HU179917B - Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives - Google Patents

Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179917B
HU179917B HU79AI284A HUAI000284A HU179917B HU 179917 B HU179917 B HU 179917B HU 79AI284 A HU79AI284 A HU 79AI284A HU AI000284 A HUAI000284 A HU AI000284A HU 179917 B HU179917 B HU 179917B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alk
formula
compounds
preparation
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU79AI284A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Silvestrini
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of HU179917B publication Critical patent/HU179917B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antiglaukomás (zöldhályog elleni) és antipszichotikus hatású szerek előállítására, amelyek alkohollal, dohányzással vagy gyógyszerekkel szemben pszichofizikai függőséget mutató betegek elvonókúrájánál kiegészítő hatóanyagokként is használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a szem belső nyomásának kóros fokozódása (beleértve a zöldhályogot), önkívületi állapotot, hallucináció és a szkizofréniás típusú pszichózis egyéb tüneteinek kezelésére. A készítmények alkohollal, dohányzással és különböző gyógyszerészeti termékekkel (beleértve a fájdalomcsillapító tulajdonságú kábítószereket) szembeni pszichofizikai megszokás vagy függőség állapotában levő betegek elvonás okozta elmezavarának kezelésére is alkalmazhatók. A találmány a fenti célokra használható új vegyületeken kívül az új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására is kiterjed.
Az Enr. I. Chem. (1975, 10 528—552) cikke hasonló szerkezetű, azonban eltérő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket ismertet. Ezek azonban szedatív, analgetikus és hipolipéniás hatásúak, szemben a találmány szerinti vegyületek fenti hatásával.
A találmány szerinti új vegyületek a 3,4-cikloalkil-triazolok 5-szubsztituált származékai, melyek az I általános képlettel írhatók le. E képletben alk jelentése 2 vagy 3 szénatomszámú alkilén-csoport, alk' jelentése 4 vagy 5 szénatomszámú alkilén-csoport, R és R'jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkoxi-csoport. 30 „Alkilcsoport” alatt különösen metilcsoportot és legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó más egyszerű alkilcsoportot, mint etil-, propil-, izopropilcsoportot és hasonlókat értünk.
A „halogénatom” különösen fluor- és klóratom lehet.
Az „alkoxicsoport” különösen metoxi-, etoxi- és izopropoxicsoportra vonatkozik.
A találmány szerinti nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a szakember előtt is10 mert, szokásosan használt sók, melyeket bázikus anyagok egybázisú vagy több bázisú ásványi savakkal (mint sósav, kénsav, foszforsav és hasonlók) és egybázisú vagy több bázisú karbonsavakkal (mint maleinsav, tejsav, metánszulfonsav, ecetsav, glukonsav és mások) 15 képeznek.
E sókat szokványos módon állítjuk elő egy gyógyszerészetileg elfogadható savból és a kiválasztott bázikus hatóanyagból kiindulva.
E sók némelyike egy vagy két molekula savval képe20 zett termék. Ezenfelül egyes sók vízmentes vagy hidratált formában kristályosodnak ki és adott esetben egy vagy több molekula kristályosító oldószert tartanak vissza.
A találmány szerinti vegyületek több eljárásváltozat 25 szerint állíthatók elő, melyeket az 1—3. reakcióvázlat mutat be. Az 1. és a 2. eljárás valamennyi, a találmány szerinti termék előállítására alkalmas. A 3. eljárásváltozat csak tetrahidrotriazolo-piridin-származékok előállítására alkalmazható.
Az 1. eljárásváltozatban ismert 4-aril-piperazinir-al179917
-1179917
4 kánkarbonsav-észtereket használunk, melyeket megfelelő hidrazidokká alakítunk át hidrazin-hidrát segítségével. Ha a reakciót homogén fázisban hajtjuk végre, oldószerként például etanolt használunk. Kétfázisú rendszer esetén — ahol az egyik oldószer víz — alkalmas katalizátort alkalmazunk.
