DE2915318A1 - Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2915318A1 DE19792915318 DE2915318A DE2915318A1 DE 2915318 A1 DE2915318 A1 DE 2915318A1 DE 19792915318 DE19792915318 DE 19792915318 DE 2915318 A DE2915318 A DE 2915318A DE 2915318 A1 DE2915318 A1 DE 2915318A1
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Description

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9Ί62/79 - Seite 3
2315318
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Cycloalkyltriazole, die als Antiglaukom- und antipsychotische Mittel eingesetzt werden können. Sie sind weiterhin als Zusatzmittel bei der Entzugsbehandlung von Patienten verwendbar, die unter einer psychischen Abhängigkeit von Alkohol, Tabak oder pharmazeutischen Präparaten leiden. Die Verbindungen der Erfindung sind weiterhin in neuen Therapieformen zur Behandlung von überspannungszuständen des Auges (einschließlich Glaukomen), Delirien, Halluzinationen und anderen Symptomen einer Psychose vom Schizophrenie-Typ verwendbar. Schließlich können die Verbindungen der Erfindung auch zur Behandlung von Abstinenz-Syndromen bei Patienten eingesetzt werden, die psychisch von Alkohol, Tabak und verschiedenen pharmazeutischen Produkten (einschließlich Narkotika mit analgetischen Eigenschaften) abhängig sind. Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel zur Behandlung der oben genannten Störungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Cycloalkyltriazole der Erfindung sind 5-substituierte Derivate der 3,4-Cycloalkyltriazole und weisen die folgende allgemeine Formel (I) auf:
(D
9 098U/0775
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9162/79 - Seite 4
;" : "2 ϋ 1 E
In der Formel bedeutet alk eine lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 1-10 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe alk1 bedeutet eine lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 1,2,3,4 oder 5 Kohlenstoffatomen. R und R1 stellen in den Fällen, in denen sie nicht jeweils Wasserstoff sind, zwei Substituenten in dem aromatischen Kern dar, die gleich oder verschieden sein und in beliebigen Positionen an dem aromatischen Ring sein können. Der Benzolring kann somit unsubstituiert, in o-, m- oder p-Position substituiert oder in om-, op-, mp- oder oo1-Position disubstituiert sein.
Zusätzlich können die Substituenten R und R1 Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methylthio sein. Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet insbesondere eine Methylgruppe oder einfache Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich insbesondere auf Fluor und Chlor.
Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet insbesondere Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy.
Die nichttoxischen und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, die üblicherweise als Salze von basischen Substanzen für pharmazeutische Präparate verwendet werden, d.h. Salze mit monobasischen oder polybasischen Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen) und Salze mit Mono- oder Polycarbonsäuren (Maleinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Gluconsäure, Pamoasäure und dergleichen).
Die Salze werden mittels üblicher Verfahren hergestellt, wobei man von einer pharmazeutisch verträglichen Säure und der jeweiligen Base als Wirkstoff ausgeht.
909844/0775
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 95162/79!"-.Spite 5
:.: 915
Einige dieser Salze können Produkte sein, die mit einem oder zwei Säuremolekülen gebildet werden. Zusätzlich können einige dieser Salze sowohl in der wasserfreien als auch in der wasserhaltigen Form kristallisieren. In einigen Fällen können sie ein Molekül oder mehrere des Kristallisationslösungsmittels enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die aus dem folgenden Reaktionsschema ersichtlich sind:
- alk - COOEt
- alk - CONHNH,
OaIk'
- alk - C
-NH
N \alk*
(alk1' bedeutet insbesondere Methyl und Ethyl)
9Q9 8U/0775
ORIGINAL IiSJSPECTED
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9162/79 - Seite 6
- alk-CONH-NH
R1
N -alk-C
/ ^,
•alk1
alk1.
vs
/ ■
II
Die vorgenannten Verfahren sind zur Herstellung sämtlicher Verbindungen der Erfindung einsetzbar.
N N-alk-
H,
^ I /"alk1 = -(CH2)4-_7
Cat
90984A/0775
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, Delfs, Moll & Partner .- ρ 9162/79 - Seite 7
,!915318
Das zuletzt genannte Verfahren ist lediglich für die Herstellung von Tetrahydrotriazolpyridin-Derivaten geeignet.
Gemäß dem ersten Verfahren setzt man die 4-Arylpiperazinylalkansäureester ein, die bekannt sind. Diese werden mit Hydrazinhydrat in die entsprechenden Hydrazide umgewandelt, und zwar unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Ethanol in homogener Phase oder in einer Doppelphase, von denen eine wässrig ist, unter Verwendung von Katalysatoren, die für derartige Reaktionen geeignet sind.
