JPS5817757B2 - シクロアルキルトリアゾ−ル類およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗緑内障および抗精神病剤として、またアルコ
ール、喫煙または医薬品による精神物理学的従属症の状
態からの患者の回復処置における添加剤として有用な新
規組成物に関する。

本発明はまた眼の高血圧性の状態（緑内障を含む）、う
わごと、幻覚およびその他の精神分裂症タイプの精神病
の症候を特徴とする状態を処置する新規な方法に関する
。

本発明組成物はまたアルコール、喫煙および種々の医薬
品（無痛覚的性質を有する麻酔剤を含む）への精神物理
学的たんできまたは依存症の状態を伴う患者の禁断症状
の処置に有用である。

本発明は更に前記目的を達成するのに有用な新規化合物
、その製法、該化合物のいくつかの新規中間体および該
新規化合物の医薬として許容される塩に関する。

該化合物は３・４〜シクロアルキルトリアゾールの５一
置換誘導体であって、 式： で表わしてよい。

式中［ａｌｋ Ｊは炭素数２または３の直鎖または分枝
鎖の二価の脂肪族鎖を表わす。

記号「ａｌに″」は炭素数４または５の直鎖または分枝
鎖の二価の脂肪族鎖を表わし、ＲおよびＲは（Ｒ＝Ｒ’
−Ｈである場合以外の場合では）同一または異なってい
てよ（、芳香族環の何れの位置にあってもよい芳香族核
上の二つの置換基を表わす。

すなわちベンゼン環は非置換であってよく、あるいはｏ
、 ｍまたはｐ位に置換基を有してよく、あるいはｏｍ
、ｏｐ、 ｍｐ、 ｏｏ にジ置換されていてよい。

加うるに、置換基ＲおよびＲ′はアルキル、ハロゲン、
アルキルオキシまたはヒドロキシを表わしてよい。

「アルキル」なる語は特にメチル基およびエチル、プロ
ピル、イソプロピルなどのような炭素原子５までの他の
簡単なアルキル基を意味する。

「ハロゲン」なる語は特にフルオロおよびクロロに関す
る。

「アルキルオキシ」なる語は特にメトキシ、エトキシお
よびインプロポキシに［る。

本発明の無毒の医薬として許容される塩は、医薬物質と
して用いられるべき塩基性物質との塩すなわちブ塩基性
または多塩基性鉱酸との塩（塩酸、硫酸、燐酸など）お
よびモノカルボンまたはポリカルボン有機酸（マレイン
酸、乳酸、メタンスルホン酸、酢酸、グルコン酸、パモ
ン酸など）との塩を形成させて普通に用いられる当業者
に知られたすべての塩である。

これらの塩は医薬として許容される酸と選択された活性
塩基とからはじめて常套の方法によって製造される。

これらの塩のいくつかは１または２分子の酸で形成され
た製品であってよい。

加うるにこれらの塩のいくつかは無水または水加物形の
両方で結晶させてよく、ある場合には、結晶化溶媒を１
またはそれ以上の分子を保有してよい。

禾発明化合物は、次の図式に示されるい（つかの選択的
方法によって製造してよい。

（１） 〔式中、ａｌｌ＜’は特にメチルおよびエチルな表わ４
０ （２）す。

〕上記の方法の両方は本発明のすべての化合物の製造に
適用することができる。

後者の方法はテトラヒドロトリアゾールピリジン誘導体
の製造にのみ適用される。

一番目の方法では、当業者に知られた４−アリールーヒ
ヘラシニルーアルカン酸エステルカ利用され石。

これらを次いでヒドラジン水化物で、あるいはエタノー
ルのような溶媒を利用して均質相中で、あるいはその一
つの相が水相である二重層中でこれらの反応に適当な触
媒を用いて対応するヒドラジドに転換する。