A kapott hidrazidokat azután megfelelő oldószerben, környezeti hőmérsékleten alkil-laktámmal kezeljük. így a megfelelő, II általános képletü amidrazonhoz jutunk, melyet elválasztunk és melegítés útján ciklizálunk, száraz állapotban vagy alkalmas oldószerben.
Úgy is eljárhatunk, hogy egyidőben két reakciót hajtunk végre a hidrazid és a laktám közvetlen melegítése útján, oldószer jelenlétében vagy anélkül. Egyes esetekben bázikus katalizátor, mint nátrium-metilát fokozza a reakciósebességet. A melegítés folyamán először alkohol-eltávolítás és amidrazon-képződés következik be (az amidrazont nem izoláljuk), majd víz-eltávolitás közben a triazolgyűrű záródik. A reakciót vagy úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióban képződött alkoholt és a vizet eltávolítjuk, vagy a reakciónál visszafolyatási körülményeket alkalmazunk.
A kívánt bázikus termékeket a reakciókeverékből izoláljuk, majd ismert módon sóvá alakítjuk át. A 2. eljárásváltozatban laktám helyett a megfelelő ciklusos 25 tioamidot használjuk. Még abban az esetben is, amikor a reakció folyamán inkább hidrogén-szulfid, mint alkohol képződik, először amidrazont állítunk elő (melyet nem izolálunk), majd eltávolítjuk a vizet és zárjuk a triazolgyűrűt. 30
A 3. eljárásváltozatnál, amely csak 5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin-származékok előállítására alkalmas, 4-aril-piperazinil-alkánkarbonsavból és 2-hidrazino-piridinből indulunk ki. Úgy a 2-hidrazino-piridin, mint a 4-aril-piperazinil-karbonsavak ismert vegyületek. A két komponenst oldószer nélkül melegítjük és a reakcióban képződött vizet eltávolítjuk. A kapott 5-triazolo[4,3-n]piridint szelektív katalizátorral redukáljuk, ami lehetővé teszi 4 hidrogénatom bevitelét a piridilgyűrűbe anélkül, hogy a benzolgyűrű esetleges szubsztituenseinek bármelyikét eltávolítanánk. A reakció egyes eseteiben alkalmas katalizátornak bizonyult a Pd/C.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.
1. példa
3-{3-[4-(2-tolíl)-l-piperazinil]-propil}-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-ű]piridin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)3—; alk'= =—(CH2)4—; R=2— CH3; R'=H] g (0,147 mól) l-(2-tolil)-piperazin, 23 g (0,154 mól) etil-4-klór-butirát, 11 g (0,104 mól) vízmentes nátrium- 55 -karbonát és 130 ml abszolút etanol keverékét keverés és visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk.
A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a képződött nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből csökkentett nyomáson való melegítéssel el- 60 távolítjuk az alkoholt és az olajos maradékot ledesztilláljuk. 20 g (47%) 4-(2-tolil)-piperazinil-vajsav-etil-észtert (forráspont 185 °C/0,6 Hgmm) kapunk, melyet 50 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz 15 g hidrazin-hidrátot (99%) adunk és a kapott oldatot 65 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot felvesszük 50 ml 50%-os kálium-karbonát-oldatban.
A gumiszerű maradék álláskor szűrhető, alacsony ol5 vadáspontú szilárd anyaggá alakul át, melyet összegyűjtünk és vízzel és éterrel mosunk (14 g; 74%). Kis részletét hidrokloridsóvá alakítjuk át, amely abszolút etanolból kristályosítva 202 °C-on olvad meg. A fenti 14 g (0,05 mól) hidrazidot elkeverjük 6 g (0,05 mól) O-metil10 valerolaktámmal, hozzáadunk 0,4 g vízmentes nátriummetilátot és a keveréket keverés közben 120—130 °C-on 45—50 percig melegítjük. A keveréket lehűtjük és felvesszük abszolút etanolban. Az oldhatatlan szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet feles mennyi15 ségű etanolos sósavoldattal kezeljük. A képződött csapadékot leszűrjük és etanolból 95 °C-on átkristályosítjuk; olvadáspont 266 °C. Kitermelés: 16 g (73%).
