CZ290550B6 - Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití - Google Patents

Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ290550B6
CZ290550B6 CZ19953210A CZ321095A CZ290550B6 CZ 290550 B6 CZ290550 B6 CZ 290550B6 CZ 19953210 A CZ19953210 A CZ 19953210A CZ 321095 A CZ321095 A CZ 321095A CZ 290550 B6 CZ290550 B6 CZ 290550B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiadiazol
hexyloxy
tetrahydro
methylpyridine
crystalline
Prior art date
Application number
CZ19953210A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ321095A3 (en
Inventor
Linda Marie Osborne
Lisa Ann Shipley
Svend Treppendahl
Torben Petersen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ321095A3 publication Critical patent/CZ321095A3/cs
Publication of CZ290550B6 publication Critical patent/CZ290550B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Krystalick² (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, zp sob jeho p° pravy a jeho pou it jako terapeutick ho inidla k l b Alzheimerovy nemoci.\

Description

Krystalický (+)L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká krystalického (+) 1-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu, který se v předkládaném vynálezu označuje jako vinan xamonelinu, způsobu jeho přípravy a jeho využití jako terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 5 043 345 popisuje třídu sloučenin, které jsou cholinergní agonisté muskarinu a jejich terapeutické využití jako stimulantiva rozpoznávacích funkcí, zejména při léčení Alzheimerovy nemoci.
V příkladu 9, US patentu č. 5 043 345 je popsána příprava 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu vzorce:
N
I ch3
V předkládaném vynálezu se uvedená sloučenina označuje jako xamonelin.
Z důvodu jeho bazicky se xamonelin používá jako terapeutické činidlo ve formě soli, která vznikla přídavkem kyseliny. V příkladu 9, US patentu č. 5 043 345 se xamonelin získal jako volná báze a pak se převedl na sůl s kyselinou šťavelovou.
Nicméně, sůl s kyselinou šťavelovou je farmaceuticky nevýhodná, protože může mít případně nežádoucí vliv na funkci pacientových ledvin (J. Pharm. Sci. 1977, 66 (1), 1-19). Sůl s kyselinou šťavelovou je zejména nevýhodná při léčení starších lidí.
Navíc je pro komerční využití důležité mít fyziologicky přijatelnou sůl s dobrou biologickou dosažitelností, dobrými vlastnostmi při manipulaci a v reprodukovatelné krystalické formě.
Bylo zjištěno, že ze série dvanácti farmaceuticky přijatelných solí, překvapivě, pouze vinan xamonelinu má výše uvedené vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje krystalický vinan xamonelinu jako nový materiál, zejména ve farmaceuticky přijatelné formě, vzorce:
N
I ch3
- 1 CZ 290550 B6
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující krystalický vinan xamonelinu, který obsahuje krystalický vinan xamonelinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny pro orální podávání, ale prostředky, které se rozpouští pro parenterální podávání, patří také do rámce předkládaného vynálezu.
Prostředek se obvykle podává v jednotkové dávce, která obsahuje 1 až 200 mg, obvy kle 2 až 100 mg, například 2 až 50 mg jako je 2, 4, 8, 1 0, 20, 2S nebo 30 mg. Takový prostředek se normálně podává 1 až 6 krát denně, například 2, 3 nebo 4 krát denně tak, že celkové množství podané aktivní složky je v rozsahu 4 až 400 mg.
Preferovaná jednotková dávková forma zahrnuje tablety' nebo kapsle.
Prostředek podle předkládaného vynálezu se může do finální podoby upravovat běžnými způsoby, jako je míchání, plnění a stlačování. Vhodné nosiče, které se používají v předkládaném vynálezu, zahrnují ředidla, pojivá, dezintegrátory, barviva, příchutě a/nebo konzervační prostředky. Tato činidla se používají běžným způsobem, například způsobem podobným tomu, který se již používá pro klinicky používaná činidla při léčení Alzheimerovy nemoci.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení Alzheimerovy nemoci u savců včetně lidí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství farmaceuticky přijatelného krystalického vinanu xamonelinu.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceuticky přijatelný krystalický vinan xamonelinu, který se používá pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Vinan xamonelinu byl syntetizován, čištěn a krystalizován způsobem popsaným v následujícím příkladu.