Die so erhaltenen Hydrazide werden in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem Alkyllactam umgesetzt. Man erhält das entsprechende Amidrazon (II), das abgetrennt und durch Erhitzen, entweder im trockenen Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel, cyclisiert werden.
Alternativ kann man zwei Reaktionen gleichzeitig durchführen, und zwar durch direkte Erhitzung des Hydrazids und des Lactams, entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. In einigen Fällen beschleunigt die Anwesenheit eines basischen Katalysators, z.B. Natriummethylat, die Reaktionsgeschwindigkeit. Während des Erhitzens erhält man zunächst eine Abspaltung vom Alkohol und die Bildung des Amidrazons, welches nicht isoliert wird. Anschließend tritt eine Abspaltung von Wasser unter Ausbildung des Triazolringes ein. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man entweder das während der Reaktion gebildete Wasser bzw. den Alkohol entfernt oder indem man die Reaktion unter Rückflußbedingungen ausführt.
Die erhaltenen Basen werden in üblicher Weise vom Reaktionsgemisch abgetrennt und anschließend in ein Salz überführt. Bei
909844/0775 ...8
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, DeIfs, Moll & Partijet: - ρ 91£2/79 - Seite 8
dem zweiten Verfahren verwendet man anstelle eines Lactams das entsprechende cyclische Thioamid. Selbst bei diesen Reaktionen, bei denen sich Schwefelwasserstoff anstelle von Alkohol bildet, erhält man zunächst die Ausbildung des Amidrazons, welches nicht isoliert wird. Anschließend erfolgt die Abspaltung von Wasser und der Schluß des Triazolringes.
Das dritte Verfahren, das lediglich für die Herstellung von Derivaten des 5,6,7,8-Tetrahydro-s-triazolo /5,3-a_7pyridins geeignet ist, geht von einer 4-Arylpiperazinylalkansäure und 2-Hydrazinopyridin aus. Sowohl das 2-Hydrazinopyridin als auch die 4-Arylpiperazinylalkansäure sind bekannte Verbindungen. Die zwei Komponenten werden in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird. Das so erhaltene s-Triazolo-/4,3-a7pyridin wird mit einem selektiven Katalysator reduziert, der die Einführung von vier Wasserstoffatomen in den Pyridylring gestattet, ohne daß dabei irgendwelche gegebenenfalls am Benzolring vorhandene Substituenten entfernt werden. Ein für einige Fälle geeigneter Katalysator ist Palladium/ Kohlenstoff.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3- {3-/4-(2-Tolyl)-1-piperazinyl7-propylj -5,6,7,8-tetrahydros-triazol/^4,3-a7pyridin
(I alk = -(CH2J3-; alk' = -(CH2J4-; R = 2-CH3; R1 = H)
Ein Gemisch von 26 g (0,147 Mol) 1-(2-Tolyl)piperazin, 23 g (0,154 Mol) 4-Chlorbuttersäureethylester, 11 g (0,104 Mol)
909844/0775 ...9
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, DeIfs, Moll & Partner-- £ £1:62/79 -: ;Se;ite 9
wasserfreiem Natriumcarbonat und 130 ml absolutem Ethanol
werden unter Rückflußbedingungen und Rühren 24 Stunden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert. Aus dem Filtrat entfernt man den Alkohol durch Erhitzen unter vermindertem Druck. Der ölige Rückstand wird abdestilliert. Man erhält
20 g (47 %) 4-(2-Tolyl)-piperazinylbuttersäureethy!ester
mit einem Siedepunkt von 185° (0,6 mm/Hg), die in 50 ml
absolutem Ethanol gelöst werden. Zu dieser Lösung gibt man 15g Hydrazinhydrat (99 %). Die erhaltene Lösung wird vier Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend entfernt man den Alkohol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 50 ml einer 50 %-igen Kaliumcarbonatlösung auf.
Der gummiartige Rückstand wird beim Stehen zu einem filtrier baren Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt, der gesammelt
und mit Wasser und Ether gewaschen wird (14 g - 74 %). Ein kleiner Anteil wird in das Hydrochlorid überführt, das nach Umkristallisieren aus absolutem Ethanol einen Schmelzpunkt von 2020C aufweist. 14 g (0,05 Mol) des Hydrazids werden mit 6g (0,05 Mol) O-Methylvalerolactam gemischt und mit 0,4 g trockenem Natriummethylat versetzt. Man erhitzt das Gemisch unter Rühren 45-50 Minuten lang auf 120-1300C. Das Gemisch wird abgekühlt und in absolutem Ethanol aufgenommen. Die unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit einem Überschuß einer Salzsäurelösung in Ethanol
behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol bei 95° umkristallisiert. Schmelzpunkt: 266°C; Ausbeute 16 g (73 %). Die Analyse ergibt die Formel
C20H29N5 · 2HCl'H2O.