かくして得られたヒドラジドを周囲温度で適当な溶媒中
でアルキル−ラクタムと処理する。

対応するアミトラシン（ＩＤを得、これを分離し、乾燥
状態かまたは適当な溶媒中で加熱して環化する。

あるいはまた、溶媒の存在または不存在下、ヒドラジド
とラクタムを直接に加熱することにより同時に二つの反
応を行うことができる。

ある場合には、ナトリウムメチレートのような塩基性触
媒の存在が反応速度を促進する。

加熱中に、最初にアルコールが除去され、アミトラシン
が生成し、これを単離せず、続いて水が除去されてトリ
アゾール環が閉環する。

反応は反応で生成したアルコールおよび水を除去するか
または反応を環流状態下に行うことにより行うことがで
きる。

所望の塩基性化合物を反応混合物から分離し、次いで既
知の方法を用いて造塩する。

二番目の方法では、ラクタムの代りにその対応する環状
チオアミドを利用する。

アルコールではなくて硫化水素の生成によって進行する
この場合でも、最初にアミトラシンが生成し、単離する
ことなく、次いで水が除去されてトリアゾール環が閉環
して行われる。

５・６・７・８−テトラヒドロ−８−トリアゾロ〔４・
３−ａ〕ピリジン誘導体の製造にのみ適用される三番目
の方法は、４−アリール−ピペラジニル−アルカン酸と
２−ヒドラジノ−ピリジンではじまる。

２−ヒドラジノ−ピリジンおよび４−了り−ルーピペラ
ジニルーアルカン酸は共に当業者に既知である。

この二つの成分を溶媒の不存在下加熱し、反応中に生成
する水を除去する。

かくして得られるｓ −）リアゾロ〔４・３−ａ〕ピリ
ジンを、ベンゼン環上の最終的な何れの置換基も除去す
ることな（４水素原子をピリジル環に導入することので
きる選択的触媒で還元する。

該反応で有用であると確かめられた触媒はパラジウム−
炭素である。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 １ ３−（３−（４−（２−）リル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−５・６・７・８−−ｊトラヒドロ−８−ト
リアゾール〔４・３−ａ）ピリジン（ＣＩ ） ａｌｋ
−−（ＣＨ２）３− ； ａｌｋ’＝−（ｃｎ２）４−
；Ｒ＝２−ＣＨ３；Ｒ’＝Ｈ）の製造ニー １−（２−）リル）ピペラジン２６ｆ（０，１４７モル
）、４−クロロ酪酸エチル２３？（０，１５４モル）、
無水炭酸す） ＩＪウム１ｌｆ（０，１０４−Ｅル）お
よび無水エタノール１３０ｍ１の混合物を攪拌しながら
２４時間還流加熱する。

反応混合物を室温に冷却し、生成した塩化ナトリウムを
沢過して除去する。

Ｆ液から減圧下に加熱してアルコールを除去し、油状の
残渣を蒸留する。

沸点１８５℃（０，６關／Ｈｇ）の４−（２−トリル）
−ヒヘラシニル酪酸のエチルエステル２０Ｓ’（４７％
）を得、これを無水エタノール５ｏｙＬｌに溶解する。

この溶液にヒドラジン水化物（９９％）１５グを加え、
得られる溶液を４時間還流させる。

次いでアルコールを減圧下に除去し、残渣を５０％炭酸
カリウム溶液５０ｍ１に取る。

ゴム状の残渣を放置すると低融点の沢過しうる固体とな
り、これを集め水およびエーテル（１４グ一７４％）で
洗浄する。

少しを塩酸塩に転換し、無水エタノールから結晶させて
融点２０２℃を示す。

上記ヒドラジド１１’（０，０５モル）をＯ−メチルヴ
アレロラクタム６Ｆ（０，０５モル）と混合し、乾燥ナ
トリウムメチレート０．４？を加え、混合物を攪拌しな
がら１２０〜１３０℃で４５〜５０分間加熱する。

