CZ290550B6 - Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití - Google Patents
Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290550B6 CZ290550B6 CZ19953210A CZ321095A CZ290550B6 CZ 290550 B6 CZ290550 B6 CZ 290550B6 CZ 19953210 A CZ19953210 A CZ 19953210A CZ 321095 A CZ321095 A CZ 321095A CZ 290550 B6 CZ290550 B6 CZ 290550B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiadiazol
- hexyloxy
- tetrahydro
- methylpyridine
- crystalline
- Prior art date
Links
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PLDTVIHYDHJMEQ-UHFFFAOYSA-M 3-hexoxy-4-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1,2,5-thiadiazole;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CC=C[N+](C)=C1 PLDTVIHYDHJMEQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127436 Cholinergic Muscarinic Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Krystalick² (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, zp sob jeho p° pravy a jeho pou it jako terapeutick ho inidla k l b Alzheimerovy nemoci.\
Description
Krystalický (+)L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká krystalického (+) 1-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu, který se v předkládaném vynálezu označuje jako vinan xamonelinu, způsobu jeho přípravy a jeho využití jako terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 5 043 345 popisuje třídu sloučenin, které jsou cholinergní agonisté muskarinu a jejich terapeutické využití jako stimulantiva rozpoznávacích funkcí, zejména při léčení Alzheimerovy nemoci.
V příkladu 9, US patentu č. 5 043 345 je popsána příprava 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu vzorce:
N
I ch3
V předkládaném vynálezu se uvedená sloučenina označuje jako xamonelin.
Z důvodu jeho bazicky se xamonelin používá jako terapeutické činidlo ve formě soli, která vznikla přídavkem kyseliny. V příkladu 9, US patentu č. 5 043 345 se xamonelin získal jako volná báze a pak se převedl na sůl s kyselinou šťavelovou.
Nicméně, sůl s kyselinou šťavelovou je farmaceuticky nevýhodná, protože může mít případně nežádoucí vliv na funkci pacientových ledvin (J. Pharm. Sci. 1977, 66 (1), 1-19). Sůl s kyselinou šťavelovou je zejména nevýhodná při léčení starších lidí.
Navíc je pro komerční využití důležité mít fyziologicky přijatelnou sůl s dobrou biologickou dosažitelností, dobrými vlastnostmi při manipulaci a v reprodukovatelné krystalické formě.
Bylo zjištěno, že ze série dvanácti farmaceuticky přijatelných solí, překvapivě, pouze vinan xamonelinu má výše uvedené vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje krystalický vinan xamonelinu jako nový materiál, zejména ve farmaceuticky přijatelné formě, vzorce:
N
I ch3
- 1 CZ 290550 B6
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující krystalický vinan xamonelinu, který obsahuje krystalický vinan xamonelinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny pro orální podávání, ale prostředky, které se rozpouští pro parenterální podávání, patří také do rámce předkládaného vynálezu.
Prostředek se obvykle podává v jednotkové dávce, která obsahuje 1 až 200 mg, obvy kle 2 až 100 mg, například 2 až 50 mg jako je 2, 4, 8, 1 0, 20, 2S nebo 30 mg. Takový prostředek se normálně podává 1 až 6 krát denně, například 2, 3 nebo 4 krát denně tak, že celkové množství podané aktivní složky je v rozsahu 4 až 400 mg.
Preferovaná jednotková dávková forma zahrnuje tablety' nebo kapsle.
Prostředek podle předkládaného vynálezu se může do finální podoby upravovat běžnými způsoby, jako je míchání, plnění a stlačování. Vhodné nosiče, které se používají v předkládaném vynálezu, zahrnují ředidla, pojivá, dezintegrátory, barviva, příchutě a/nebo konzervační prostředky. Tato činidla se používají běžným způsobem, například způsobem podobným tomu, který se již používá pro klinicky používaná činidla při léčení Alzheimerovy nemoci.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení Alzheimerovy nemoci u savců včetně lidí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství farmaceuticky přijatelného krystalického vinanu xamonelinu.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceuticky přijatelný krystalický vinan xamonelinu, který se používá pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Vinan xamonelinu byl syntetizován, čištěn a krystalizován způsobem popsaným v následujícím příkladu.
