazeutisch geeignete Salze werden, wie oben angegeben, hergestellt oder durch Umsetzung der freien Base mit irgendeiner einer großen Anzahl anorganischer oder organischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Zitronen-, Malein-, Äpfel-, Wein-, Bernstein-, Glucon-, Ascorbin-, Sulfamin-, Oxal-, Pamoa-, p-ToIuoI-sulfon-, Methansulfon-, Benzolsulfonsäure u. ä. Die Pyrazoldiazocinverbindungen in Form der freien Base und ihrer Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas unterscheiden, sind aber sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierten und mit pharmakologisch geeigneten Lösungsmitteln soivatisierten Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die als pharmakologische Mittel
\J-ti.
geeignet sind. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können - wie oben beschrieben - zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antidepressive Wirksamkeit einer ganz bestimmten Richtung, die der der etwa gleichzeitig aufgefundenen niedrigeren homologen Verbindungen, den 1,6,7,8-Tetrahydro-lH-pyiazolo[3,4-e][l,5]-diazepinen (vgl. DE-OS 23 62 034), zu denen auch das Zometapin gehört (vgl. Drugs Experimental Clinical Research 7, Seiten 139-155, 1981), gleicht. Diese genannten Verbindungen, die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie das bekannte Imipramin zeichnen sich unter anderem dadurch uus, daß sie - z. B. im Gegensatz zu Amitriptylin - die Wirkung von Methamphetamin verstärken, bzw. potenliercn. /,*■ ßerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erwünschte antriebssteigernde Wirkung. Kn t sprechende Testverfahren sind in der Pharmakologie üblich und z. B. beschrieben in Drugs Experimental Clini cal Research.
Das Bestimmungsverfahren wird folgendermaßen durchgeführt. Männlichen Albinoratten wird 20 Stunden vor dem Versuch weder Nahrung noch Wasser gegeben. Bei dem Versuch wird den Ratten die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal verabreicht, wobei einzelne Gruppen von acht Ratten jeweils eine Dosis von 10,5 oder 2,5 mg/kg (Base) erhalten. Unmittelbar nach der Verabreichung der Verbindung werden die Ratten eine Wartezeit lang ohne Nahrung und Wasser in einzelne Stoffwechselkäfige gesetzt. Die Wartezeit beträgt für die Hälfte der Ratten bei jeder Dosis 15 Minuten und für die andere Hälfte 2 Stunden. Nach der Wartezeit werden allen Ratten intraperitoneal 0,75 mg/kg Methamphetamin (Base) injiziert und dann wird 20 Minuten später der Zugang zu einer Milchzubereitung in einem kalibrierten Rohr gestattet. Die Milchzubereitung besteht uus
2ü einem Te:! gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die Qesamtmilchaufnahme jedes Tiers nach 30
Minuten, 1 Stunde, 90 Minuten und 2 Stunden wird notiert und mit derjenigen von Vergleichstieren verglichen,
die nur Methamphetamin erhalten haben. Die Gesamtaufnahme nach 2 Stunden wird als die kritische Menge angesehen und zur Bestimmung der Aktivität herangezogen.
Die zu untersuchende Verbindung wird als aktives antidepressives Mittel bei diesem Versuch angeschen,
wenn sie eine deutliche Steigerung der Methamphetaminwirkung zeigt, d. h. eine verstärkte Hemmung der Milchaufnahme bei einer Dosis von 10 mg/kg (Base) oder weniger bei einer der beiden Gruppen von Ratten, die für jede Dosis untersucht worden sind. Stark wirksame antidepressive Mittel können ferner unterschieden werden, wenn sie eine zunehmende Verstärkung der Hemmung der Milchaufnahme bei der Gruppe von Versuchstieren zeigen, bei denen eine 2stündige Wartezeit zwischen den Injektionen der Testverbindung und Metham* phetamin eingehalten worden ist. Da bei diesem Versuch Ratten, die nur Methamphetamin erhalten haben, üblicherweise im Mittel 4,3 ml Milch (pro 100 g Körpergewicht) aufnehmen, wird eine Testverbindung als aktiv •„!gesehen, wenn eine Dosis von 10 mg/kg (Base) oder weniger zu einer Aufnahme von 3,5 ml oder weniger bei den Ratten führt, die Methamphetamin 15 Minuten nach der Injektion der Verbindung erhalten haben und sie wird als stärker wirksam angesehen, wenn sie bei derselben Dosis zu einer noch geringeren Milchaufnahme bei den Tieren führt, die Methamphetamin nach einer Wartezeit von 2 Stunden erhalten haben. Mit Hilfe dieses
Testverfahrens war es möglich, die Wirksamkeit der bekannten klinisch geeigneten antidepressiven Mittel Ami-
triplylin und Imipramin zu zeigen und dadurch den Wert dieses Bestimmungsverfahrens zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit zu zeigen.
Die bei dieser Bestimmung für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Verbindungen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele indentifiziert sind. In dieser Tabelle sind die Werte für die Milchaufnahme in ml pro 100 g Körpergewicht für die beiden Gruppen von Ratten in den angegebenen Dosen angegeben, d. h. für die Gruppe von Ratten, die Methamphetamin 15 Minuten nach der Injektion der Testverbindung erhalten hat und für die Gruppe, die das Methamphetamin nach 2 Stunden erhalten hat. Aus der Tabelle geht hervor, daß eine Anzahl der erfindungsge mäßen Verbindungen in wesentlich geringeren Dosen als 2,5 mg/kg (Base) verabreicht wurde und bei solchen geringeren Dosen noch wirksam war.
Steigerung der Methamphetaminwirkung bei der Hemmung der Milchaufnahme
Verbindung Dosis Milchaufnahme (ml/100 g), Wartezeit
mg/kg (Base) 15 Min. 2 Stunden
Beispiel 1 10 0,2 0,00
5 0,3 0,8
2,5 0,7 0,7
1,25 0,6 0,6
0,625 0,7 0,9
0,312 0,9 1,2
Beispiel 2(e) 10 0,4 0,0
5 0,2 0,2
2,5 0,9 0,0
1,25 0,8 0,1
0,625 0,3 0,2
0,312 1,3 0,2
24 23 Dosis 642 iml/100 μι. Ujruveil
lorlset/ung iiij:/^ ι Hase ρ 2 Slunilen
Verbindung 10 MikliaurnaluvK· 0.1
5 Is Min 0.3
Heispiel 2(0 2,5 0.l> 0.2
1,25 1.1 0.0
0,625 1.4 Cl,1)
0,312 (),() 0,6
10 0.2 0.2
5 0,6 0.8
Beispiel 2(j) 2,5 0,6 0.0
1,25 0,1 0.1
0,625 0.2 0.6
0,3 !2 0,1 0,5
5 1,2 0,7
2,5 0,-i 0.0
Beispiel 6 1,25 0.1 0.0
0,625 0,1 0,0
0,312 0,0 0.0
0,156 0,0 0.0
5 0,0 0.0
2,5 0,2 0.0
Beispiel 12 1,25 0,3 0.0
0,625 1,0 0."