混合物を冷却し、無水エタノールに取る。

不溶性不純物な濾過して除き、ｆ液を過剰のエタノール
中の塩酸溶液で処理する。

生成する沈殿を沢過して除き９５℃でエタノールから再
結晶する。

融点２６６℃、収量１６Ｐ（７３％）。

分析の結果は生成物は式％式％ ドロー ５Ｈ−ｓ−トリアゾール（４・３−ａ）アゼピ
ン（ＣＩ）ａｌｋ＝ （ＣＨ２）２ ：ａｌｋ’＝
−（ＣＨ２）５−； Ｒ＝ ２−ＣＨ３： Ｒ’＝Ｈ）
の製造ニー （ａ） ４− （２−トリル）−ピペラジニル−プロ
ピオン酸のヒドラジドの製造ニー ４−（２−４１Ｊル）−ヒペラジニループロピオン酸の
エチルエステル２８．４Ｐ（０，１０３モル）およびヒ
ドラジン水化物（９９％）２５２（０，５モル）のエタ
ノール５０ｍＡ溶液を５時間還流させる。

加熱サイクルの終りに溶液を冷却し、３倍容量の水で希
釈し、分離する固体を沢過して除き、酢酸エチルから再
結晶する。

収量１３．８１（５１％）；融点１３８〜１３９℃。

分析の結果式Ｃ１４Ｈ２□Ｎ４０を示す。

（ｂ）０−メチル力グロラクタム４．３Ｐ（０，０３４
モル）、前記ヒドラジド９ｆ（０，０３４モル）および
ナトリウムメチレート０．’ｌを混合して生成した混合
物を、激しく攪拌しながら、油浴で１６０〜１７０℃に
保ち、１時間１５分間加熱する。

冷却後、残渣から３回の連続洗浄および傾瀉で沸騰ヘキ
サンに可溶な部分な抽出する。

ヘキサン抽出液を合わせ、蒸発乾固する。

残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の塩酸溶液二倍当
量を加える。

沈殿する二塩酸塩を濾過して集め、エタノールから再結
晶する。

融点之り２℃：収量１１Ｌ？（７７，５％）。

分析結果は式Ｃ２ｏＨ２９Ｎ５・２ＨＣ１に一致する。

実施例 ３ ３−（２−（４−（２−トリル）−１−ピペラジニルシ
ーエチル〕−５・６・７・８−テトラヒドロ−８−トリ
アゾール−〔４・３−ａ〕ピリジン（（Ｉ ） ａｌｋ
＝ −（ＣＨ２）２−； ａｌｋ’−−（ＣＨ２）４−
；Ｒ＝２−ＣＨ３；Ｒ’＝Ｈ）の製・ 造ニー ０−メチルヴアレロラクタム２３．１１（０，２２モル
）、４−（２−）リル）−ピペラジニル−プロピオン酸
のヒドラジド５２．１’（０，１９モル）およびキシレ
ン２００ｍ１の混合物を適当な装置で、生成したアルコ
ールおよび水を共沸蒸留によって除いて還流条件下に加
熱する。

水の生成が止んだならば（約８時間）、得られる溶液を
冷却し、生成する固体を沢過して除き、ヘキサンで洗浄
し風乾スル。

収量４１５ ？ （６７％） ：融点１５８〜。１６０
°Ｃｏ元素分析値は元素式ＣＩ Ｉｌｌ Ｈ２７Ｈ５に
一致する。

一塩酸塩の製造ニー 前記塩基３．２５？の無水エタノール２０ｍ１溶液に、
ＭＣＩ のエタノール中の５Ｎ溶液を加える。

」溶液を等容量の酢酸エチルで希釈し、分離する固体を
沢過して除き、無水エタノールから再結晶する。

収量３．１Ｆ；融点２０６〜２０７℃。塩素イオンの分
析は式Ｃ１９Ｈ２７Ｈ５・ＨＣＩに一致する。

二塩酸塩の製造ニー 前記の塩基３．２５ｆを無水エタノール２０ｍ１に溶解
した溶液に、ＨＣＩのエタノール性溶液（５Ｎ）４ｍＡ
を加える。

分離する固体を沢過し、無水エタノールから再結晶する
。

収量３．２Ｐ；融点２５３〜２５４℃。

分析結果は式Ｃ１９Ｈ２□Ｎ５・２ＨＣ１に一致する。

同じ塩酸塩を９５℃でアルコールから再結晶すると３．
０１の生成物を得、融点２１４〜２１５℃であり、その
分析は式Ｃ１９Ｈ２７Ｈ５・２ＨＣ１−Ｈ２０，□に相
当する。