...
9098A4/0775
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9162/79 - Seite 10
^815318
Beispiel 2 ' AV '
3-^2-/4- (2-Tolyl) -1-piperazinyl/ethy Ij -6 ,7,8 , 9-tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-a/azepin
(I alk = - (CH2)2~; alk1 = - (CH2)5~; R = 2-CH3; R1 = H)
a) 4-(2-Tolyl)-piperazinylpropionsäurehydrazid
Eine Lösung von 28,4 g (0,103 Mol) 4-(2-Tolyl)-piperazinylpropionsäureethylester und 25 g (0,5 Mol) Hydrazinhydrat (99 %) in 50 ml Ethanol wird fünf Stunden am Rückfluß gekocht. Am Ende des Erhitzens wird die Lösung abgekühlt und mit dem dreifachen Volumen Wasser verdünnt. Der sich abtrennende Feststoff wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 13,8 g (51 %); der Schmelzpunkt 138-1390C.
Die Analyse ergibt die Formel ci4H22N4°*
b) Ein durch Vermischen von 4,3 g (0,034 Mol) O-Methylcaprolactam, 9 g (0,034 Mol) des zuvor erhaltenen Hydrazids und 0,9 g Natriummethylat werden mittels eines Ölbads bei 16ΟΙ 70 0C unter heftigem Rühren 1,25 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man aus dem Rückstand den in siedendem Hexan löslichen Anteil, den man dreimal nacheinander wäscht und dekantiert. Die Hexanextrakte werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit dem Zweifachen der äquivalenten Menge einer Salzsäurelösung in Ether versetzt. Das ausfallende Dihydrochlorid wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 252°C; Ausbeute 11 g (77,5 %).
Die Analyse steht mit der Formel C2oH29N5"2HC1 in Einklang.
. . .11
9098U/0775
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, DeIf s, Moll & Partner - ρ 916-2/79 - 'Seite 11
2315318 .44·
Beispiel 3
3-{2-/4- (2-Tolyl) -1 -piperazinyV-ethy.lj-S ,6,7 ,8-tetrahydros-triazol-/ 4,3-a/pyridin
(I alk = -(CH2J2-; alk' = -(CH2J4-; R = 2-CH3; R1 = H)
Ein Gemisch von 23,1 g (0,22 Mol) O-Methylvalerolactam, 52,4 g (0,19 Mol) 4-(2-Tolyl)-piperazinylpropionsäurehydrazid und 200 ml Xylol werden am Rückfluß erhitzt, wobei man mittels einer geeigneten Einrichtung Alkohol und Wasser, die dabei gebildet werden, durch azeotrope Destillation entfernt. Nach Beendigung der Wasserbildung (etwa nach 8 Stunden) läßt man die erhaltene Lösung abkühlen. Der sich bildende Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 41,5 g (67 %); Schmelzpunkt 158-1600C. Die Werte der Elementaranalyse stehen in Einklang mit der
Formel C19H37N5.
Monochlorhydrat
Zu einer Lösung von 3,25 g der vorgenannten Base in 20 ml
absolutem Ethanol gibt man 2 ml einer 5N-Lösung von HCl in Ethanol. Die Lösung wird mit einem gleichen Volumen Ethylacetat verdünnt. Der sich abspaltende Feststoff wird abfiltriert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g; Schmelzpunkt 206-2070C. Die Chloranalyse steht in
Einklang mit der Formel C1QH27N5-HCl.
Dichlorhydrat
Zu einer Lösung von 3,25 g der oben genannten Base, gelöst in 20 ml absolutem Ethanol, gibt man 4 ml einer ethanolischen Lösung von HCl (5 N). Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 3,2 g, Schmelzpunkt 253-254°C.
909 84 4/0775
ORIGINAL INSPECTED
...12
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9152/79 - Seite 1,2
,915318
-43-
Die Analyse steht in Einklang mit der Formel C^gH2_Nc'2HCl.
Wenn man das gleiche Chlorhydrat aus Alkohol bei 95° umkristallisiert, erhält man 3,0 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 214-2150C, dessen Analyse der Formel C19H27N5-2HCl-H2O entspricht.