0,312 0,8 0.8
0,156 OJ 0.6
5 0.0 0.0
2,5 0.5 0.9
Beispiel 14 1,25 0.4 0.3
0,625 1,5 l.i
0,312 1,1 3.7
0,156 2,0 4,4
5 3,7 0.3
2,5 2,8 0.1
Beispiel I5(b) 1,25 0,3 0.8
10 0,0 1.6
5 0,4 1.6
Beispiel 16 2,5 0,1 1.0
10 2,9 0.1
5 1,5 1.0
Beispiel 18(a) 2,5 0,2 0.6
1,25 0,6 0.6
0,625 0,1 1.3
0,312 1,2 3.2
10 2,4 0.5
5 1,5 0.5
Beispiel 20(a) 2,5 2,7 2.6
10 1,9 0.0
5 4,5 0.2
Beispiel 24(c) 2,5 0.0 1.1
10 0.8 0.0
5 2,2 0.1
Beispiel 24(d) 2.5 1,5 2.0
1,6
2.2
24 23 Dosis 642 (ml/11)0 gi. Warte/eil
I-'ortsot/ung my/kü (Biisci 2 Stunden
Verbinduni: IO Milchaulnahpie 0,0
5 15 Min. 0,1
Imiprumin 2,5 0,0 2,2
10 0,5 0,0
5 3,3 0,0
Anspruch 6 2,5 0,0 0,0
1,25 0,0 0,3
0,625 0,0 1,5
0,3125 0,4 0,9
5 0,5 0,5
2,5 0,3 1,8
Anspruch 7 1,25 ο,ι 0,4
0,625 1,2 2,5
3,9
3,7
l'erner wurde die Toxi/itiit der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Man erhielt die folgenden Ergebnisse.
Tuxizitütswerte
(i. p.i g (Basel
Anzahl der lolen
Tiere
Verbindung
125
63		 4 von 5
0/5		 Beispiel 1
250
125
63		 5/5
2/5
0/5		 Beispiel 2(0
125
63		 5/5
0/5		 Beispie! 2{j)
125
63		 5/5
1/5		 Beispiel 6
125
63		 4/5
0/5		 Beispiel 12
250
125		 3/5
0/5		 Beispiel 14
250
125		 5/5
0/5		 Beispiel 15(b)
250
125		 5/5
0/5		 Beispiel 16
250 0/5 Beispiel 18(a>
250
125		 1/5
0/5		 Beispiel 20(a)
250 0/5 Beispiel 24(c)
250 0/5 Beispiel 24(d)
125
63		 5/5
0/5		 Anspruch 8
250
125		 2/5
0/5		 Anspruch 9
125
63		 5/5
1/5		 Imipramin
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zusammen verarbeitet werden und in verschiedenen Mengen in solchen pharmazeutischen Formen, wie in Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen und Lösungen zur Verfügung gestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1
Ein Gemisch von23,5 g4-Beiizoyl-5-chlor-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36,2544 [1971D -aid 50 ml 1,3-Propandiamin wurde 20 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck einge- dampft Der Rückstand wurde in 200 ml 2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 50%igem wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft Man erhielt oJ^^-Tetrahydro-l.S-dimethyl-^phenyl-lH-pyrazoloP^bHUSl-diazocin als Feststoff beim Verreiben mit Petroläther; Fp. 121 bis 124°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Beispiel 2 ji Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden die folgenden 4-Arylpyrazolo[3,4-b][l ,5]diazocine durch die fol- Sa
genden Reaktionen erhalten: 20 |
iai Durch Umsetzung von 20 g4-Bcn2oy1i-5-chlor-13-dirr.ethylpyrazoi {J. Org. Chem. 36,2544 [!971J) und 30 ml 1,3-Bulandiamin erhielt man 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3,6-trimethyl-4-phenyl-lH-pyrazoIo[3,4-b][14]diazocin; Fp. 108 bis 1100C nach Umkristallisieren aus Äther.
(b) Durch Umsetzung von 12 g4-Benzoyl-5-chlor-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36,2544 [1971]) und 20
ml 2-Isopropyl-l,3-propandiamin erhielt man oJ^^-Tetrahydro-^-isopropyl-1 ^-dimethyl-4-phenyl-1 H-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 162 bis 164°C nach Umkristallisieren aus Äther.
(c) Durch Umsetzung von 12 g4-Benzoyl-5-chlor-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36,2544 [1971]) und 15 g 2-Äthyl-l,3-propandiamin erhielt man 7-ÄthyI-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]- g ι ll,51diazocm; Fp. 166 bis 167°C nach Umkristallisieren aus Äther.
(d) Durch Umsetzung von 12g4-Benzoyl-5-chlor-lr3-dimethylpyrazol(J. Org. Chem. 36,2544 [1971]) und 15 g 2J-Dimethyl-1,3-propandiamin (C. A. 51,5087a) erhielt man oJ^-Tetrahydro-UJJ-tetramethyM-phenyllH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 182 bis I83°C nach Umkristallisieren aus Äther.
(e) Durch Umsetzung von 13,5 g 5-Chlor-4-(m-chlorbenzoyl)-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36, 2544 [1971]) und 15 ml 1,3-Butandiamin erhielt man4-(m-Chlor-phenyI)-6,7,8?9-tetrahydro-l,3,6-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin, Fp. 131 bis 134°C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
<f> Durch Umsetzung von 13 g 5-Ch!or-4-(m-fluorbenzoyl)-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36, 2544 [1971]) und 25 ml 1,3-Propandiamin erhielt man4-(m-Fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin als Hemihydrat nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther; Fp. 112 bis 115°C.
(g) Durch Umsetzung von 16 g4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-l,3-dimethylpyrazol und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 4-(m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyI-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 173 bis 175°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
(h) Durch Umsetzung von 12 g4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-3-äthyl-l-methylpyrazol und 15 ml 1.3-Propandiamin erhielt man die freie Base 4-(m-Bromphenyl)-3-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-[ l,5]diazocin. Die freie Base wurde in Aceton gelöst und ein Äquivalent 20%iger ChlorwasserstofTin 2-Propanol zugegeben. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es war das Monochlorid von 4-(m-BromphenyOO-athyl-oJ^-tetrahydro-l-methyl-lH-pyrazolotf^-bHUldiazocin; Fp. 288 bis 290°C. I
(i) Durch Umsetzung von 13 g 5-Chlor-l,3-dimethyl-4-(m-tolyl)pyrazol (J. Org. Chem. 36,2544 [1971]) und % 35 ml 1,3-Propandiamin erhieh man oJ.S^-Tetrahydro-l^-dimetnyM-trn-tolylMH-pyrazoloß/t-bHl.SJdiazo- $j ein; Fp. 146 bis I48°C nach Umkristallisieren aus Aceton. |
0) Durch Umsetzung von 20g5-Chlor-4-(p-chlorbenzoyl)-l,3-dimethyipyrazol (J. Org. Chem. 36,2544 [1971]) 50 | und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 4-(p-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo- \ [3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 151 bis 153°C !.us Äther/Petroläther. \
(k) Durch Umsetzung von 20 g S-Chlor^ip-chlorbenzoyO-l-äthylO-methylpyrazol und 30 ml 1,3-Propandi- | am in erhielt man 4-< p-Chlorphenyl)-1 -äthyi-ij^S^-tetrahydroO-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b][ 1,5]diazocin als Öl. | Zur Reinigung wurde die ölige freie Base in Äther gelöst, die Lösung durch eine Säule mit aktiviertem Magne- 55 siumsilikat (Florisil) geleitet und das Eluat eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und die Lösung ! mit einem Überschuß von 20% Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt, um das Dihydrochlorid von 4-(p- \ Chlorphenyl)-l-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin auszufallen, das gesammelt -
wurde. Fp. 250°C (Zers.). I
(!) Durch Umsetzung von 20 g 5-Chlor-4-(p-chlorbenzoyl)-3-äthyl-l-methylpyrazol und 30 ml 1,3-Propan- 60 ! diamin erhielt man die freie Base 4-(p-ChIorphenyl)-3-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-I l,5]diazocin. Zur Reinigung wurde die freie Base in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung durch eine Säule mit aktiviertem Magnesiumsilikat (Florisil) geleitet und das Eluat eingedampft. Die gereinigte freie Base besaß einen Schmelzbereich von 70 bis 75°C.