マレイン酸塩の製造ニー 前記塩基３．２５Ｐを無水エタノール２０ｍ１に溶解し
て得られた溶液を、マレイン酸１．１６？の無水アルコ
ール１０１ｒＬｌ溶液と混合する。

この溶液を。酢酸エチル３０ｍ１で希釈し、それから分
離した固体を沢過して集め、無水アルコールから再結晶
する。

収量２．５グ；融点１５３〜１５４℃。分析は式ＣＩＱ
Ｈ２□Ｎ５・Ｃ４Ｈ４０４に一致する。

実施例 ４ ３−Ｃ２−（４−（３−クロロフェニル）−１−ヒペラ
シニル〕エチル〕−５・６・７・８−テトラヒドロ−８
−トリアゾール〔４・３−ａ〕ピリジン（ＣＩ ） ａ
ｌｋ＝−（ＣＨ２）２−： ａｌｋ’＝ −（ＣＨ２）
４− ；Ｒ＝３−Ｃ１； Ｒ’＝Ｈ）の製造ニー （ａ）４−（３−クロロフェニル）ヒヘラシニループロ
ピオン酸のヒドラジドの製造ニー ４−（３−クロロフェニル）−ヒペラジニループロピオ
ン酸のエチルエステル１．４Ｐ（０，０４８モル）およ
びヒドラジン水化物（９９％）１２．５１（０，２５モ
ル）のエタノール２０ｍ１溶液を４時間還流させる。

最終溶液から減圧下にアルコールを除き、残渣を水に取
り、分離する油をクロロホルムで抽出する。

クロロホルムを除去した場合に得られる残渣をヘキサン
と酢酸エチルの混合物から再結晶する。

収量１３Ｐ（９８％）；融点１１０〜１１２℃。

元素分析の結果は式Ｃ１３Ｈ１９ＣＩＮ４０に一致する
。

（ｂ）２−チオピペリドン２．５Ｐ（０，０２２モル）
、上記のヒドラジド５．４９ｃｏ、ｏｘ９モル）および
乾燥ナトリウムメチレー）０．ＩＰの混合物を、攪拌し
ながら１２０〜１３０℃で４時間加熱する。

加熱期間の終りに、残渣を水に取り、かくして得られた
固体を沢過し、風乾後、無水アルコールに溶解する。

この溶液に、過剰のエタノール性ＨＣＩ溶液を加え、沈
殿する固体を濾過して集め無水エタノールから再結晶す
る。

収量６ｆ（７５％）；融点２１１℃。

元素分析は式Ｃｌ８Ｈ２４ＣＩＮ５・２ＨＣ１を示す。

実施例 ５ ３−Ｃ２−（４−（２〜トリル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕−５・６・７・８−テトラヒドロ−８−トリア
ゾール−〔４・３−ａ〕ピリジン（ＣＩ ） ａｌｋ＝
（ＣＨ２）２− ； ａｌｋ’＝−（ＣＨ２）４−
；Ｒ＝２−ＣＨ３；Ｒ’＝Ｈ）の製造ニー （ａ） ４−（２−トリル）−ピペラジニル−プロピ
オン酸と３・４・５・６−テトラヒドロ−２−ヒドラジ
ノ−ピリジンのヒドラジドの製造ニー０−メチルーヴア
レロタクタム８Ｐ（０，０７モル）のベンゼン１２０ｍ
１溶液に４−（２−）リル）−ピペラジニルーズロピオ
ン酸のヒドラジド１７．！ｌ１ｌ（０，０６７モル）を
加える。