Příklad provedení vynálezu (+) 1-Hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5—thiadiazol—3—y 1)—1,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu (vinan xamonelinu)
K míchanému roztoku 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l-methyl-pyridinium jodidu (1,00 kg, 2,47 mol) (US patent 5 043 345) v methanolu (41) pod dusíkovou atmosférou byl přidán během 3 h při teplotě 0 až 5 °C roztok tetrahydroboritanu sodného (113 g, 2,99 mol) v 0,1 N hydroxidu sodném (500 ml). Reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut a pak byla neutralizována 4 N kyselinou chlorovodíkovou (800 ml). Hodnota pH byla upravena na hodnotu 7 až 8 a byla přidána voda (8 1). Směs byla extrahována methylenchloridem (2x2 1). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a po odpaření bylo získáno 700 g sloučeniny uvedené v titulu, ve formě volné báze. Odparek byl rozpuštěn v 2-propanolu (2,5 1) a byla přidána kyselina fumarová (290 g, 2,50 mol). Směs byla zahřáta až vznikl čirý roztok a pak byl přidán aceton (2,5 1). Roztok byl za míchání ochlazen na 5 až 10 °C a sraženina fumarátové 5oli byla odfiltrována.
Sraženina (1 kg, 2,52 mol) byla suspendována v methylenchloridu (4 1) a byla přidána voda (2 1) a roztok hydroxidu sodného (560 ml, 27,65%, 5,04 mol). Reakční směs byla míchána dokud nevznikl čirý roztok a methylenchloridová fáze byla oddělena a promyta dvakrát vodou (2 1). Organická fáze byla zfiltrována a odpařena na olejovitou sloučeninu uvedenou v titulu, ve formě volné báze. Tento olej se rozpustil ve 2-propanolu (5 1) a byla přidána kyselina (+) 1-vinná (416 g, 2,77 mol). Směs byla zahřáta až vznikl čirý roztok. Roztok pak byl pomalu za míchání ochlazen na 5 až 10 °C, sraženina byla odfiltrována a usušena na 980 g (90% molámí
-2CZ 290550 B6 výtěžek) žádaného produktu. Rekrystalizací z horkého (80 °C) 2-propanolu (5 1) s aktivním uhlím (10 g), filtrací a ochlazením na 5 až 10 °C byly získány čisté krystaly sloučeniny uvedené v titulu. Krystaly byly odfiltrovány a usušeny při 40 °C na 900 g (90 % molámí výtěžek) sloučeniny uvedené v titulu s teplotou tání 95,5 °C.
'H-NMR (CD3OD, TMS) : δ 7, 3 (1H, t), 4, 9 (4H, s) 4, 5 (2H, t), 4, 4 (2H, s), 4, 2 (2H, s), 3, 4 (2H, t), 3, 3 (CD3OD), 3, 0 (3H, s), 2,7 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,4 (4H, m), 0, 9 (3H, t).
13C-NMR (DMSO-d6, TMS) : δ 173, 8, 162, 0, 145, 6, 128,1, 126, 7, 72, 0, 70, 9, 52, 8, 49, 5, 43, 7, 30, 7, 28, 1,25, 0, 24, 3, 21,9, 13, 8.
MS: 281 (M+).
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu se dají použít ve farmaceutickém průmyslu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Krystalický (+) 1-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu.
2. Způsob přípravy krystalického (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí volná báze 3-(4-hexyloxy-l,2,5Zthiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu a přidá se kyselina (+) 1-vinná a následně se srážením nebo rekrystalizací izoluje z roztoku (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-lmethylpyridinu.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-lmethylpyridin podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství krystalického (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-1,2,5thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 nebo 4, vy z n ač u j í c í se t í m , že je ve formě orální dávkovači jednotky a obsahuje 1 až 200 mg krystalického (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thia-diazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridinu.
6. Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridin podle nároku 1 pro použití pro léčení Alzheimerovy nemoci u savců.
7. Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridin podle nároku 1 pro přípravu léčiva na léčení Alzheimerovy nemoci.