(m) Durch Umsetzung von ngS-ChloM-Q^-dichlorbenzoyO-U-dimethylpyrazolundSOml 1,3-Propandiamin erhielt man die freie Base 4-(3,4-DichlorphenyI)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b]-[l,5]diazocin. Zur Reinigung wurde die freie Base in 20 ml Aceton gelöst und ein Äquivalent 20%iger Chlor-
wasserstoff in 2-Propanol zugegeben, um das Monohydrochlorid auszufallen, das als Monohydrat erhalten wurde. Fp. 255°C iZers.).
(ni Durch Umsetzung von 18 g 5-Chlor-l,3-dimethyl-4-(2-thenoyl)pyrazol (J. Org. Chem. 36,2544 [ 19711) und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(2-thienylHH-pynizolo[3,4-b][l,5Idiazocin; Fp. 185 bis 186°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
(o) Durch Umsetzung von 12 g S-Chlor-l^-dimethyl^picolinoylpyrazoi und 20 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 6,7,8.9-Tetrahydro-13-dimethyl-4-(2-pyridyl)-lH-pyrazolo[3,4-b][14]diazocin; Fp. 198 bis 2000C nach Umkristallisieren aus Chloroform/Ather.
(p) Durch Umsetzung von 12 g 5-Chlor-4-(cyclohexancarbonyl)-l,3-dimethylpyrazol und 20 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 4-Cyclohexyl-6J,8,9-tetrahydro-I,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 162 bis 163°C nach Umkristallisieren aus Äther.
(q) Durch Umsetzung von 18 g 5-Chlor-l-äthyl-3-methyl-4-{2-thenoyl)pyrazol und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt man l-Äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-meihyM-(2-thienyl)-lH-pyrazoIo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 168 bis 1700C nach Umkristallisieren aus Cyclohexan.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4-BenzoyI-5-chlor-l,3-dimethyIpyrazol (J. Org. Chem. 36, [1971]), 15 ml N-Methyl-J,-.-propandiamin und 20 ml Hexamethylphosphoramid wurde 20 Stunden auf 165°C erhitzt, abgekühlt und in 350 ml
eiskalten, verdünnten wäßrigen Ammoniak gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Ätherauszug wieder mit 200 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Der saure wäßrige Auszug wurde mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichiormethan extrahiert. Derpiehiormethanauszug wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde durch eine Säule mit aktiviertem Magnesiumsilikat (Florisil) geleitet und das Eluat eingedampft. Man erhielt 6,7,8,9-Tctra hydro-l,3,9-trimethyI-4-phenyl-l H-pyrazolo[3,4-b][ l,5]diazocin. Die freie Base wurde in Tetrahydrofuran gelöst und es wurden zwei Äquivalente 20"*iger Chlorwasserstoff in 2-Propanol zu der Lösung gegeben. Das Produkt 6J,8,9-Tetrahydro-l,3,9-trimethyl-4-phenyl-lH-pyrazoIo[3,4-b][l,5]diazocin-dihydrochlorid wurde abfiltricrl und getrocknet. Fp. 2000C (Zers.).
Beispiel 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden die folgenden 4-Arylpyrazolo[3,4-b][l,5]diazocinvcrbindungcn aus den folgenden Reaktionen erhalten.
I?) Durch Umsetzung von 13,5 g 5-Chlor-4-(m-chlorbenzoyl)-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36, 2544
[1971]) und 12 g 2-Isopropyl-l,3-propandiamin in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon erhielt man 4-(m-Chlorphc nyll-öJ^-tetrahydro-J-isopropyl-l^-dimethyl-lH-pyrazoloLM-bJiUSldiazocin; Fp. 154 bis I55°C nach wiiiiviiaiaiiiaicicjl aus num.
(b) Durch Umsetzung von 20 g 5-Chlor-4-(m-fluorbenzoyl)-l,3-dimethylpyrazol (J. Org. Chem. 36, 2544 [1971]) und 15 ml N-Methyl-l,3-propandiamin in 20 ml Hexamethylphosphoramid erhielt man4-(m-l:luorphcnyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,9-trimethyl-lH-pyrazoio[3,4-b][l,5]diazocin; das Dihydrochlorid, das nach dem Ver fahren des Beispiels 3 erhalten wurde, schmolz bei 172 bis 1740C.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 3,5 g4-Benzoyl-5-chlor-l-methyl-3-nitropyrazoI und 12 ml 1,3-Propandiamin wurde 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml In Salzsäure gelöst und die Lösung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag von 6,7,8,9-Tetrahydro-l-methyl-3-nitro-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-[l,5]diazocin wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 263 bis 265°C.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 30 g S-Chlor-l^-dimethyM-ia.a.ff-trinuor-m-tolyUpyra^ol (J. Org. Chem. 36,2544 [197I)) und 45 ml 1.3-Propandiamin wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck cin gedampft. Der Rückstand wurde in überschüssiger In Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichiormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(a,ff,atrifluor-m-tolyl)-lH-p.vrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 146 bis 147°C nach Umkristallisieren aus Aceton/Cyclo-
ho hexan. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril betrug der Schmelzpunkt 151 bis 153°C. Um das entsprechende Monohydroehlorid /u erhalten, wurde die freie Base in Aceton gelöst und mit 1 Äquivalent 20%igcm Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Das sich abscheidende Produkt 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(ir,tf,i/-lrinuor-m-tol>l)-ll!-pyrazolo[3,4-b|[l,5|diazocin-monohydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet. l;p. 291 bis 293°C._Um das Malcul /u erhalten, wurde eine Lösung der freien Base in Acetonitril vermischt mit einer Lösung
ιό von 1 Äquivalent Maleinsäure in Acetonitril. l);is entstehende Gemisch wurde mit Äther verdünnt und auf0 his 5°C gekühlt. Das. sich abscheidende Produkt ftJ.S^-Tetrahydro-l^-dimclhyW-te.a.a-lrilluor-m-tolyl)-Il 1-pyra-/.olo[3,4-b|(l,5|dia/ocinmonomalcat wurde abllliriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Beispiel 7
Nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden 4-AryIpyrazolo[3,4-b][l,5]diazocinverbindungen nach den folgenden Reaktionen erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 23,7 g 5-Chlor-l-äthyl-3-methyI-4-(ar,a,iHrifluor-rn-toryl)pyrazol und 50 ml 1,3-Propandiamin erhielt man l-Äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-methyl-4-(ff,a,<Hrifluor-m-tolylHH-pyrazolo[3,4-b]-[l,5]diazocin; Fp. ill bis 113°C nach Umkristallisieren aus Petroläther.