この懸濁液を室温で３時間激しく攪拌する。

得られる固体を沢過して集め、ベンゼンで洗浄する。

収量２０Ｐ（８７％）：融点１１０℃（分解）（予熱塔
）。

元素分析は実験式Ｃ１ｏ Ｈ２ＯＮ５０に一致する。

（ｂ） 上記アミトラシン１８Ｐ（０，０５３−Ｅ−
ル）をベンゼン２００ｍ１に懸濁させる。

この混合物を３時間還流させ、生成する水を共沸的に除
去する。

加熱サイクルの終りに、混合物を冷却し、生成する固体
を濾過して除去し、ベンゼンから再結晶する。

収量１５Ｐ（８８％）；融点１６１〜１６２°Ｇ 元素分析は実験式Ｃ１９Ｈ２□Ｈ５に一致する。

実施例 ６ 実施例１〜４に記載した方法の１つで次の化合物を製造
した。

３−（２−（４−（２・５−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−６・７・８・９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ｓ−）リアゾール〔４・３−ａ〕アゼビニ／
（ＣＩ ：） ａｌｋ＝−（ＣＨ２）２ ：ａｌｋ’
＝−（ＣＨ２）５ ：Ｒ−２Ｃ１：Ｒ’＝５ Ｃ１
）一塩酸塩・Ｈ２Ｏ、融点２２０℃（９５％アルコール
から）。

該生成品を合成するのに必要な４−（２・５−ジクロロ
フェニル）−ピペラジニルーズロピオン酸のヒドラジド
は前記方法によって製造し、融点は１３５〜１３７℃で
ある（酢酸エチルから）。

元素分析は弐〇、３Ｈ１８Ｃ１２Ｎ４０を示す。

前記ヒドラジドを合成するのに必要な４−（２・。

５−ジクロロフェニル）−ヒペラジニループロピオン酸
のエチルエステルは前記方法によって製造し沸点は１９
８−２００℃／ １７７１ｍである。

元素分析は式Ｃｌ５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２０２ を示す。

３−（２−（４−（２・５−ジクロロフェニル）。

−１−ピペラジニル〕エチル〕−５・６・７・８−チト
ラヒドローｓ−トリアゾール〔４・３−ａ〕ピリジン（
ＣＩ ） ａｌｋ＝ −（ＣＨ２）２− ： ａｌｋ’
＝−（ＣＨ２）、−：Ｒ＝２−Ｃ１；Ｒ’＝５−Ｃ１）
二塩酸塩・Ｈ２Ｏ、融点２１８℃（９５℃でアル。

コールから）。

３−Ｃ２−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕−６・７・８・９−−ｒトラヒドロ−
５Ｈ−８−）リアゾール〔４・３−ａ〕アゼピア（（Ｉ
）ａｌｋ＝−（ＣＨ２）２−；ａｌＭ ４”＝ （
ＣＨ２）５ ： Ｒ＝ ３ Ｃ１： Ｒ’＝Ｈ）塩
酸塩、融点２３４℃（無水エタノールから）。

３−（３−（４−（２−４リル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−６・７・８・９−テトラヒドロ−５Ｈ−ｓ
−トリアゾール−（４−３−ａ）アゼピ” （ＣＩ
） ａｌｋ−’（ＣＨ２）３ ： ａｌｋ’ −−（
ＣＨ２）５−；Ｒ＝２−ＣＨ３；Ｒ’＝Ｈ）一塩酸塩、
融点２７１℃（無水エタノールから）。

３−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−６・７・８・９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ｓ −）リアゾール〔４・３−ａ 〕７ゼピン（
ＣＩ ） ａｌｋ＝ （ＣＨ２）２ ：ａｌｋ’＝
（ＣＨ２）５ ；Ｒ＝２ ０ＣＨ３；Ｒ’＝Ｈ）
一塩酸塩、融点２３０℃（無水エタノールから）。