Maleat
Eine durch Lösen von 3,25 g der vorgenannten Base in 20 ml absolutem Ethanol erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 1,16 g Maleinsäure in 10 ml absolutem Ethanol vermischt. Die Lösung wird mit 30 ml Ethylacetat verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wird filtriert und aus absolutem Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,5 g; Schmelzpunkt 153-1540C.
Die Analyse steht in Einklang mit der Formel C1QH27Nc-C4H4O4. Beispiel 4
3- [2-/Ä- (3-Chlorphenyl)-1-piperazinylj-ethylj-5,6,7,8-tetrahydro-
s-triazol/4,3-a7pyridin
(I alk = -(CH2J2-; alk1 = -(CH^-; R = 3-Cl, R1 = H)
a) Herstellung des 4- (3-ChlorphenyUpiperazinpropionsäurehydrazids.
Eine Lösung von 14 g (0,048 Mol) 4-(3-Chlorphenyl)-piperazinyl propionsäureethylester und 12,5 g (0,25 Mol) Hydrazinhydrat (99 '%) in 20 ml Ethanol wird vier Stunden am Rückfluß gekocht.
. . .13
9098U/0775
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, DoIfs, Moll & Partner - ρ 9162/79 - Seite 13
/915318 ■ 13·.
Aus der schließlich erhaltenen Lösung entfernt man den
Alkohol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen; das sich abscheidende öl wird mit
Chloroform extrahiert. Der nach der Entfernung des Chloroforms erhaltene Rückstand wird aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung umkristallisiert.
Ausbeute: 13 g (98 %); Schmelzpunkt 110-1120C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse stehen in Einklang mit
der Formel C13H1
b) Ein Gemisch von 2,5 g (0,022 Mol) 2-Thiopiperidon, 5,4 g (0,019 Mol) des oben erhaltenen Hydrazids und 0,1 g trockenem Natriummethylat wird unter Rühren auf 120-1300C vier Stunden lang erhitzt.
Am Ende des Erhitzens wird der Rückstand in Wasser aufgenommen Der so erhaltene Feststoff wird abfiltriert und nach dem
Trocknen an der Luft in absolutem Alkohol gelöst.
Zu dieser Lösung gibt man einen Überschuß einer ethanolischen Salzsäurelösung. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 6 g
(75 %); Schmelzpunkt 2110C.
Die Elementaranalyse steht mit der Formel C18H24ClN5^HCl in Einklang.
Beispiel 5
3-{2-/I-(2-Tolyl)-1-piperazinylj-ethylj -5,6,7,8-tetrahydros-triazol-/4,3-a/pyridin
(I alk = -(CH2J2-; alk1 = -(CH3J4-; R = 2-CH3; R1 = H)
. . .14
909844/0775
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ »)1 β.->/79 - Seice 14
1915318
a) Hydrazid aus 4-(2-Tolyl)-piperaziny!propionsäure mit 3,4 , S^-Tetrahydro^-hydrazinopyridin.
Zu einer Lösung von 8g (0,07 Mol) O-Methyl-valerolactam in 120 ml Benzol gibt man 17,5 g (0,067 Mol) 4-(2-Tolyl)-piperaz inyIpropionsäurehydrazid. Die Suspension wird drei Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt.
Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Ausbeute: 20 g (87 %); Schmelzpunkt 1100C unter Zersetzung (im vorgeheizten Bad).
Die Elementaranalyse steht in Einklang mit der empirischen Formel C19H39N5O.
b) 18 g (0,053 Mol) des obigen Amidrazons werden in 200 ml Benzol suspendiert. Das Gemisch wird drei Stunden am Rückfluß gekochtjwobei das gebildete Wasser azeotropisch entfernt wird. Am Ende des Heizzyklus wird das Gemisch gekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 15 g (88 %); Schmelzpunkt 161-162°C.
Die Elementaranalyse steht mit der empirischen Formel C-gHp^Hc in Einklang.
Beispiel 6
Gemäß einem der Verfahren der Beispiele 1-4 wurden hergestellt:
3- /2-/4- (2,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinylj-ethylj -6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-a/azepin (I alk = -(CH2J2-; alk' = -(CH2)5~; R = 2-Cl; R1 = 5 Cl)
Monochlorhydrat. H3O: Schmelzpunkt 2200C (aus Alkohol bei 95°C).
9098AA/0775 *··15
ORIGINAL INSPECTED
Glawe, DeIfs, Moll & Partner ->. ρ 91-6:2/79 - £ei:te 15
Das Hydrazid der 4-(2,5-Dichlorphenyl)-piperazinylpropionsäure, das für die Synthese des Produktes benötigt wird, wird gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt und weist einen Schmelzpunkt von 135-137°C (aus Ethylacetat) auf.