(b) Durch Umsetzung von 20 g S-ChlorO-äthyl-l-methyW-tff^ir-trifluor-m-tolyDpyrazol und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 3-Äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-methyl-4-(ff,ff,ff-trifluor-ni-tolyl)-lH-pyrazoIo[3 4-b]-[l,5]diazociri als Monohydrat; Fp. 112 bis 114°C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Acetonitril. Das nach Beispiel 6 erhaltene Monohydrochlorid schmolz bei 285°C.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 9 g 5-Chlor-4-(m-chlorbenzoyl)-l,3-dimethylpyrazoI (J. Org. Chem. 36, 2544 [1971]) und 20 ml 1,3-Propandiamin wurde 6,5 Stunden unter Rückfluu erhitzt, abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mil Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4-(m-ChIorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dirnethyI-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 156 bis 159°C nach Umkristallisieren aus Aceton. Das Monohydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 1 Äquivalent einer Lösung von 20% Chlorwasserstoff in 2-Propanol zu einer Lösung der freien Base in Acelon und anschließende Verdünnung mit Tetrahydrofuran. Das ausfallende Salz schmolz bei 3050C (Zers.). Das Monoformiat wurde hergestellt durch Lösen von 1 g der freien Base in 5 ml 90%iger Ameisensäure und Eindampfen der Lösung; Fp. 168 bis 1700C nach Umkristallisieren aus Methanol/Aceton.
Beispiel 9
Eine Lösung von 27 g5-ChIor-4-(o-chlorbenzoyl)-l ,3-dimethylpyrazol (J. Org Chem. 36,2544 [1971]) und 15 g 1,3-Propandiamin in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wurde 18 Stunden unter Rühren auf 140 bis 1500C erhitzt, dann abgekühlt und in 400 ml kalten verdünnten wäßrigen Ammonial gegossen. Das entstehende Öl wurde abgetrennt und in 200 ml In Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethaiiauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4-(o-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-I,3-dimi..hyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 164 bis 166°C nach Umkristallisieren aus Äther.
35 Beispiel 10
Ein Gemisch von S-Chlor-U-dimethyM-ip-methoxybenzimidoylJ-pyrazol (J. Org. Chem. 36, 2545 [1971]) und 30 ml 1,3-Propandiamin wurde 20 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünntem wäßrigem Ammoniak gerührt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit 200 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormelhanauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7,S^-Tetrahydro^-ip-methoxyphenyO-l^-dimethyl-lH-pyrazoloß^-bJIUSJdiazocin als Hemihydrat; Fp. 120 bis 122°C nach Umkristallisieren aus Äther. Um das Citrat zu erhalten, wurden Lösungen äquivalenter Mengen der freien Base und Zitronensäure in Aceton vermischt und das ausfallende Citrat gesammelt.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 25 g 5-Chlor-l,3-dimethyl-4-(ar,ar,<j-trifluor-p-tolyl)pyrazol und 50 ml 1,3-Propandiamin wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermiendertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 6,/\8,9-Tetrahydro-l,3-dirnethyl-4-(ff,a-,or-trifluor-p-tolyl)-lH-pyrazoIo[3,4-b][l,5]diazocin, welches gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Fp. 7O0C nach Umkristallisieren aus 2,2,4-Trimethylpcntan. Die freie Base wurde in Aceton gelöst und die Lösung mit einem Überschuß von 20%igem Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt, wobei das Dihydrochlorid ausfiel. Fp. 320 bis 321°C. Das Hydrobromid wurde erhalten durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe einer alkoholischen Lösung von 1 Äquivalent wasserfreiem Bromwasserstoff.
Beispiel 12
I'-ine Lösung von logoJ^^-Tetrahydro-US-dimethyM-^^a-trifluor-m-tolyO-lH-pyrazoloP^-bKl^ldiazo· ein und 12 ml Bronnmethan in 150 ml Dimethylformamid wurde auf 0°C abgekühlt und 3 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurde in einzelnen Anteilen unter Slickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 20 bis 250C steigen durfte und dann unicr vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Äther iiulgutcill. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt oJ^^-Tetrahydro-l^^-trimelhyM-iff^ff-trifluor-m-tolylJ-lH-pyrazoloP^-bJIUSJdiazocin Fp. l)8 -1W0C nach Umkristallisieren aus Petroläther. Das Salz mit p-Toluolsulfonsäiire wurde erhalten durch Ver-
'f.' mischen von Lösungen von äquivalenten Mengen der Säure und der freien Base in Alkohol/Äther und Verdün-
iii nen des Gemisches mit Äther.
k Beispiel 13
i; (a) Eine Lösung von 20 g 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(or,ör,ir-trifluor-m-tolyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]-
y] [1,5]diazocin und 25 g Bromäthan in 200 ml Dimethyllformamid wurde auf 100C abgekühlt und 4 g einer 50%igen
; Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurde in einzelnen Anteilen unter Stickstoffatmosphäre zugege-
. < ben. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 20 bis 25°C steigen durfte und
ίο dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml In Salzsäure gelöst und die
; ■ Lösung mit Äther gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak alka-
'■■'■'. lisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert Der Auszug wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid
':;.■; gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Äther gelöst
und die Lösung durch neutrales Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft Man erhielt 9-Äthyl-
·-: 15 oJ.S^-tetrahydro-l^-dimethyM-iff.ff.o-trifluor-m-tolyO-lH-pyrazoloP^bHl.SJ-diazocin. Diese freie Base
ί wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 20 ml 20%igem Chlorwasserstoff und 2-PropanoI
H behandelt Das ausfallende Dihydrochlorid wurde als Hemihydrat erhalten, abfiltriert und getrocknet; Fp. 131
f? bis I33°C. Um das Citrat zu erhalten, wurden Lösungen äquivalenter Mengen der freien Base und Zitronensäure
*■ in Aceton vermischt und das ausfallende Citrat gesammelt
i> 20 (b) Durch Umsetzung von 18 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5-
I Jdiazocin, 15 g Jodmethan und 4 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in ?0 ml Dimethyl-
I formamid nach dem Verfahren des Beispiels 13a erhielt man 4-{m-C iiorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l^,9-lrime-
p thyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. Ί43 bis 145°C nach Umkristallisieren aus Äther.
j5' 25 Beispiel 14
I Eine Lösung von 9 g4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin und
I 15 ml H2-Chloräthyl)pyrrolidin in 80 ml Dimethylformamid wurde auf 15 bis 200C abgekühlt und 2,5 g einer
'i 50%igen Natriumhydriddispersion im Mineralöl unter Stickstoffatrcosphäre in einzelnen Anteilen zugegeben.