実施例 ７ ３−Ｃ２−（４−（２−トリル）−１−ピペラジニル〕
エチル） ｓ−ト’）７ゾール〔４・３−ａ〕ピリジ
ンの還元による３−Ｃ２−Ｃ４−（２−） １） ／ｌ
／ ）−１−ヒペラジニル〕エチル〕−５・６・７・８
−テトラヒドロ−５−）リアシー／１／（４−３−ａ
）ピリジ”（ＣＩ ） ａｌｋ＝−（ＣＨ２）２− ；
ａｌｋ’＝ −（ＣＨ２）４− ： Ｒ＝２−ＣＨ３
； Ｒ’＝Ｈ’）の製造ニー （ａ） ４− （２−）リル）−ピペラジニル−プロ
ピオン酸の製造： ４−（２〜トリル）ヒヘラジニルプロピオニトリル３１
グ（０，１３５モル）を、ＫＯＨ８，４Ｐ（０，１５０
モル）の６０％エタノール２５０ｍ１溶液に溶解する。

この溶液を４時間還流させ、次いでエタノールを減圧下
に除去する。

残った水性溶液をエーテルで洗浄し６ＮＨＣ１２５ｍ１
で処理する。

か（して４−（２−）リル）−ピペラジニル−プロピオ
ン酸の塩酸塩が沈殿し、濾過して集め、水洗し風乾する
。

所量２８．９グ（７４％）；融点２３２℃。

上記塩酸塩２０Ｐ（０，０７１モル）を水８０ｍ１に懸
濁させ、ペレットの形のＮａＯＨ３，４？（０，０８５
モル）を加え、混合物を１時間室温で攪拌する。

生成する固体を沢過して集め、水洗し風乾する。

生成物の融点は９０℃である。（ｂ） ３−（１−（
４−（２−１−リル）−１−ピペラジニル〕エチル）
−８−トリ７７”−ルーＣ４・３−ａ〕のピリジンの製
造ニー ４−（２−トリル）ピペラジニル−プロピオン酸８５．
０ｆ（０，３４モル）および２−ヒドラジノ−ピリジン
３ｓ、ｏＰ（ｏ、３ｚモル）を攪拌しながら１６０℃で
３時間加熱する。

加熱サイクルの終りに、得られる塊を水で希釈し、かく
して得られた混合物をエチルエーテルで抽出する。

硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテル溶液に過剰のエ
タノール性ＨＣ１を加える。

沈殿して得られる塩酸塩を濾過して集め、無水アルコー
ルから再結晶する。

収量ｓｉ、ｏｙ（６５％）；融点２５５°Ｃ０ 元素分析は構造式Ｃ］ ９ Ｈ２Ｓ Ｎ５・２ＨＣ１を
示す。

（ｃ）９５％エタノール７５０ｍ１に溶解した前記塩酸
塩１５Ｐ（０，０３８モル）の溶液をパラジウム−炭素
触媒１．５１？を用いて最初の圧力３気圧で、パワー・
シェーカー（ｐ ａｒｒ Ｓ ｈａｋｅｒ ）中で水
素添加する。

２０時間後、触媒を濾過して除去し、アルコールを除去
し、残渣を９５％アルコールから再結晶する。

実施例３で得られた二塩酸塩−水添加物のザンプルと混
合しても生成物の融点は２１６〜２１８℃である。

収量１３ ｆ（８２％）。実施例 ８ 実施例５（ａ）で得たアミトラシンｃ＋Ｐ（ｏ、ｏ２６
モル）を開放容器中、１２５℃で２時間加熱する。

得られたガム状物質を温ベンゼンから再結晶すると３−
（２−（４−（２−）リル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−５・６・７・８−テトラヒドロ−ｓ −）リアゾ
ロ〔４・３−ａ〕ピリジン７２（８２％）が得られる。