Příklad provedení vynálezu (+) 1-Hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5—thiadiazol—3—y 1)—1,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu (vinan xamonelinu)
K míchanému roztoku 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l-methyl-pyridinium jodidu (1,00 kg, 2,47 mol) (US patent 5 043 345) v methanolu (41) pod dusíkovou atmosférou byl přidán během 3 h při teplotě 0 až 5 °C roztok tetrahydroboritanu sodného (113 g, 2,99 mol) v 0,1 N hydroxidu sodném (500 ml). Reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut a pak byla neutralizována 4 N kyselinou chlorovodíkovou (800 ml). Hodnota pH byla upravena na hodnotu 7 až 8 a byla přidána voda (8 1). Směs byla extrahována methylenchloridem (2x2 1). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a po odpaření bylo získáno 700 g sloučeniny uvedené v titulu, ve formě volné báze. Odparek byl rozpuštěn v 2-propanolu (2,5 1) a byla přidána kyselina fumarová (290 g, 2,50 mol). Směs byla zahřáta až vznikl čirý roztok a pak byl přidán aceton (2,5 1). Roztok byl za míchání ochlazen na 5 až 10 °C a sraženina fumarátové 5oli byla odfiltrována.
Sraženina (1 kg, 2,52 mol) byla suspendována v methylenchloridu (4 1) a byla přidána voda (2 1) a roztok hydroxidu sodného (560 ml, 27,65%, 5,04 mol). Reakční směs byla míchána dokud nevznikl čirý roztok a methylenchloridová fáze byla oddělena a promyta dvakrát vodou (2 1). Organická fáze byla zfiltrována a odpařena na olejovitou sloučeninu uvedenou v titulu, ve formě volné báze. Tento olej se rozpustil ve 2-propanolu (5 1) a byla přidána kyselina (+) 1-vinná (416 g, 2,77 mol). Směs byla zahřáta až vznikl čirý roztok. Roztok pak byl pomalu za míchání ochlazen na 5 až 10 °C, sraženina byla odfiltrována a usušena na 980 g (90% molámí
-2CZ 290550 B6 výtěžek) žádaného produktu. Rekrystalizací z horkého (80 °C) 2-propanolu (5 1) s aktivním uhlím (10 g), filtrací a ochlazením na 5 až 10 °C byly získány čisté krystaly sloučeniny uvedené v titulu. Krystaly byly odfiltrovány a usušeny při 40 °C na 900 g (90 % molámí výtěžek) sloučeniny uvedené v titulu s teplotou tání 95,5 °C.
'H-NMR (CD3OD, TMS) : δ 7, 3 (1H, t), 4, 9 (4H, s) 4, 5 (2H, t), 4, 4 (2H, s), 4, 2 (2H, s), 3, 4 (2H, t), 3, 3 (CD3OD), 3, 0 (3H, s), 2,7 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,4 (4H, m), 0, 9 (3H, t).
13C-NMR (DMSO-d6, TMS) : δ 173, 8, 162, 0, 145, 6, 128,1, 126, 7, 72, 0, 70, 9, 52, 8, 49, 5, 43, 7, 30, 7, 28, 1,25, 0, 24, 3, 21,9, 13, 8.
MS: 281 (M+).
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu se dají použít ve farmaceutickém průmyslu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Krystalický (+) 1-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu.
2. Způsob přípravy krystalického (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí volná báze 3-(4-hexyloxy-l,2,5Zthiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu a přidá se kyselina (+) 1-vinná a následně se srážením nebo rekrystalizací izoluje z roztoku (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-lmethylpyridinu.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-lmethylpyridin podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství krystalického (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-1,2,5thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 nebo 4, vy z n ač u j í c í se t í m , že je ve formě orální dávkovači jednotky a obsahuje 1 až 200 mg krystalického (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thia-diazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu.
6. Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridin podle nároku 1 pro použití pro léčení Alzheimerovy nemoci u savců.
7. Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridin podle nároku 1 pro přípravu léčiva na léčení Alzheimerovy nemoci.
-3CZ 290550 B6
8. Použití (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl}-l,2,5,6-tetrahydro1-methylpyridinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení Alzheimerovy nemoci.