Elemanalízis szerint a termék összegképlete C20H29N5.2HCl.H2O
2. példa
3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-s-triazolo[4,3-ű]azepin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= =—(CH2)5—; R=2 —CH3; R'=H]
a) 4-(2-Tolil)-piperazinil-propionsav-hidrazid.
28,4 g (0,103 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-etil-észtert és 25 g (0,5 mól) hidrazin-hidrátot (99%) 50 ml etanolban oldva visszafolyatás közben 5 óráig forralunk. A melegítés befejezése után az oldatot lehűtjük, 3 térfogat vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot le35 szűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 13,8 g (51%); olvadáspont 138—139 °C.
Elemzés szerint a termék összegképlete C]4H22N4O.
b) 4,3 g (0,034 mól) O-metil-kaprolaktám, 9 g (0,034 mól) fenti hidrazid és 0,9 g nátrium-metilát keverékét élénk keverés közben 160—170 °C-on tartott olajfürdőn 75 percig melegítjük. Lehűtés után a maradék oldható részét forró hexánnal kivonjuk, egymás után háromszor mosva és dekantálva. A hexános kivonatokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk és 2 45 ekvivalens mennyiségű éteres sósavoldatot adunk hozzá.
A kivált dihidrokloridot szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 252 °C; kitermelés 11 g (77,5%).
Elemzés szerint a termék képlete C20H29N5.2 HC1. 50
3. példa
3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-ű]piridin [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk' = =—(CH2)4—; R=2 —CH3; R'=H]
23,1 g (0,22 mól) O-metil-valerolaktám, 52,4 g (0,19 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-hidrazid és 200 ml xilol keverékét visszafolyatás közben forraljuk és a képződött alkoholt és vizet alkalmas berendezés segítségével azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A vízképződés megszűnése után (körülbelül 8 óra) az oldatot lehűlni hagyjuk és a képződött szilárd anyagot leszűrjük,
-2179917 hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. A kitermelés 41,5 g (67%); olvadáspont 158—160 °C. Az elemanalízis eredménye megfelel a CJ9H27N5 képletnek.
Monohidroklorid
A fenti bázist 20 ml abszolút etanolban oldjuk és hozzáadunk 2 ml 5n etanolos sósavoldatot. Az oldatot azonos térfogatú etil-acetáttal hígítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 3,1 g; olvadáspont 206—207 °C. A klórion elemzése megfelel a C19H27N5.HC1 képletnek.
Dihidroklorid
A fent leírt bázis 3,25 g-ját 20 ml abszolút etanolban oldjuk és hozzáadunk 4 ml 5n etanolos sósavoldatot. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 3,2 g; olvadáspont 253—254 °C.
Az elemzés a C19H27N5.2 HC1 összegképletet igazolja.
Ha ugyanezt a hidrokloridot 95°-os alkoholból kristályosítjuk át, 3,0 g 214—215 °C olvadáspontú terméket kapunk, melynek képlete az elemzés alapján C19H27N5.2 HC1.2 H2O.
Maleát
A fenti bázis 3,25 g-ját 20 ml abszolút etanolban oldjuk és elkeverjük 10 ml abszolút etanolban oldott 1,16 g maleinsawal. Az oldatot 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 2,5 g; olvadáspont 153—154 °C.
Az elvégzett elemzés szerint a termék összegképlete C19H27N5.C4H4O4.
4. példa
3-{2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= (CH2)4—; R=3 —Cl; R'=H]
a) 4-(3-klór-fenil)-piperazinil-propionsav-hidrazid előállítása g (0,048 mól) 4-(3-klór-fenil)-piperazinil-propionsav-etil-észtert és 12,5 g (0,25 mól) hidrazin-hidrátot (99%) 20 ml etanolban oldunk és az oldatot visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk.
A végső oldatból az alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük és az elvált olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroform eltávolítása után kapott maradékot hexán—etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 13 g (98%); olvadáspont: 110—112 °C.