融点１６１〜１６１．５℃。これは実施例５（ｂ）で得
た生成物と混融しても同一の融点を示す。

前記のごとく、有効量を投与した本発明化合物は、次の
処理に有効である。

（ａ） 局所的または全身的に投与した場合、緑内障
を含む眼の高血圧性の状態； （ｂ） 経口的または非経口的投与により、精神分裂症
タイプの精神病の精神病理学的症候、特に幻覚およびう
わごとに関して；および （ｃ）経口的または非経口的投与により、アルコール、
喫煙または医薬物質によって生じた患者の精神物理学的
たんできまたは従属症の状態を伴った禁断症状。

後者の状ｍｃ＞では、現在用いられている他の形の処置
の代用となる処置とはならないが、禁断症状はそれが生
ずる生理学的機構に作用することにより軽減される。

それゆえ本発明化合物は回復の過程を容易にするために
、精神療法のような他の形の療法と同時に用いてよい補
薬または補充剤と考えてよい。

上記のおのおのの実用に対する本発明化合物の療法値は
上記の種々の症候のおのおのに有効性を示すのに適当な
実験標準を用いて決定された。

眼圧を減少させる能力は、正常なウキギで〔この場合は
プルベリ（Ｂｕｒｂｅｒｉ ）ら「エフエクツ・オン・
システミカリイ・アトミニスタート・ドラッグ・オン・
イントラオキエチル・プレッシャー・イン・ラビッッｊ
（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌ
ｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｄｒｕｇｓ ｏｎ
１ｎｔｒａｏｃｕｌａｒｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ
ｒａｂｂｉｔｓ ）、アルツナイミツテル。

ホルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、 ）、
第２０巻、１１４３〜１１４７頁（１９７０年）；ドウ
・フェオ（Ｉ）ｅ Ｆｅｏ ）ら「エフエクッ・オン
・トピカリイ・インステイルド・ドラッグス・オン・イ
ントラオキエチル・プレッシャー・イン・ラビツツＪ
（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｉｎｓ
ｔｉｌｌｅｄｄｒｕｇｓ ｏｎ １ｎｔｒａｏｃｕ
ｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ １ｎｒａｂｂｉｔｓ ）
、アルッナイミツテル・ホルシュンク（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、 ） 、第２５巻、８０６〜８０９
頁（１９７５年）〕に既に開示された実験条件を用いた
）および眼の高血圧症のウサギの両方を用いて調べた。

試験に用いた眼の高血圧症の例は、ベタメタシンの懸濁
液をウサギの両眼の一つに繰返し入れることにより得た
ものであった。

かくして人間の緑内障と見分けることのできない安定な
眼の高血圧症を得ることができる。

正常のウサギおよび眼の高血圧症のウサギの眼の圧力は
、試験化合物を０．２５〜０．５％の濃度の点眼剤の形
で局所的に投与した場合および０．１〜ｘＷ１９／ｋｇ
の割合で静注した場合の両方において減少することがわ
かった。

眼の高血圧症において、本発明化合物を０．５〜１％の
濃度の点眼剤の形でピロカルピンと比較し、同等に活性
であることを示した。

しかしながら本発明化合物については縮瞳および他の刺
激を生じ・ない長所を有する。

加うるに、本発明化合物は、医薬品の研究に用いられる
普通の実験室の試験で神経弛緩剤としての活性を示した
。

用いた方法の例として、マウスにおけるアンフエタミン
毒性を引用してよい〔ラゲルスペツツ（Ｌａｇｅｒｓｐ
ｅｔｚ ） ら、［アンフェタミン、トキシシテイ・
イン・ジエネテイカリイ・アグレッシブ・アンド・ノン
−アグレッシブ・マイク （Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉ
ｎ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ
ａｎｄ ｎｏｎ−ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍ１ｃｅ）
、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ、第２３巻
、５４２頁（１９７１年）〕。