Die Elementaranalyse entspricht der Formel C1^H1OCl2N4O.
Der für die Synthese des Hydrazids erforderliche 4-(2,5-Dichlorphenyl) -piperazinylpropionsäureethylester wird gemäß einem der beschriebenen Verfahren hergestellt und weist einen Siedepunkt von 198-200°C/1 mm auf.
Die Elementaranalyse entspricht der Formel C15H7nCl2N2O2.
3-I2-/4-(2,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyiy-ethylj-5,6,7,8 tetrahydro-s-triazol/ 4,3-a7pyridin (I alk = -(CH2)2-; alk1 = -(CH2J4-; R = 2-Cl; R1 = 5 Cl)
Dichlorhydrat. H3O: Schmelzpunkt 2180C (aus Alkohol bei 95°C).
3-^2-/4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl7-ethylj-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-a7azepin (I alk = -(CH2J2-; alk1 = -(CH2J5-; R = 3-Cl; R1 = H)
Chlorhydrat: Schmelzpunkt 2340C (aus absolutem Ethanol).
3-{3-/4-(2-Tolyl)-1-piperazinyl7-propylj -6,7,8,9-tetrahydro 5H-s-triazol-/4,3-a/azepin
(I alk = -(CH2J3-; alk1 = -(CH2J5-; R = 2-CH3; R1 = H)
Monochlorhydrat: Schmelzpunkt 2710C (aus absolutem Ethanol)
...16
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3-^2-/4- (2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-ethylj-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-a_7azepin
(I alk = -(CH2J2-; alk1 = - (CH2)5~; R = 2-OCH3; R1 = H) Monochlorhydrat: Schmelzpunkt 23O0C (aus absolutem Ethanol). Beispiel 7
3- {2-/4-(2-Tolyl)-1-piperaz inyl7-e thy lj -5,6,7,8-tetrahydro-
s-triazol/4,3-a7pyridin
(I alk-= '-(CH2J2-; alk1 = -(CH3J4-; R = 2-CH3; R1 = H)
durch Reduktion des 3-^2-/4-(2-Tolyl)-1-piperaziny]V-ethyljs-triazol/4,3-a7pyridin.
a) Herstellung der 4-(2-Tolyl)-piperazinylpropionsäure.
31 g .(0,135 Mol) 4- (2-Tolyl) -piperazinylpropionitril werden in einer Lösung von 8,4 g (0(150 Mol) KOH in 250 ml 60 %-igem Ethanol gelöst. Man erhitzt die Lösung vier Stunden am Rückfluß und entfernt das Ethanol unter vermindertem Druck.
Der zurückbleibende Rückstand wird mit Ether gewaschen und mit 25 ml 6N HCl behandelt.
Das Chlorhydrat der 4-(2-Tolyl)-piperazinylpropionsäure fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen x- .1 an der Luft getrocknet. Ausbeute: 28,9 g (74 %); Schmelzpunkt 232°C.
20 g (0,071 Mol) des obigen Chlorhydrats werden in 80 ml Wasser suspendiert. Man setzt 3,4 g (0,085 Mol) NaOH als Pellets zu und rührt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur
Der sich bildende Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 900C.
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b) 3-/2-/4-(2-Tolyl)-1-piperazinyl7-ethyl]-s-triazol-/4,3-a7-pyridin
85,0 g (0,34 Mol) 4-(2-Tolyl)piperaziny!propionsäure und 35,0 g (0,32 Mol) 2-Hydrazinopyridin werden unter Rühren drei Stunden auf 1600C erhitzt.
Am Ende des Aufheizens verdünnt man die erhaltene Masse mit Wasser und extrahiert das so erhaltene Gemisch mit Ethylether Zu der etherischen Lösung gibt man nach dem Trocknen über Natriumsulfat einen Überschuß an ethanolischer HCl. Das ausfallende Chlorhydrat wird abfiltriert und aus absolutem Alkohol uinkristallisiert.
Ausbeute: 81,0 g (65 %); Schmelzpunkt 255°C.
Die Elementaranalyse ergibt die Struktur C1 .H,,N,- · 2HCl.
c) Eine Lösung von 15 g (0,038 Mol) des oben genannten Chlorhydrats wird in 750 ml Ethanol bei 950C gelöst und in einer Parr-Schütteleinrichtung einem Anfangsdruck von 3 at an 1,5 g eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators hydriert.
Nach 20 Stunden wird der Katalysator abfiltriert. Der Alkohol wird entfernt und der Rückstand aus Alkohol bei 95° kristallisiert.