Az elemenalízis eredménye a C13CI9C1N4O összegképletet igazolja.
b) 2,5 g (0,022 mól) 2-tio-piperidon, 5,4 g (0,019 mól) fenti hidrazid és 0,1 g vízmentes nátrium-metilát keverékét keverés közben 120—130 °C-on 4 óráig melegítjük. A melegítés megszüntetése után a maradékot vízben felvesszük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük és levegőn megszárítva abszolút etanolban oldjuk. Az oldathoz feleslegben etanolos sósavoldatot adunk, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 6 g (75%); olvadáspont 211 °C.
Elemanalizis szerint a termék összegképlete C18H24C1N5.2HC1.
5. példa
3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk' = =—(CH2)4—; R=2—CH3; R'=H] g (0,07 mól) O-metil-valerolaktámot 120 ml benzolban oldunk és hozzáadunk 17,5 g (0,067 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-hidrazidot. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 óráig élénken keverjük.
A képződött szilárd anyagot leszűrjük és benzollal mossuk. Kitermelés: 20 g (87%); olvadáspont 110 °C (bomlás; előmelegített fürdő).
Elemanalízis szerint a termék összegképlete
Ci9H29N5O.
b) 18 g (0,053 mól) fenti amidrazont 200 ml benzolban szuszpendálunk. A keveréket 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk és a képződött vizet azeotrop lepárlással eltávolítjuk. A melegítés megszüntetése után a keveréket lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük és benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 15 g (88%); olvadáspont 161—162 °C.
Elemanalízis szerint a termék Cj9H2:.N5 képletű.
6. példa
Az 1—4. példában leírt eljárások egyikével állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-{2-[4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-s-triazolo[4,3-a]azepin
Monohidroklorid. H2O, olvadáspont 220 °C (alkoholból 95 °C-on). A termék szintéziséhez szükséges 4(2,5-diklór-fenil-piperazinil-propionsay-hidrazidpt a fentiekben leírt módon állítjuk elő; ennek olvadáspontja 135—137 °C (etil-acetátból).
Elemanalízis szerint a termék összegképlete C13HJ8CI2N4O.
A fenti hidrazid előállításához szükséges 4-(2,5-diklór-fenil)-piperazinil-propionsav-etil-észtert a leírt módon állítjuk elő; forráspontja 198—200 °C/1 Hgmm.
Elemanalízis szerinti összegképlete C|5H2eCl2N2O2.
3-{2-{4-(2,5-diklór-fenil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-n]piridin [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= =—(CH2)4~; R=2 —Cl; R'=5 Cl]
Dihidroklorid. H2O, olvadáspont 218 °C (alkoholból 95 °C-on).
3-{2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-s-triazolo[4,3-a]azepin [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= = %CHj)5-; R=3 —Cl; R'=H]
Hidroklorid, olvadáspont 234 °C (abszolút etanolból).
3-{3-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-propil-6,7,8,9-tctrahidro-5H-s-triazolo[4,3-a]azepin
-3179917 [I általános képletben alk=—(CH2)3—; alk'= =— (CH2)5—; R=2 —CH3; R'=H]
Monohidroklorid, olvadáspont 271 °C (abszolút etanolból).
3-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-s-triazolo[4,3-c]azepin [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= =— (CH2)ó— ; R=2—OCH3; R'=H)
Monohidroklorid, olvadáspont 230 °C (abszolút etanolból).
7. példa
3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= =—(CH2)4—; R=2—CH3; R'=H) 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-s-triazolo[4,3-a]piridin redukciója útján.
a) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav előállítása.
g (0,135 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionitrilt 8,4 g kálium-hidroxid (0,150 mól) 250 ml 60%-os etanollal készült oldatában oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes oldatot éterrel mossuk és 25 ml 6n sósavoldattal kezeljük. A kivált 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-hidrokloridot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 28,9 g (74%); olvadáspont 232 °C.
g (0,071 mól) fenti hidrokloridot 80 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 3,4 g (0,085 mól) szemcsés nátrium-hidroxidot és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A termék olvadáspontja 90 °C.
b) 3- {2-[4-(2-tolil)-1 -piperazinil]-etil}-s-triazolo[4,3-ű]pirídin előállítása.