% 30 Das entstehende Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren auf 5I)0C erhitzt und dann unter vermindertem
s Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml In Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen.
fi Die saure wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und in 200
I ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
? vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-9-[2-( 1-pyr-
Ϊ 35 roIidinyl)äthyl]-lH-pyrazolo[3,4-bJ[l,5]diazocin. Diese freie Base wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und es
f wurden 4 ml Methanol zugegeben und anschließend 15 ml 20%iger Chlorwasserstoff in 2-Propanol. Das
,; Gemisch wurde stark gekühlt und der Niederschlag des Trihydrochlorids gesammelt und getrocknet; Fp. 1800C (Zers.).
f: 40 Beispiel 15
:· (a) Durch Umsetzung von 15 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,rl-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-bJ[l,5I-
I diazocin, 20 ml N,N-Dimethyl-3-chlorpropylamin und 4 g einer 50%igen Mineralöldispersion von Natriumhy-
t\ drid in 80 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 4-(m-ChlorpbenyI)-9-[3-
>, 45 (dimethylaminoJpropyll-oJ.S^-tetrahydro-l^-dimethyl-lH-pyrazoloIS^-blll.Sl-diazocin als Trihydrochlorid, Fp. 190 bis 192°C. Dieses Salz wurde in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konzentriertem wäßrigem !■; Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit
■ Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die freie Base erhielt; Fp. 76 bis 78°C nach Umkri-
f stallisieren aus Petroläther.
f 50 (b) Durch Umsetzung von 9 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]-I; diazocin, 15 ml 2-Chlortriäthylamin und 2,5 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 80
? ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 4-{m-Chlorphenyl)-9-[2-(diathylumi-
' nojäthytJ-oJ.S^-tetrahydro-l^-dimethyl-lH-pyrazoloP^-bJfl.Sj-diazocintrihydrochlorid; Fp. 175 bis 1770C.
(c) Durch Umsetzung von 7 g 4-(p-Chlorpheriyl)-6,7,8,9-teiTahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]di-55 azocin, 10 ml N.N-Dimethyl-S-chlorpropylamin und 2,5 g einer 50%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 55 ml Dimethylformamid erhielt man nsch dem Verfahren des Beispiels 14 4-(p-Chlorphenyl)-9-[3-(dimethylaminoJpropyll-oJ.S^-tetrahydro-l^-dimethyl-lH-pyrazoloP^-bJIl^Jdiazocin; Fp. 94 bis960C nach Umkristallisieren aus Petroläther.
(d) Durch Umsetzung von 11,9 g 4-(m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-60 [l,5]diazocin, 15 ml N,N-Dimethyl-3-chlorpropylamin und 2,8 g einer 50%igon Dispersion von Natriumhydrid in 55 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 4-(m-BromphenyI)-9-[3-(dimethylamino)propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 81 bis 830C nach Umkristallisieren aus Petroläther.
(e) Durch Umsetzung von 11,3 g oJ.S^-Tetrahydro-l^-dimethyM-iir.ir.e-trinuor-m-tolyO-lH-pyrazolo-65 [3,4-b][l,5]diazocin, 15 ml N.N-Dimethyl^-chlorpropylamin und 2,8 g einer 50%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid it 50 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 9-[3-(I)imethylamino)propyll-6,7.8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl ^-((/,«,ff-trifluor-m-tolyD-l H-pyrazoIo[3,4-b]|l,5|dia/.ocintrihydrochlorid; Fp. 1700C (Zers.). Um die freie Base zu erhalten, wurde eine wäßrige Lösung des Sal/.es mil
konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die freie Base erhielt. Um das Sulfat herzustellen, wurde die freie Base in einem Äquivalent In Schwefelsäure gelöst, die Lösung gefriergetrocknet und lyophilisicrt, wobei man das Sulfat als amorphes Pulver erhielt.
(0 Durch Umsetzung von 8,5 g6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(2-thieny I)- lH-pyrazolo[3,4-b][l,5)diazocin, 15 ml N.N-DimethylO-chlorpropylamin und 2,8 g einer 50%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 60 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 9-[3-(Dimethylamino)propyl]-6,7,8.9-tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(2-thienyl)-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocinlrihydrochlorid; Fp. 190 bis 192°C.
Beispiel 16
/u einer Lösung von 6,4 g 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin in 13 ml Eisessig, die auf 5 bis 100C gehalten wurden wurde 25 ml konzentrierte Schwefelsäure und dann eine Lösung von 3 g Kaliumnitrat in 13 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 5 bis 100C und dann 3 Stunden bei 20 bis 25°C erhitzt und auf 500 g zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag von 6,7,8,9-Tetrahydro-l ,3-dimcthyl-9-nitro-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Fp. 129 bis 131°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Beispiel 17 Eine Lösung von
ein und 7 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrok- knet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt oJ.S^-Tetrahydro-l^-dimethyl^-Urifluoracetyl)-4-(e,ff,e-trifluor-m-tolyl)-lH-pyrazoIo[3,4-b][l,5]diazocin; Fp. 115 bis 1170C nach Umkristallisieren aus Ather/Pctroläther.
Beispiel 18
Nach dem Verfahren des Beispiels 17 wurden die folgenden4-Arylpyrazolot3,4-b][l,5]diazocinverbindungen durch die folgenden Reaktionen erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 9 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin und 7 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml 1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9- lctrahydro-M-dimethyW-itrifluoracetyO-lH-pyrazoloß^-bHl.Sldiazocin; Fp. 139 bis 141°C nach Umkristallisieren aus Petroläther.
(b) Durch Umsetzung von 9,4 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,6-trimethyl-IH-pyrazoIo[3,4-bj-(l,5]diazocin und 7 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml 1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(m-Chlorphenyl)-oJ.S^-tetrahydro-l.S.o-trimethyl-^-OrifluoracetyD-lH-pyrazoloP^-blll.Sl-diazocin; Fp. 151 bis 153°C nach Umkristallisieren aus Petroläther/Äther.
(c) Durch Umsetzung von 10 g 4-(m-Brornphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-[l,5]diazocin und 9 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml 1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(m-Bromphenyl)-oJ^-tetrahydro-U-dimethyl^-OrifluoracetylHH-pyrazoloßAbHl.Sl-diazocin: Fp. 138 bis 1400C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
(d) Durch Umsetzung von 5 g 4-{p-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimeihyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5)dia/ocin und 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 75 ml 1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(p-ChIorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l^-dimethyl^-itrifluoracetyl^lH-pyrazoloP^-bJfUSldiazocin; Fp. 164 bis 166°C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
(e) Durch Umsetzung von 5 g 4-(p-ChlorphenyI)-3-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-l-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]-[l,5]diazocin uiri 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 75 ml 1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(p-Chlorphenyl, 3-äthyl-öJ.S^-tetrahydrq-l-methyl^-itrifluoracetyO-lH-pyrazolo^^-blll^Jdiazocin; Fp. 111 bis 113 nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
Beispiel 19
F.ine Lösung von 9,5 g oJ.S^-T Iof3,4-b][l,5]diazocin und 5,2 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Chloroform wurde 16 Stunden bei. Raumtemperatur (20 bis 25°C) stehengelassen. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermimdertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7,8,9-
Fp. 154 bis 156°C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther. Beispiel 20
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 19 wurden andere 9-(TrifluoracetyI)pyrazoldiazocin-5-oxide nach den folgenden Verfahren erhalten: (a) Durch Umsetzung von 8,5 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-lH-
pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin und 5,2 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Chloroform erhielt man 4-(m-ChlorphenyJJ-oJ.S^-tetrahydro-US-dimethyl-HtrifluoracetyD-lH-pyrazoloP^-bHUSldiazocin-S-oxid;
Fp. 145 bis 1470C nach Umkristallisieren aus Äther.