Der Schmelzpunkt des Produkts ist 216-2180C, selbst wenn es mit einer Probe des Chlorhydrat-Monohydrats gemäß Beispiel 3 gemischt wird. Ausbeute: 13 g (82 %).
Die Verbindungen der Erfindung können bei der Verabreichung in wirksamen Dosen für die folgenden Behandlungen verwendet werden:
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a) hypertensive Zustände des Auges, einschließlich Glaukome, bei einmaliger oder systematischer Verabreichung;
b) psychopathologische Symptome von Psychosen vom Typ der Schizophrenie, insbesondere bei Halluzinationen und Delirien, bei oraler oder parenteraler Verabreichung; und
c) Abstinenzsyndrome bei Patienten mit psychischen Abhängigkeiten durch Alkohol, Tabak oder pharmazeutische Substanzen, durch orale oder parenterale Verabreichung.
Die Behandlung der Symptome (c) ersetzt nicht gegenwärtig übliche andere Behandlungsformen. Die Abstinenzsyndrome werden jedoch erleichtert, weil die Verbindungen auf die diese verursachenden physiologischen Mechanismen einwirken. Die Verbindungen der Erfindung können daher als Hilfs- oder Ergänzungsmittel aufgefaßt werden, die in Verbindung mit anderen Therapieformen zum Einsatz gelangen, z.B. bei der Psychotherapie, so daß der Entzugsprozeß erleichtert wird.
Der therapeutische Wert der Verbindungen der Erfindung für jede der vorgenannten Anwendungsgebiete wurde anhand von experimentellen Modellen bestimmt, durch die der Effekt auf die oben genannten verschiedenen Symptome ersichtlich ist. Die Verringerung des Augendrucks wurde sowohl an gesunden Kaninchen als auch an Tieren mit Augenüberdruck untersucht. Dabei wurden Versuchsbedingungen gemäß den folgenden Veröffentlichungen gewählt: Buberi et al., "Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure in rabbits", Arzneim. Forsch., 2^, 1143-1147 (1970); De Feo et al, "Effects of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits", Arzneim. Forsch., 25, 806-809 (1975).
Ein. für die Versuche erforderlicher Augenüberdruck wurde z.B.
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■ vfi-
dadurch erhalten, daß in ein oder in zwei Augen eines Kaninchens eine Suspension von Betametason wiederholt eingegeben wurde. Man kann dadurch einen stabilen Augenüberdruck erhalten, der von dem Glaukom des Menschen nicht unterschieden werden kann.
Es zeigte sich, daß die Versuchsverbindungen den Augendruck beim gesunden Kaninchen und bei einem Kaninchen mit Augenüberdruck bei äußerlicher Behandlung in Form einer Augenwaschung bei 0,25-0,5 % Konzentration und bei parenteraler Verabreichung bei Dosen zwischen 0,1-1 mg/kg i.v. reduzieren.
Bei dem Augenüberdruck wurden die Verbindungen der Erfindung mit Pilocarpin verglichen, und zwar durch Augenwaschung bei Konzentrationen von 0,5-1 %; dort haben sie sich als gleich wirksam erwiesen. In Bezug auf das Vergleichsprodukt weisen die Verbindungen der Erfindung jedoch den Vorteil auf, daß sie keine Miosen und andere Reizungen hervorrufen.
Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Erfindung eine Aktivität, die ähnlich derjenigen der Neuroleptika ist; dies wurde in den für die Untersuchungen dieser Art von pharmazeutischen Präparaten üblichen Laboratoriumstests ermittelt.
Als Beispiel für die verwendeten Tests kann derjenige der Amphetamintoxxζitat bei Mäusen genannt werden (Lagerspetz et al, "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice", J. Pharm. Pharmacol., 2^, 542 (1971).
Die Produkte wurden mit Chlorpromazin verglichen und zeigen eine ähnliche Wirksamkeit.
Bezüglich Chlorpromazin und den anderen traditionellen Neuroleptika weisen die Verbindungen der Erfindung zwei
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wesentliche Vorteile auf, und zwar eine niedrigere Toxizität und das Nichtvorhandensein der Katathonie.
Entsprechend diesen Angaben können die Verbindungen als frei von Nebenerscheinungen des extrapyramidalen Typs angesehen werden, diese Nebenerscheinungen sind ein gemeinsames Merkmal der anderen Neuroleptika.
Die Versuche zum Einsatz der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Gewöhnungen oder Abhängigkeiten von Alkohol, Tabak und einigen suchterregenden pharmazeutischen Substanzen wurden gemäß einer neuen Arbeitstheorie durchgeführt.