85,0 g (0,34 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsavat és 35,0 g (0,32 mól) 2-hidrazino-piridint keverés közben 160 °C-on 3 óráig melegítünk.
A melegítés után kapott masszát vízzel hígítjuk és a keveréket etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és feleslegben etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kivált hidrokloridot szűréssel összegyűjtjük és abszolút etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 81,0 g (65%); olvadáspont 255 °C.
Elemanalízis szerint a termék összegképlete CÍ9H23N5.2 HC1.
c) 15 g (0,038 mól) fenti hidrokloridot 750 ml etanolban oldva 95 °C-on Parr-készülékben hidrogénezünk 3 atm kiindulási nyomáson, 1,5 g Pd/C katalizát or jelenlétében. 20 óra múlva a katalizátort leszűrjük, az alkoholt eltávolítjuk és a maradékot 95 °C-on alkoholból átkristáíyosítjuk.
A termék olvadáspontja abban az esetben is 216— 218 °C, ha elkeverjük a 3. példa szerint kapott dihidroklorid-monohidráttal. Kitermelés: 13 g (82%).
Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségével eredményesen kezelhető
a) a szem belső nyomásának kóros emelkedése, helyi vagy általános adagolás útján;
b) szkizofréniás jellegű elmezavar pszichopatológiás tünetei, különös tekintettel a hallucinációra és deliriumra, orálisan vagy parenterálisan adagolva; és
c) alkohol, dohányzás vagy gyógyászati anyagok okozta pszichofizikai megszokástól vagy függőségtől szenvedő betegek megtartóztatás okozta elmezavara, orális vagy parenterális adagolás útján.
Az utóbbi c) állapotokban nem sikerült megvalósítani a jelenleg használatos kezelési formák újakkal való helyettesítését, de a megtartóztatás okozta pszichózis tüneteit enyhíteni tudjuk azáltal, hogy hatunk e kóros állapotot előidéző fiziológiai mechanizmusra. Ezért a találmány szerinti vegyületek adjuváns vagy kiegészítő hatóanyagokként tekinthetők, melyek más gyógyászati formákkal, mint pszichoterápiával együtt alkalmazhatók az elvonókúra folyamatának megkönnyítése céljából.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati értékét kísérleti modellek segítségével határoztuk meg a fent leírt különböző tünetek kezelése számára. A szemnyomáscsökkentő képességet egyrészt normális nyulakon vizsgáltuk a már leírt kísérleti körülmények között [Burberi és munkatársai, „Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure in rabbits”, Arzneim. Forsch. 25, 806—809 (1975)], másrészt kórosan fokozódott szembelnyomástól szenvedő állatokon.
Az egyik szembelnyomás-próbában a nyúl egyik vagy mindkét szemébe ismételten betametazon-szuszpenziót vezettünk be. Ilyen módon tartósan magas szembelnyomás hozható létre, mely nem különböztethető meg az emberi zöldhályogtól.
A próbák azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik a szemnyomást normális és kórosan magas szembelnyomástól szenvedő nyúlnál, mindkét esetben helyileg alkalmazva 0,25—0,5% töménységű szemcseppek formájában, és 0,1—1 mg/kg dózisokban intravénásán adagolva.
A szembelnyomás csökkentése szempontjából a találmány szerinti vegyületeket polikar-pinnal hasonlítottuk össze 0,5—1% töménységű szemcseppek alakjában és azonos hatékonyságot állapítottunk meg. De a találmány szerinti vegyületek előnye a pilokarpinnal szemben, hogy nem okoznak pupillaszűkületet és egyéb bántalmakat.
Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek a neuroleptikumokhoz (pszichózisok kezelésére alkalmas szerek) hasonló hatást mutatnak az ilyen gyógyszercsoport tanulmányozására használatos szokványos laboratóriumi próbákban.