本発明化合物をクロルプロマジンと比較し、後者と同様
の活性を示した。

後者および他の従来の神経弛緩剤と比較して、本発明化
合物は低毒性およびカタトニーがない二つの基本的な長
所を示す。

上記のことから、本発明化合物は、他の神経弛緩剤の一
般的な特徴である錐体外路タイプの副作用がないと考え
てよい。

本発明化合物のアルコール、喫煙およびある習慣性医薬
物質へのたんできまたは習慣性の処置に用いることに導
いた試験は、全く新しい操作上の理論を利用して行われ
た。

アルコールまたは他の物質へのたんできまたは依存性は
、生体が該薬剤の抑制効果を償うために発展する心理学
的順応の発現と考えられることが知られている。

後者の投与を中断すると、生体により生じた順応が該薬
剤の反対効果によってもはや平衡させられず、続いて禁
断反応の症状が現われる。

既知の如（、禁断反応は実際にそれ自身過興奮性、筋緊
張および筋痙縮、興奮、不眠症および更に重篤な場合は
痙撃の症候を示す。

これらの試験のために、たんできおよび依存性、従って
禁断症状の現象を基にして、生体が喫煙、アルコール、
麻薬性鎮痛剤などのような種々の異なった薬剤にそれ自
身を順応させるのに利用する共通の生理学的機構が存在
するに違いないという作業原理を利用した。

この原理を証明するために、動物にアルコール、ニコチ
ン、モルフイネおよびクロニジンに対するたんできまた
は依存症を生せしめた。

試験の結果、上記処置を中断した場合に生ずるたんでき
症候は、ケースに応じて変える処置（すなわち、ロベリ
ンはニコチンの場合にのみ有効であり、メタトンはモル
フイネの場合にのみ有効である）ばかりでな（、すべて
のタイプの上記のたんでき症候に非特異的に作用する物
質群によっても治療し得ることがわかった。

これらの物質群は本発明にクレームされた化合物および
多（の研究した化合物のうちでは、この性質を有する唯
一の化合物であった。

か（してこれらは、たんできまたは種々の性質の依存症
の患者の回復処置に全く新しい作用方式を用いて補充剤
として用いてよい。

実際、これらは生体がアルコールおよびモルフネのよう
な物質の抑圧効果を平衡させるのに用いる生理学的系に
作用すると思われる。

このようにして、たんできを生じた薬剤と、しばしば同
等に危険である代用療法（モルヒネまたは他の薬剤への
たんできの処置に用いたメタトンの場合のように）では
なくして、禁断症状の原因となる生理学的系に直接作用
し、禁断症状と戦うことが可能である。

治療処置は次の使用の養生法に従う：経日的には、生成
物を２５〜５０ｍ９の中間服用量で一日３回投与する。

精神分裂症および他の精神病の処置、そのほか特に重症
の禁断症状の処置には、用いる服用量は一日２００ｍ９
３回に達してよい。

経口投与には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉剤
、徐放剤などのような何れかの経口製剤を用いてもよい
。

非経口投与には、生成物を２５〜５０ｍ９の中間服用量
で一日２または３回投与してよい。

緑内障および他の高血圧性の眼の形の処置には、生成物
を一日２〜４回、目薬（濃度０．２５〜０．５％）の形
で投与する。

この目的には、眼の分野で：普通に用いられるものから
選ばれた水性または油性製剤を用いてよい。

加うるに、本発明化合物は、処置される病気の個々のタ
イプを考慮しながら他の医薬と同時に投与してよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、「ａｌｋ Ｊは炭素原子数２または３の直鎖お
   よび分枝鎖の二価の脂肪族鎖、「ａｌｋＪは炭素原子数
   ４または５の直鎖および分枝鎖の二価の脂肪族鎖、Ｒお
   よびＲ′はおのおの水素、アルキノ瓢ハロゲン、アルキ
   ルオキシまたはヒドロキシを表わす。 〕で示される化合物。 ２ 医薬として許容される塩の形をとっている特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ｒａｌｋｊが−（ＣＨ２） ２ Ｊ ａｌｋ’ Ｊ
   が−（ＣＨ２）４−１Ｒが２−ＣＨ３、Ｒ’がＨである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。