Bekanntlich wird die Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Stoffen als Ausdruck einer psychologischen Anpassung, die der Organismus zur Kompensierung der Depressionswirkungen dieser Mittel entwickelt, aufgefaßt.
Wenn die Verabreichung dieser Mittel unterbrochen wird, steht die durch den Organismus bewirkte Anpassung nicht länger im Gleichgewicht mit den gegensätzlichen Wirkungen dieser Mittel; in der Folge erscheinen die Symptome der Entzugsreaktion. Bekanntlich äußert sich die Entzugsreaktion durch Symptome wie Übererregbarkeit, Muskelspannungen und Zittern, Aufregung, Schlaflosigkeit und in den ernsteren Fällen Krämpfen. Für derartige Versuche ist eine Arbeitstheorie entwickelt worden, die berücksichtigt, daß es bei basierend auf den Sucht- und Abhängigkeitserscheinungen und demzufolge den Abstinenzsyndrome» es einen gemeinsamen physiologischen Mechanismus gibt, den der Organismus entwickelt, um sich selbst einer Vielzahl von unterschiedlichen Wirkstoffen wie Tabak, Alkohol, analgetische Narkotika und dergleichen anzupassen.
Zum Beweis dieser Theorie wurde an Tieren ein Sucht- oder Abhängigkeitssyndrom gegenüber den folgenden Wirkstoffen erzeugt:
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. .
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Alkohol, Nikotin, Morphin und Clonidin.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Abstinenzsyndrome, die sich bei der Unterbrechung der obigen Behandlungen ergeben, nicht nur von Fall zu Fall mit anderen Alternativbehandlungen behandelt werden können (z.B. ist Lobelin lediglich bei Nikotin wirksam; Methadon dagegen lediglich bei Morphin), sondern auch mit Substanzen, die unspezifisch bei sämtlichen der oben genannten Arten von Abstinenzsyndromen wirken. Die zuletzt genannten Substanzen sind diejenigen der Erfindung. Sie sind die einzigen, aus der Gesamtheit der zahlreichen untersuchten Wirkstoffe, die diese Eigenschaft zeigen. Sie können daher als unterstützende Wirkstoffe bei der Entzugsbehandlung von Patienten mit einer Sucht oder Abhängigkeit unterschiedlicher Natur eingesetzt werden, wobei eine gänzlich neue Wirkungsweise ausgenutzt wird.
In der Tat scheinen sie auf ein physiologisches System einzuwirken, dessen sich der Organismus bedient, um die Depressionswirkungen von Wirkstoffen wie Alkohol oder Morphin aufzuheben. Auf diese Weise ist es möglich, die Abstinenz-. Symptome nicht durch eine substitutive Therapie zu bekämpfen - diese ist häufig ebenso gefährlich wie das suchterzeugende Mittel (z.B. das bei der Behandlung der bei der Morphinsucht oder der durch andere Drogen erzeugten Sucht angewendete Methadon\ sondern durch direkte Einwirkung auf das für die Abstinenzsyndrome verantwortliche physiologische System.
Die therapeutische Behandlung erfolgt nach dem folgenden Verabreichungsschema: Die Verbindungen werden oral mit einer mittleren Dosierung von 25-50 mg dreimal täglich verabreicht. Bei der Behandlung der Schizophrenie und anderen psychotischen Formen sowie von besonders schweren Abstinenzsyndromen können die Dosierungen 200 mg dreimal täglich erreichen.
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. aa·
Für die orale Verabreichung kann jede Art von nichttoxischen üblicherweise verwendeten Formulierungen verwendet werden, z.B. Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Retard-Formulierungen und dergleichen.
Für die parenterale Verabreichung können die Produkte bei einer mittleren Dosis von 25-50 mg zwei- oder dreimal täglich gegeben werden.
Bei der Behandlung von Glaukomen und anderen Augenüberdruckstörungen werden die Verbindungen in Form einer Augenwaschlösung (Konzentration 0,25-0,5 %) zwei- bis viermal täglich verabreicht. Hierfür können in der Augenheilkunde übliche wässrige oder ölige Formulierungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können je nach der zu behandelnden Krankheit auch gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
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Claims (7)

  1. GLAWE, DELFS, MOLL & PARTNER
    PATENTANWÄLTE
    DR.-ING. RICHARD GUWE, MÖNCHEN DIPL.-ING. KLAUS DELFS, HAMBURG DIPL.-PHYS. DR. WALTER MOLL, MÖNCHEN DIPL.-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHL, HAMBURG
    AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A.