Az alkalmazott módszerek közül példaképpen megemlítjük az egéren végzett amfetamin-toxicitási próbát [Lagerspetz és munkatársai, „Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice”, J. Pharm. Pharmacol. 23, 542 (1971).
A találmány szerinti vegyületeket összehasonlítottuk klór-promazinnal és hatásukat azonosnak találtuk, A találmány szerinti vegyületek a klór-promazinnal és más hagyományos neuroleptikus szerekkel szemben azonban két alapvető előnnyel rendelkeznek, éspedig a kisebbfokú mérgezőképességgel és a katatonia (pszichomotoros izommerevség) fellépésének hiányával.
Az említett utóbbi megfigyelés alapján a találmány szerinti vegyületeket extrapiramidális mellékhatásoktól mentes vegyületeknek tekintjük; az ilyen fajta mellékhatások egyébként a többi neuroleptikum általános jellemzői.
Végül a próbák, amelyek alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasnak bizonyultak az alkohollal, dohányzással és egyes szenvedéllyé váló gyógyszerekkel szembeni toxikománia kezelésére, teljesen új működési elmélethez vezettek.
Ismeretes, hogy az alkohollal vagy más anyagokkal szembeni narkománia vagy függőség a pszichológiai alkalmazkodás megnyilvánulásának tekinthető, melyet a szervezet az illető szerek depresszív hatásainak ellensúlyozására alakít ki. Ha az utóbbi szerek szedését megszakítják, a szervezet alkalmazkodását nem kompenzálják többé a szerek ellentétes hatásai és következésképpen megjelennek az elvonási reakció tünetei.
Mint ismeretes, az elvonási reakció nagyfokú ingerlékenység, izomfeszülés és remegés, izgatottság, álmatlanság és — súlyosabb esetekben — görcsök tüneteivel jelentkezik. A próbákhoz olyan munkahipotézist állítottunk fel, mely szerint — a kábítószerrabság és -függőség, és következésképpen az elvonás okozta elmezavar alapján — a szervezet egy általános fiziológiai mechanizmust alkalmaz a különböző szerekhez, mint az alkoholhoz, dohányzáshoz, kábító fájdalomcsillapítókhoz és hasonlókhoz való alkalmazkodása céljából.
Ezen elmélet igazolása érdekében állatoknál kábítószerrabság vagy -függőség tünetcsoportját hoztuk létre alkohol, nikotin, morfin és klonidin segítségével.
Az eredmények azt mutatták, hogy a megvonási tünetek, amelyek akkor lépnek fel, amikor a fenti kezeléseket megszakítjuk, nemcsak az esetről esetre változó kezelésekkel (a lobelin csak nikotin esetében, a métádon csak morfin esetében hatásos) kezelhetők, hanem olyan anyagokkal is, melyek nem-specifikus hatást fejtenek ki az összes fenti típusú megvonási tünetcsoportnál. Ezen utóbbi anyagok a találmány szerinti vegyületek és egyedüliek a számos vizsgált termék közül, melyek ezzel a tulajdonsággal rendelkeznek. E vegyületek így teljesen új hatásmódot kifejtő, kiegészítő szerekként alkalmazhatók különböző típusú megszokásban vagy függőségben szenvedő betegek elvonókúrájánál.
Valóban úgy tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek egy fiziológiai rendszerre hatnak, melyet a szervezet különböző anyagok, mint alkohol és morfin depresszív hatásának ellensúlyozására használ. Ilyen módon az elvonási tünetek leküzdése nem helyettesítő terápiával történik, amely gyakran ugyanolyan veszélyes, mint a toxikomániát létrehozó szer (például a morfinizmus és más narkomániák kezelésére használt métádon), hanem a megvonási tünetcsoport kialakulásáért felelős fiziológiai rendszerre való közvetlen ráhatással.
A gyógyászati kezelés a következő alkalmazási módot követi: orálisan a termékeket 25—50 mg átlagos dózisban adjuk naponta háromszor. Szkizofrénia és más elmezavarféleségek, valamint különösen súlyos megvonási tünetek kezelésénél az alkalmazott dózisok elérhetik a napi háromszori 200 mg-ot.