(b) Durch Umsetzung von 5,4 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,6-trimethyl-9-(trifluoracetyl)-lllpyrazolo[3,4-t][l,5]diazocin und 3,4 g m-Chlorlperbenzoesäure in 250 ml Chloroform erhielt man 4-(m-ChlorphenyD-oJ.S^-tetrahydro-US.o-trirnethyl-P-ftrifluoracetyO-lH-pyrazoloP^-bKUSldiazocin-S-oxidiFp. 157 bis 1600C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
(c) Durch Umsetzung von 10,5 g 4-(m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-lllpy» szolo[3,4-b][l,5]diazocin und 5,5 g einer 85%igen Perbenzoesäure in 150 ml Chloroform erhielt man 4-(m-BrorilphenyO-oJ.S^-tetrahydro-l^-dimethyl^-itrifluoracetylJ-lH-pyrazoloP^-bKl.SJdiazocin-S-oxid;
Fp. 146 bis 147°C nach Umkristallisieren aus Äther.
(d) Durch Umsetzung von 8,0 g 4-(p-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l ,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b][l,5]d!iazocin und 5,2 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Chloroform erhielt man 4-(p-ChlorphenyO-öJ.S^-tetrahydro-l^-dimethyl-P-itrifluoracetyO-lH-pyrazololS^-bltl.Sldiazocin-S-oxid,
Fp. 168 bis 170"C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther.
Beispiel 21
Eine Lösung von 4,5 g4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,9-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]-diazocin und 3 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäur? in 100 ml Chloroform wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) stehengelassen. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,9-trimethyl-l H-
pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid, Fp. 126 bis 1280C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
Beispiel 22
Eine Lösung von 4,3 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin und 3 g85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 120 ml Chloroform wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid, Fp. 200 bis 2020C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Beispiel 23
Eine Lösung von 6 g oJ^^-Tetrahydro-l^-dimethyl^-drifluoracetylH-iff.ff.a-trifluor-m-tolyO-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 40 ml Methanol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) stehengelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit Wassergewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(a,cr,artrifluor-m-tolylH H-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid, Fp. 199 bis 2010C nach Umkristallisieren aus Aceton/ Äther.
Beispiel 24
Nach dem Verfahren des Beispiels 23 wurden andere Pyrazoldiazocin-5-oxide nach den folgenden Reaktionen erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 5,5 g 4-{m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem Ammoniak in 35 ml Methanol erhielt man 4-(m-ChlorphenyO^J.S^-tetrahydro-l^-dimethyl-lH-pyrazoloP^-bJtUSldiazocin-S-oxid; Fp. 201 bis 2030C nach Umkristallisieren aus Aceton.
(b) Durch Umsetzung von 4,3 g4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,6-trimethy!-9-(trifluoracetyl)-lII-pyrazolo[3,4-b][ l,5]diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak in 30 ml Methanol erhielt man 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,6-trimethyl-lH-pyrazoIo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid; Fp. 192 bis 193°C nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther.
(c) Durch Umsetzung von 7,5 g 4-(m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-lH-pyrazoio[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak in 75 ml Methanol erhielt man 4-(m-Broiinpnenyl-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid) Fp. 214 bis 216°C nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther.
(d) Durch Umsetzung von 7,4 g 4-(p-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-l H-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak in 75 ml Methanol erhielt man 4-{p-Ch^henyl)-6J,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyI-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin-5-oxid, Fp. 225 bis 227°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Ausgangssubstanzen
65
Die verschiedenen in den obigen Beispielen angewandten Ausgangssubstanzen und für ihre Herstellung erforderliche Zwischenprodukte sind entweder bekannte Substanzen oder neue Substanzen, die nach den folgenden Verfahren hergestellt werden können:
A. 2-Substituierte-l,3-Propandiamine
(1) 2-Äthyl-l,3-propandiamin
Zu einer Lösung von 46,5 g Äthylmalononitril (C. A. 65, 548Ie) in 250 mi Toluol wurden 13 ml Triäthylamin und 13 g Raney-Kobalt gegeben und das Gemisch mit Wasserstoffunter einem Druck von 141 kg/cm2 (2000 lbs/ irr) bei 125°C geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme abnahm. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 8O0C bei 8 mm siedende Fraktion wurde verworfen und der Rückstand 2-Äthyl-l,3-propandiamin ohne weitere Reinigung verwendet.
(2) 2-Isopropyl-l,3-propandiamin
Die Substanz wurde erhalten nach dem Verfahren A(I) durch Hydrierung von 108 g Isopropylmalonnitril (C. A. 49,5295c), gelöst in 700 ml Toluol in Gegenwart von 40 ml Triäthylamin und 40 g Raney-Kobalt und gereinigt durch Destillation bei vermindertem Druck; Kp. 90 bis 100°C/6 bis 9 mm.
15 B. 4-Aroyl-( und CyclohexanoylJ-S-chlorpyrazole
(1) 4-Benzoy 1-5-chlor-1 -methyl-3-nitropyrazol
a) Zu einem Gemisch von 28 g Benzcylchlcrid und 2? g wasserfreiem Aiuminiumchlorid in 200 ml 1,2-Dichluriithun wurden in einzelnen Anteilen 11,3 g 3-Amino-5-hydrqxy-l-methylpyrazol [J. Am. Chem. Soc. 71, 986 (1949)] zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 300 ml In wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert. Der wäßrige Auszug wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das entstehende Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 3-ßenzamido-4-benzoyl-5-hydroxy-l-
' mcthylpyrazol; Fp. 215°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.
b. Ein Gemisch von 19 g S-Benzamido^-benzoyl-S-hydroxy-l-methylpyrazol und 100 g Phospboroxychlorid / wurde 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und langsam unter Rühren zu einem
Gemisch von 250 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 250 g Eis und 300 ml Dichlormethan gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt S-Benzamido^-benzoyl-S-chlor-l-methylpyrazol; Fp. 179 bis 1800C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
c) Ein Gemisch von 20 g S-Benzamido^-benzoyl-S-chlor-l-methylpyrazol, 50 ml 48%iger Brom-wasserstoffsäure und 80 ml Eisessig wurde 75 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit einem großen Überschuß kaltem verdünntem wäßrigen Ammoniak gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt S-Amino^-benzoyl-S-chlor-l-methylpyrazol; Fp. 107 bis 1100C nach Umkristallisieren aus Äther.
d) Eine Lösung von Trifluorperessigsäure wurde hergestellt durch Zutropfen bei 00C von 5,4 ml 90%igem Wasserstoffperoxid unter Rühren zu einer Lösung von 34 ml Trifluoressigsäure in 100 ml Dichlormethan. Man ließ die Lösung sich auf 200C aufwärmen und eine Lösung von 6,5 g S-Amino^-benzoyl-S-chlor-l-methylp;· razol in 40 ml Dichlormethan würde unter Rühren zugetropft. Die Lösung wurde 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatiösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 4-Benzoyl-5-chlor-lmethyl-3-nitropyrazol; Fp. 95 bis 97°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther.