CZ19953210A 1993-06-04 1994-05-26 Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití CZ290550B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7257293A 1993-06-04 1993-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ321095A3 CZ321095A3 (en) 1996-09-11
CZ290550B6 true CZ290550B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22108479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953210A CZ290550B6 (cs) 1993-06-04 1994-05-26 Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5834495A (cs)
EP (1) EP0703915B1 (cs)
JP (1) JP3190679B2 (cs)
KR (1) KR100339115B1 (cs)
CN (1) CN1064681C (cs)
AT (1) ATE196631T1 (cs)
AU (1) AU698673B2 (cs)
CA (1) CA2164296C (cs)
CZ (1) CZ290550B6 (cs)
DE (1) DE69426021T2 (cs)
DK (1) DK0703915T3 (cs)
ES (1) ES2152315T3 (cs)
FI (1) FI955829A7 (cs)
GR (1) GR3035033T3 (cs)
HU (1) HUT75038A (cs)
IL (1) IL109866A (cs)
NO (1) NO305560B1 (cs)
NZ (2) NZ267062A (cs)
PT (1) PT703915E (cs)
SK (1) SK281980B6 (cs)
WO (1) WO1994029303A1 (cs)
ZA (1) ZA943904B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043258A (en) * 1996-08-01 2000-03-28 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US6090829A (en) * 1996-08-01 2000-07-18 Eli Lilly And Company Method for treating excessive aggression
US6117890A (en) * 1996-08-01 2000-09-12 Eli Lilly And Company Method for treating bipolar disorder
EP0821956A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders
US6034108A (en) * 1997-07-28 2000-03-07 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
EP3265128A4 (en) 2015-03-06 2018-09-12 Chase Pharmaceuticals Corporation Oxybutynin transdermal therapeutic system muscarinic agonist combination
WO2023061372A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 南京迈诺威医药科技有限公司 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途
US12269818B2 (en) 2023-04-24 2025-04-08 Terran Biosciences Inc. Analogs of xanomeline

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
PT703915E (pt) 2001-03-30
NO954892L (no) 1995-12-01
WO1994029303A1 (en) 1994-12-22
SK281980B6 (sk) 2001-09-11
JP3190679B2 (ja) 2001-07-23
IL109866A0 (en) 1994-10-07
JPH08511008A (ja) 1996-11-19
AU6924294A (en) 1995-01-03
AU698673B2 (en) 1998-11-05
DK0703915T3 (da) 2001-01-22
FI955829A0 (fi) 1995-12-04
CN1064681C (zh) 2001-04-18
FI955829L (fi) 1995-12-04
GR3035033T3 (en) 2001-03-30
NO954892D0 (no) 1995-12-01
CN1128999A (zh) 1996-08-14
HUT75038A (en) 1997-03-28
HU9503453D0 (en) 1996-01-29
ZA943904B (en) 1995-12-04
CA2164296C (en) 2007-01-23
NZ267062A (en) 1999-09-29
KR960702835A (ko) 1996-05-23
US5834495A (en) 1998-11-10
ATE196631T1 (de) 2000-10-15
FI955829A7 (fi) 1995-12-04
DE69426021D1 (de) 2000-11-02
EP0703915A1 (en) 1996-04-03
CA2164296A1 (en) 1994-12-22
KR100339115B1 (ko) 2002-11-07
NO305560B1 (no) 1999-06-21
IL109866A (en) 2000-06-01
NZ336733A (en) 2001-02-23
DE69426021T2 (de) 2001-05-17
SK152095A3 (en) 1996-10-02
CZ321095A3 (en) 1996-09-11
EP0703915B1 (en) 2000-09-27
ES2152315T3 (es) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ391091A3 (en) Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
AU623098B2 (en) Esterified azacyclic hydroxy compounds
CZ290550B6 (cs) Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití
US6538012B2 (en) Amlodipine hemimaleate
AU2003251974B2 (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
JP3086007B2 (ja) 利尿作用を有する医薬品およびその製造方法ならびに新規の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物およびその製造方法
CZ295578B6 (cs) Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující
IE902290L (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
CZ20014270A3 (cs) Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
WO2007139497A1 (en) Levoglucosenone derivatives for the treatment of disorders such as cancer, autoimmune diseases and heart diseases.
US3903286A (en) Method for stimulating appetite
JPH037227A (ja) ５―ｈｔ↓３レセプタ拮抗剤
EP0369696A2 (en) Quinolizine sulfonamides as antineoplastic agents
JPH02290878A (ja) ベンゾチエノ（フロ）ピリジン誘導体
JPS6310683B2 (cs)
HU199834B (en) Process for producing indolo/2,3-a/quinolizine derivative and pharmaceutical compositions comprising same
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
WO1999001448A1 (en) 5-(2-ethyl-2h-tetrazol-5-y1)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate
CS226200B2 (cs) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040526