Orális adagoláshoz bármilyen fajta orális, nem mérgező, szokásosan használt készítményt, mint oldatokat, 5 szuszpenziókat, tablettákat, kapszulákat, porokat, elhúzódó hatású készítményeket és hasonlókat alkalmazhatunk.
Parenterális adagolásnál a termékeket 25—50 mg átlagos dózisban naponta 2—3-szór adhatjuk.
Zöldhályog és a szembelnyomás más kóros formái kezelésénél a termékeket szemcsepp (0,25—0,5% koncentráció) formájában adagoljuk naponta 2—4 alkalommal. Erre a célra a szemészet területén szokásosan használt vizes vagy olajos készítményeket alkalmazhat15 juk.
Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek egyidőben adagolhatok más gyógyszerekkel, figyelembe véve a kezelendő betegség sajátos típusát.

Claims (2)

  1. 20 Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol alk jelentése 2 vagy 3 szénatomszámú alkilén-csoport, alk’ jelentése 4 vagy 5 szénatomszámú alkilén-csoport, R és
    25 R'jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkoxicsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (B) általános képletű ciklikus alkil-laktá30 mot, ahol alk' jelentése a fenti és alk jelentése előnyösen 1—-6 szénatomszámú alkilcsoport, egy (A) általános képletű aril-piperazinil-alkánkarbonsav-hidraziddal melegítünk, ahol R, R' és alk jelentése a fenti, vagy
    b) valamely (C) általános képletű ciklikus tiolaktá35 mot, ahol alk' jelentése a fenti, egy (A) általános képletű aril-piperazinil-alkánkarbonsav-hidraziddal, oldószer jelenlétében vagy anélkül, bázikus katalizátorral vagy anélkül melegítünk, és R, R' és alk jelentése a fenti, vagy
    40 c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol alk' jelentése —(CH2)4— csoport, valamely (D) általános képletű s-triazolo[4,3-a]piridin-származékot, ahol R, R' és alk jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és kívánt esetben egy keletkezett
    45 szabad vegyületet sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol alk jelentése —(CH2)2— csoport, alk' jelentése —(CH2)4— csoport, R jelentése 2 —CH3 csoport, és
    50 R' jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként O-metil-valero-laktámot és 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-hidrazidot- alkalmazunk.
HU79AI284A 1978-04-18 1979-04-17 Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives HU179917B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22421/78A IT1094076B (it) 1978-04-18 1978-04-18 Cicloalchiltriazoli

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179917B true HU179917B (en) 1983-01-28

Family

ID=11196066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79AI284A HU179917B (en) 1978-04-18 1979-04-17 Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4252721A (hu)
JP (1) JPS5817757B2 (hu)
AT (1) AT374477B (hu)
AU (1) AU520788B2 (hu)
BG (2) BG40654A3 (hu)
CA (1) CA1104567A (hu)
CH (1) CH639847A5 (hu)
DE (1) DE2915318A1 (hu)
DK (1) DK148480C (hu)
FI (1) FI66378C (hu)
FR (1) FR2423221A1 (hu)
GB (1) GB2020269B (hu)
HU (1) HU179917B (hu)
IE (1) IE47965B1 (hu)
IL (1) IL56926A (hu)
IT (1) IT1094076B (hu)
NL (1) NL186635C (hu)
PL (1) PL116103B1 (hu)
PT (1) PT69502A (hu)
SE (1) SE437663B (hu)
SU (1) SU852174A3 (hu)
YU (1) YU41338B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879294A (en) * 1988-01-28 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Opthalmic composition
IT1224250B (it) * 1988-06-10 1990-09-26 Acraf Associzione del depiprazolo con la morfina
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
US5288759A (en) * 1992-08-27 1994-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
WO2000018391A1 (fr) 1998-09-30 2000-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments qui ameliorent le pouvoir de vidange de la vessie
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
KR20040014600A (ko) * 2001-07-02 2004-02-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 알파1 수용체 차단약을 유효 성분으로 하는 시신경 보호제
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
ATE412648T1 (de) * 2005-03-21 2008-11-15 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
JP2008533193A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
EP1917257A1 (en) * 2005-08-10 2008-05-07 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MX2021004708A (es) 2018-10-26 2021-11-03 Ocuphire Pharma Inc Metodos y composiciones para tratamiento de presbicia, midriasis y otros trastornos oculares.