    Rom / Italien
    Cycloalkyltriazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
    ρ 9162/79 M/es
    8 MÖNCHEN 26 POSTFACH .37 LIEBHERRSTR. 20 TEL. (089) 22 65 48 TELEX 52 25 05
    HAMBURG
    2 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL. (040) 4 10 20 TELEX 21 29 21
    Patentansprüche
    *" V Cycloalkyltrxazole der allgemeinen Formel
    alk1
    - .lic -'-
    in der alk eine lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 1-10 Kohlenstoffatomen, alk1 eine lineare oder verzweigte aliphatische Kette mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R und R1 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkyloxy, Hydroxy, Trifluormethyl und/oder Methylthio bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.
    9098U/077S
    BANK: DRESDNER BANK, HAMBURG, 4 030 448 (BLZ 200 80000) · POSTSCHECK: HAMBURG 147607-200 · TELEGRAMM: SPECHTZIES
    ORIGINAL INSPECTED
    Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9162/79 - Seite 2
    ^915318
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alk-(CH2)2-, alk1-(CH2J4-, R 2-CH3 und R1 H bedeuten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches Alkyllactim mit dem Hydrazid einer Arylpiperazinylalkansäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels sowie in Gegenwart eines basischen Katalysators oder ohne Katalysator erhitzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches Thiolactam mit dem Hydrazid einer Arylpiperazinyl-alkansäure erhitzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen alk1 = -(CH3).- ist sowie der Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende s-Triazol(4,3-a)pyridin mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduziert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrazid einer Arylpiperazinyl-propionsäure mit 3,4,5,6-Tetrahydro-2-hydrazinopyridin in Form einer Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel zum Sieden erhitzt.
  7. 7. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel·
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    ORIGINAL INSPECTED
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YU (1) YU41338B (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879294A (en) * 1988-01-28 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Opthalmic composition
IT1224250B (it) * 1988-06-10 1990-09-26 Acraf Associzione del depiprazolo con la morfina
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
US5288759A (en) * 1992-08-27 1994-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis
US6187774B1 (en) 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
KR100648869B1 (ko) 1998-09-30 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
US20040192699A1 (en) * 2001-07-02 2004-09-30 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Optic nerve protecting agents containing alpha1 receptor blocker as active ingredient
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
GEP20074134B (en) 2002-08-19 2007-06-25 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
US7618972B2 (en) * 2005-03-21 2009-11-17 Pfizer Inc Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2008533193A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
EP1917257A1 (de) * 2005-08-10 2008-05-07 Pfizer Limited Substituierte triazolderivate als oxytocin-antagonisten
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP2022505950A (ja) 2018-10-26 2022-01-14 オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3381009A (en) * 1965-12-15 1968-04-30 Acraf Triazole-(4,3-a)-pyridines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2913454A (en) * 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
JPS5070389A (de) * 1973-10-30 1975-06-11

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3381009A (en) * 1965-12-15 1968-04-30 Acraf Triazole-(4,3-a)-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DK148480C (da) 1985-12-16
DK148480B (da) 1985-07-15
YU86279A (en) 1983-12-31
FI66378C (fi) 1984-10-10
DE2915318C2 (de) 1990-12-13
IT7822421A0 (it) 1978-04-18
JPS54157576A (en) 1979-12-12
US4252721A (en) 1981-02-24
IE47965B1 (en) 1984-08-08
ATA292479A (de) 1983-09-15
IL56926A (en) 1983-09-30
NL186635B (nl) 1990-08-16
DK156779A (da) 1979-10-19
FR2423221A1 (fr) 1979-11-16
SE7903327L (sv) 1979-10-19
PL116103B1 (en) 1981-05-30
GB2020269B (en) 1982-06-03
PT69502A (en) 1979-05-01
IE790646L (en) 1979-10-18
FR2423221B1 (de) 1983-03-18
CA1104567A (en) 1981-07-07
JPS5817757B2 (ja) 1983-04-09
AU4583279A (en) 1979-10-25
SU852174A3 (ru) 1981-07-30
BG40654A3 (en) 1987-01-15
YU41338B (en) 1987-02-28
SE437663B (sv) 1985-03-11
NL7902489A (nl) 1979-10-22
FI791217A (fi) 1979-10-19
NL186635C (nl) 1991-01-16
CH639847A5 (it) 1983-12-15
AT374477B (de) 1984-04-25
BG61367B2 (bg) 1997-06-30
IT1094076B (it) 1985-07-26
FI66378B (fi) 1984-06-29
IL56926A0 (en) 1979-05-31
HU179917B (en) 1983-01-28
AU520788B2 (en) 1982-02-25
PL214969A1 (de) 1980-03-10
GB2020269A (en) 1979-11-14
US4307095A (en) 1981-12-22

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