(2) S-Chlor-l-äthylO-methyM-taff.a-trifluor-m-tolyO-pyrazoI
;>) Zu einer Lösung von 58,1 g l-Äthyl-3-methyl-5-pyrazolon (US-PS 36 60 425) und 75 ml Triäthylamin in 500 ml Chloroform wurden 96 g a,ff,ff-Trifluor-m-tolylfluorid zugetropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Ruh- se rc η auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann zweimal mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Lösung wurde mit überschüssigem In wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert. Der wäßrige Auszug wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag von l-Äthyl-5-hydroxy-3-methyl-4-(a,fl',ur-trifluor-m-toIyl)pyrazol abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 100 bis 1020C nach Umkristallisieren aus Äther.
b) Zu 68 g Phenylphosphondichlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren 50 g l-Äthyl-5-hydroxy-3-methyl-4-(flT,flr,ff-trifluor-rn-toIyl)pyrazol zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf 1400C erhitzt, 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wurde langsam zu 300 ml Wasser gegeben und das Gemisch durch langsame Zugabe von 80 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak unter Kühlen alkalisch gemacht Der entstehende Niederschlag von S-Chlor-l-äthyl-S-methyM-i^^a-trifluor-m-tolyl)-pyrazol wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Fp. 55 bis 57°C nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther.
(3) 5-Chlor-3-äthyl-l-methyl-4-(ff,ff,ff-trifluor-m-tolyl)-pyrazol
a) 3-Äthyl-5-hydroxy-l-methyl-4-(a,flr,flr-trif!uor-m-tolyl)pyrazol wurde erhalten nach dem Verfahren 2a durch Umsetzung von 25 g 3-Äthyl-l-methyl-5-pyrazoIon [J. Org. Chem. 36,2546 (1971)], 38 g ff^ff-Trifluor-m-tolylfluorid and 30 ml Triäthylamin in 150 ml Chloroform; Fp. 184 bis 187°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.
*>) 5-Chlor-3-äthyl-l-methyl-4-(a',a'.ur-trifluor-m-tol!yl)pyrazol wurde erhalten nach dem Verfahren 2b durch Umsetzung von 40 g 3-Äthyi-5-hydroxy-l-methyl-4(u-,ff,u--trifluor-m-toIyl)pyrazol und 60 g Phenylphosphondichlorid, Fp. 53 bis 550C nach Umkristallisieren aus Hexan.
5 (4) 4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-l,3-dimethylpyrazo!
Ein Gemisch von 20 g 5-Chlor-l,3-dimethylpyrazol (US-PS 36 60 425), 33 g m-Brombenzoylchlorid und 20 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml s-Tetrachloräthan wurde 18 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch von Eiswasser und konzentrierter Salzsäure gegossen. Die orga-10 nische Phase wurde abgetrennt, mit 4 η wäßrigem Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-l,3-dimethylpyrazol; Fp. 84 bis 85°C nach Umkristallisieren aus Acetat/Petroläther.
(5) 4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-3-äthyl-l-methylpyrazol
wurde erhalten nach dem Verfahren B(4) durch Umsetzung von 21,5 g 5-Chlor-3-äthyl-l-methylpyrazol [J. Org. Chem. 36,2546 (1971)]mit33g m-Brombenzoylchloirid in Gegenwart von 20 g wasserfreiem Aluminiumchloi id in 150 ml s-Tetrachloräthan. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt (Kp. 160 bis 17O°C/O,3 mm) und dann aus Petroläther umkristallisiert; Fp. 500C.
1 (6) 5-Chlor-4-(p-chlorbenzoyl)-l-äthyN3-methylpyrazol
' a) Zu einem Gemisch von 49 g l-Äthyl-3-methyl-5-pyrazolon(US-PS 36 60 425) und 60g Calciumhydroxid in
; 300 ml Dioxan wurden unter Rühren 70 g p-Chlorbenzoylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter
25 Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in eine Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 1I Was- = ser gegossen. Der entstehende Niederschlag von 4-(p.-Chlorbeitzoyl)-l-äthyl-5-hydroxy-3-methylpyrazol wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Fp. 150 bis 152°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril. ■ (b) Ein Gemisch von 60 g (p-ChlorbenzoylH-älhyL-S-hydroxyO-methylpyrazol und 70 g Phosphoroxychlorid
wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und langsam unter Rühren in ein Gemisch von 200 ml kon-30 zentriertem wäßrigem Ammoniak, 200 g Eis und 400 ml Äther gegossen. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man j. erhielt einen Rückstand von S-ChloM-ip-chlorbenzoyO-l-äthylO-methylpyrazoI, der durch Destillation unter
ι vermindertem Druck gereinigt wurde; Kp. 170°C/0„8 mm.
35 (7) S-ChloM-ip-chlorbenzoyOO-äthyl-l-methylpyrazol
Das Produkt wurde nach dem Verfahren B(4) erhalten durch Umsetzung von 30 g S-ChlorO-äthyl-1 -methylpyrazo! [J. Qrg. Chem. 36,2546 (197!)] mit 35 g p-Chlorberszoyichlorid in Gegenwart von. 27 g Aluminiumchlorid in 200 ml s-Tetrachloräthan. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt. Kp. 170 bis 175°C/O,75 mm.
t (8) 5-Chlor-4-(3,4-dichlorbenzoyl)-l,3-dimethylpyrazoi
Die Substanz wurde nach dem Verfahren B(4) erhalten durch Umsetzung von 20 g 5-Chlor-l ,3-dimcthylpyrazol (US-PS 36 60 425) mit 31 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in Gegenwart von 20 g Aluminiumchlorid in 1VO ml s-45 Tetrachloräthan. Das ölige Produkt wurde gereinigt durch Lösen in Aceton, Filtrieren der Lösung durch ein neutrales aktiviertes Aluminiumoxid und Eindampfen des Filtrats.