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2913454A (en) * 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
JPS5070389A (hu) * 1973-10-30 1975-06-11

Also Published As

Publication number Publication date
IE790646L (en) 1979-10-18
GB2020269B (en) 1982-06-03
AT374477B (de) 1984-04-25
DK148480C (da) 1985-12-16
US4307095A (en) 1981-12-22
FI791217A (fi) 1979-10-19
DK148480B (da) 1985-07-15
PT69502A (en) 1979-05-01
YU41338B (en) 1987-02-28
BG40654A3 (en) 1987-01-15
AU520788B2 (en) 1982-02-25
DE2915318C2 (hu) 1990-12-13
DE2915318A1 (de) 1979-10-31
JPS5817757B2 (ja) 1983-04-09
US4252721A (en) 1981-02-24
YU86279A (en) 1983-12-31
DK156779A (da) 1979-10-19
CH639847A5 (it) 1983-12-15
BG61367B2 (bg) 1997-06-30
ATA292479A (de) 1983-09-15
NL7902489A (nl) 1979-10-22
PL116103B1 (en) 1981-05-30
SU852174A3 (ru) 1981-07-30
CA1104567A (en) 1981-07-07
SE437663B (sv) 1985-03-11
FI66378C (fi) 1984-10-10
IE47965B1 (en) 1984-08-08
FR2423221A1 (fr) 1979-11-16
AU4583279A (en) 1979-10-25
FR2423221B1 (hu) 1983-03-18
IL56926A0 (en) 1979-05-31
JPS54157576A (en) 1979-12-12
IT7822421A0 (it) 1978-04-18
NL186635B (nl) 1990-08-16
GB2020269A (en) 1979-11-14
NL186635C (nl) 1991-01-16
IL56926A (en) 1983-09-30
SE7903327L (sv) 1979-10-19
IT1094076B (it) 1985-07-26
PL214969A1 (hu) 1980-03-10
FI66378B (fi) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU179917B (en) Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives
JP2944221B2 (ja) 新規複素環式化合物
AU2005286713B2 (en) Loxapine analogs and methods of use thereof
DK162638B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
JP2010024243A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
SK108996A3 (en) Heat stable crystalline modification of n-methyl-n-£(1s)-1- -phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)ethyl|-2,2- -diphenylacetamidhydrochloride, preparation method and pharmaceutical composition containing same
JPH08503449A (ja) 物質濫用疾患治療剤
CS233740B2 (en) Processing of 3-benzazepin compositions
KR100444697B1 (ko) 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물
IL102456A (en) Medicinal preparations containing a history of xanthine for the treatment of secondary damage to nerve cells and functional disorders of closed skull-brain injury, some such new compounds
US4325952A (en) Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles
SU810080A3 (ru) Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй
IL26724A (en) Benzodiazepine derivatives and process for the manufacture thereof
US4307096A (en) Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles
AU2002328856A1 (en) Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia
CS228944B2 (en) Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives
US3838122A (en) 2-heterocyclic-1,3-benzodiazepines
PL215012B1 (pl) Nowe pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz zastosowania farmaceutyczne tych zwiazków
KR820001450B1 (ko) 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법
JP3066561B2 (ja) 近視予防・治療剤
HU197843B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide-n-oxide derivatives
US3888852A (en) 10-imidoylphenoxazines
JPS58502056A (ja) １−ピペラジノカルボキシレ−ト、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
EP1757601B1 (en) Quinoline derivatives and their use in glaucoma and myopia
JPH11508588A (ja) キナゾリン誘導体