-3CZ 290550 B6
8. Použití (+) L-hydrogenvinanu 3-(4-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl}-l,2,5,6-tetrahydro1-methylpyridinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7257293A | 1993-06-04 | 1993-06-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ321095A3 CZ321095A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ290550B6 true CZ290550B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=22108479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953210A CZ290550B6 (cs) | 1993-06-04 | 1994-05-26 | Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5834495A (cs) |
| EP (1) | EP0703915B1 (cs) |
| JP (1) | JP3190679B2 (cs) |
| KR (1) | KR100339115B1 (cs) |
| CN (1) | CN1064681C (cs) |
| AT (1) | ATE196631T1 (cs) |
| AU (1) | AU698673B2 (cs) |
| CA (1) | CA2164296C (cs) |
| CZ (1) | CZ290550B6 (cs) |
| DE (1) | DE69426021T2 (cs) |
| DK (1) | DK0703915T3 (cs) |
| ES (1) | ES2152315T3 (cs) |
| FI (1) | FI955829A (cs) |
| GR (1) | GR3035033T3 (cs) |
| HU (1) | HUT75038A (cs) |
| IL (1) | IL109866A (cs) |
| NO (1) | NO305560B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ267062A (cs) |
| PT (1) | PT703915E (cs) |
| SK (1) | SK281980B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994029303A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA943904B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6043258A (en) * | 1996-08-01 | 2000-03-28 | Eli Lilly And Company | Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline |
| EP0821956A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-04 | Eli Lilly And Company | Method for treating disruptive behavior disorders |
| US6117890A (en) * | 1996-08-01 | 2000-09-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating bipolar disorder |
| EP0821954A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-04 | Eli Lilly And Company | Method for treating mental retardation |
| US6090829A (en) * | 1996-08-01 | 2000-07-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating excessive aggression |
| US6034108A (en) * | 1997-07-28 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company | Method for treating mental retardation |
| US10596139B2 (en) | 2015-03-06 | 2020-03-24 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin transdermal therapeutic system muscarinic agonist combination |
| CN115974863A (zh) * | 2021-10-14 | 2023-04-18 | 南京迈诺威医药科技有限公司 | 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5264444A (en) * | 1989-02-22 | 1993-11-23 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and use |
| US5260311A (en) * | 1989-02-22 | 1993-11-09 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
-
1994
- 1994-05-26 CZ CZ19953210A patent/CZ290550B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 JP JP50120095A patent/JP3190679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 PT PT94917567T patent/PT703915E/pt unknown
- 1994-05-26 WO PCT/DK1994/000205 patent/WO1994029303A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-26 ES ES94917567T patent/ES2152315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-26 KR KR1019950705467A patent/KR100339115B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 DK DK94917567T patent/DK0703915T3/da active
- 1994-05-26 EP EP94917567A patent/EP0703915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-26 SK SK1520-95A patent/SK281980B6/sk unknown
- 1994-05-26 NZ NZ267062A patent/NZ267062A/en unknown
- 1994-05-26 AT AT94917567T patent/ATE196631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 DE DE69426021T patent/DE69426021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 CA CA002164296A patent/CA2164296C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 CN CN94192681A patent/CN1064681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 AU AU69242/94A patent/AU698673B2/en not_active Ceased
- 1994-05-26 HU HU9503453A patent/HUT75038A/hu unknown
- 1994-06-02 IL IL10986694A patent/IL109866A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 ZA ZA943904A patent/ZA943904B/xx unknown
-
1995
- 1995-12-01 NO NO954892A patent/NO305560B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 FI FI955829A patent/FI955829A/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-11-26 US US08/756,835 patent/US5834495A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-09 NZ NZ336733A patent/NZ336733A/en unknown
-
2000
- 2000-12-12 GR GR20000402720T patent/GR3035033T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ391091A3 (en) | Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| AU623098B2 (en) | Esterified azacyclic hydroxy compounds | |
| CZ290550B6 (cs) | Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| AU2003251974B2 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| JP3086007B2 (ja) | 利尿作用を有する医薬品およびその製造方法ならびに新規の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物およびその製造方法 | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| IE902290L (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CZ20014270A3 (cs) | Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| WO2007139497A1 (en) | Levoglucosenone derivatives for the treatment of disorders such as cancer, autoimmune diseases and heart diseases. | |
| US3903286A (en) | Method for stimulating appetite | |
| US4419367A (en) | Stimulant | |
| JPH037227A (ja) | ５―ｈｔ↓３レセプタ拮抗剤 | |
| JPH02290878A (ja) | ベンゾチエノ（フロ）ピリジン誘導体 | |
| JPH03151366A (ja) | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| JPS6310683B2 (cs) | ||
| EP0994869A1 (en) | 5-(2-ethyl-2h-tetrazol-5-y1)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate | |
| EP0369696A2 (en) | Quinolizine sulfonamides as antineoplastic agents | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| CS226200B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040526 |