■■ (9) S-Chlor-l^-dimethyM-picolinoylpyrazol
50 Zu einer Lösung von 63 g 4-Brom-5-chlor-l,3-dimethylpyrazol [J. Org. Chem. 36,2546 (1971)] in 11 Äther, die auf -5 bis - 100C abgekühlt war, wurden unter Rühren 205 ml einer 15%igen Lösung von Butyllithium in Heptan zugetropft. Das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten bei -5°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 31,2 g 2-Cyanopyridin in 65 ml Äther behandelt, wobei die Temperatur auf 20 bis 25°C stieg. Das 'Q Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 16 Stunden bei Raumtempe-
ψ 55 ratur (20 bis 25°C) gerührt und mit 500 ml Wasser behandelt Die organische Phase wurde abgetrennt und mit i| einer Lösung von 85 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Wasser gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt,
ψ mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Was-
ί ser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt S-Chlor-l^-dimethyM-picolinoylpyrazol; Fp. 82 bis
f.. 83°C nach Umkristallisieren aus Äther.
γ, 60
j^ (10) 5-Ch!or-4-(cyclohexancarbonyl)-l,3-dimethylpyrazol
J; a) Zu einer Lösung von 63 g 4-Brom-5-chlor-l,3-dimethylpyrazoI [J. Org. Chem. 36, 2546 (197I)] in 700 ml
ρ, Äther, die auf-5°C gekühlt war, wurden unter Rühren 205 ml einer 15%igen Lösung von Butyllithium in Heptan
% to zugeiropft. Das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten bei -5°C gerührt und dann tropfenweise mit einer
j| Lösung von 35 g Cyclohexancarboxaldehyd in 100 ml Äther behandelt, wobei die Temperatur auf 20 bis 25°C
H steigen durfte. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und mil
!|| 500 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und cinge-
t 16
dampft. Man erhielt S-Chlor-a^yclohe^yl-l^-dimethylpyrazol^-methanol; Fp. 85 bis 86°C nach Umkristallisieren aus 2,2,4-TrimetyIpentan.
b) Zu einer kalten (5°C) Lösung von 48,5 g S-Chlor-ff-cyclohexyl-lß-dimethylpyrazol^methanol in 500 ml Aceton wurden unter Rühren 52 ml Jones-Reagens (hergestellt durch Lösen von 26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter? chwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf ungefähr 100 ml eingeengt und mit Äther verdünnt Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhielt 5-Chlor-4-(cycIohexancarbonyl)-lr3-dimethylpyrazol; Fp. 79 bis 800C.
(11) 5-Chlor-l-äthyl-3-methyl-4-(2-thenoyl)pyrazol
a) 5-ChIor-l-äthyI-3-methyl-o-(2-thienyl)-pyrazol-4-methanol wurde nach dem Verfahren B(IOa) erhalten durch Umsetzung von 23,6 g 4-BΓom-5-chlor-l-äthyl-3-methylpyrazol [J. Org. Chem. 36,2546 (1971)] in 200 ml Ather und 60 ml einer 1,67 m Lösung von Butyllithium in Heptan mit einer Lösung von 12.3 g 2-Thiophenaldehyd in 50 ml Äther; das Produkt wurde als Ol erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet
b) 5-Chlor-l-äthyl-3-methyl-4-(2-thenoyl)pyrazol wurde erhalten nach B( 10b) durch Umsetzung von 25,6 g 5-Chlor-l-äthyl-3-methyl-e-(2-thienyl)-pyrazoI-4-methanoI in 200 ml Aceton mit 25 ml Jones-Reagens; das Produkt wurde als OI erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
(12) 5-Chlor-13-dimethyl-4-(ir,ff,ir-trifluor-p-toIyl)-pyrazol
Die Substanz wurde nach dem Verfahren B(9>erhalten durch Umsetzung von 52,6 g 4-Brom-5-chlor-l,3-dime-Ihylpyrazol [J. Org. Chem. 36,2546 (1971)] in 11 Äther und 150 mleiner 1,8 m Lösung von Butyllithium in Heptan mit einer Lösung von43 g e,ör^r-TrifIuor-p-tolunitril in 100 ml Äther; Fp. 79 bis 800C nach Umkristallisieren aus Pctroläther.

Claims (9)

  1. Patentansprüche: 1. oJ.S^-Tetrahydro-lH-pyrazoloP^bJtl.SJ-diazocinverbindungen der allgemeinen Formel I:
    in der R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine Nitro-, Methyl- oder Äthylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom,
    eine Methyl-, Äthyl-, Nitro-, Trifluoracetyl- oder -(CH2)JNR7R8-GrUpPe, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R6 ein Wasserstoflatom oder eine Methylgruppe, Z = N oder N -► O, Ar eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl-, a^a-Tiifluortolyl-, 3,4-Dichlorphenyk Cyclohexyl-, 2-Thienyl- oder 2-Pyridylgruppe, η = 2 oder 3 und -NR7R8 eine Dimethylamine*-, Diäthylamh.o- oder 1-PyrroIidinylgruppe bedeutet und wenn R3 eine -(CH)nNR7R8-GrUpPe bedeutet, in Stickstoffatom ist und deren pharmakologisch geeignete Salze.
  2. 2. oJ^^-Tetrahydro-l.S-dimethyl-^ir^i^trifluor-m-tolylJ-lH-pvrazolofB^bjfl.Sldiazocin und dessen Hydrochlorid.
  3. 3. oJ.S^-Tetrahydro-l^^-trimethyM-phenyl-lH-pyrazoloP^-bltl^Jdiazocin und dessen Dihydrochlorid.
  4. 4. 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l,3,6-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin.
  5. 5. 4-(p-Chloφhenyl}-6,7,8,9-tetrahydΓO-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin.
  6. 6. 6,7,8,9-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(2-thienyl)-lH-pyrazolo[3,4-b][l,5]diazocin.
  7. 7. 9-[3-(Dimethylamino)propyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(e,fl^e-trifluor-m-toIyl)-lH-pyrazolo' [3,4-b][ 1 ,SJdiazocin-trihydrochlorid.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazol der allgemeinen Formel III:
    (HD
    ß K
    ■»5 umsetzt mit einem Diamin der allgemeinen Formel IV:
    R4
    Rj-NH-CH2C-CH-NH2 (IV)
    Il
    R5 R6
    wobei R1, R2, R4, Rj, R6 und Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3 ein WasserstolTatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Y ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom (=0) oder ein lminogruppe (=NH) bedeutet und anschließend gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, bei der R3 ein WasserstofTatom bedeutet und Z gleich N ist, in an sich bekannter Weise durch Alkylierung in einem nicht reagierenden Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, Nitrierung oder Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, in die entsprechende Verbindung überführt, bei der R3 eine Methyl-, Äthyl-, Nitro-, Trifluoracetyl· oder -(CH2JnNR7R8- Gruppe bedeutet, wobei R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der Formel I, in der R3 ein WasserstolTatom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitro- oder Trifluoracetylgruppe und Z ein Stickstoffatom bedeuten, zur Herstellung der entsprechenden Nitrosoverbindung oxidiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Trifluoracetylgruppe und Z die Gruppe N-O ist, in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators zu einer entsprechenden Verbindung, in der R3 = H ist, hydrolysiert.
  9. 9. Arzneimittel mit antidepressiver Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit üblichen Trägern und/oder 1 IiIIsmitteln enthalten.
DE2423642A 1973-05-16 1974-05-15 Substituierte 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b][1,5]-diazocinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2423642C2 (de)

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