JPH037227A - 5―ht↓3レセプタ拮抗剤 - Google Patents

5―ht↓3レセプタ拮抗剤

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JPH037227A
JPH037227A JP2059846A JP5984690A JPH037227A JP H037227 A JPH037227 A JP H037227A JP 2059846 A JP2059846 A JP 2059846A JP 5984690 A JP5984690 A JP 5984690A JP H037227 A JPH037227 A JP H037227A
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JP
Japan
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formula
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compound shown
receptor antagonist
acid addition
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Pending
Application number
JP2059846A
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English (en)
Inventor
Tadao Okegawa
桶川 忠夫
Masanori Kawamura
川村 雅範
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH037227A publication Critical patent/JPH037227A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は公知の化合物の新規な用途に関する。
さらに詳しくは、ヨーロッパ特許公開第306323号
明細書中に中間体として記載されている式で示されるγ
−カルボリンを有効成分として含有する5−HT3レセ
プタ拮抗剤に関する。
背  景 5−HT (5−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン
)は、体内の神経伝達物質にューロトランスミッタ)の
1つであることが知られている。
この5−HTが関与する受容体、すなわち、5−HTレ
セプタは大別すると3種知られており、それぞれ5−H
T  、5−HT2.5−HT3夕■ イブレセプタと呼ばれている。
このうち、5−HT3レセプタは脳内、心臓、消化管に
多く分布しており、5−HTはこれらのレセプタに対す
るメデイエータとしての働きを有している。
5−HTが末梢神経5−HT  レセプタに作用すると
、発病、除脈を引き起こし、中枢神経5−HT3レセプ
タに作用すると感情、食欲、記憶等の精神活動に作用し
、また脳内のCTZ (化学受容器ひきかね帯)中の5
−HT3レセプタに作用すると、悪心、嘔吐を引き起こ
すことが判かってきている。
そのため、5−HT3レセプタに拮抗する薬剤は、精神
分裂症、肥満症、繰病、不安症のような中枢性疾患や、
消化性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭
痛、めまい、悪心、嘔吐(特にシスプラチン等の抗ガン
剤使用時の嘔吐)の治療や予防に有用であると考えられ
ている。
また、抗ガン剤使用時の嘔吐は現在のところ、メトクラ
プラミドの副作用を伴う程の大量投与でのみ有効であり
、他の制吐剤では効果がないことが知られている。
この様な状況にあって、5−HT3レセプタアンタゴニ
ストの開発が行なわれている。
従来の技術 式(I)で示される本発明化合物は、ヨーロッパ特許公
開第306323号明細書中、合成中間体として挙げら
れている化合物である。
上記明細書中、ある種のγ−カルボリン誘導体が5−H
T3受容体アンタゴニストとして開示されている。
一方、本発明化合物に近い構造を有する化合物として、
カルバゾール骨格を有する化合物が以下の8件の特許出
願公開公報に開示されている。
特開昭60−214784号、 特開昭61−210083号、 特開昭82−77382号、 特開昭62−77381号、 特開昭63−33570号、 特開昭63−2H279号、 特開昭64−22870号、 特開平1−311082号。
目  的 5−H”r3レセプタにおける強力なアンタゴニストを
見出すべく努力して、式(I)で示される本発明化合物
が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
従来技術との比較 前述したように、式(I)で示される本発明化合物はヨ
ーロッパ特許公開第306323号明細書中に中間体番
号18として開示されている。
すなわち、上記明細書中の実施例21において、以下の
反応により、式(B)で示される化合物を合成する原料
として挙げられている。
体アンタゴニストとして開示されている。
つまり、一般式 (式中、1mは式 e 上記明細書中、下記の化合物が5  HT3受容で示さ
れる基を表わし、 R、RおよびR4のうちの1つは水素原子、3 またはCアルキル、Cシクロアルキル、L−83−7 C3−6アルケニル、フェニルまたはフェニルC1−3
アルキル基を表わし、他の2つは同じであっても異なっ
ていてもよいが、水素原子またはC1−6アルキル基を
表わす。
nは2または3を表わす。) で示される化合物、薬理学的許容の塩およびそれらの溶
媒和物。
言いかえると、本発明は中間体として有用なことが知ら
れている化合物の医薬品としての新しい用途に関するも
のである。
またさらに、一般式(A)で示される化合物は、5−H
T3レセプタアンタゴニストとして有用な骨格であるカ
ルバゾール骨格の3位に窒素原子を導入したものである
が、もとのカルバゾール骨格で5−HT3レセプタアン
タゴニストとして知られている化合物は、すべてその3
.4位が飽和した形のものである。
従来の技術の項で述べた8件の特許出願公開公報は、以
下の一般式で示される化合物を開示している(関連のな
い定義については省略する。)。
特開昭80−214784号ニ 一般式 %式%ニ 一般式 特開昭62−77382号ニ 一般式 %式% 一般式 特開平1−311082号ニ 一般式 およびγ−カルボリンの3,4位が飽和している化合物
のみが5−HT3受容体アンタゴニストとして有用であ
ると考えられてきたことを物語っている。
このような技術水準において、本発明者らは、3.4位
が不飽和二重結合であるγ−カルボリンが予想に反して
強い5−)(T3レセプタ拮抗作用を有していることを
初めて見出した。
さらに、本発明化合物は強い5  HT3レセプタ拮抗
作用を有し、毒性が低いので有用かつ安全な医薬品とな
ることが期待されている。
発明の開示 本発明は、式 (式中、mは3から8のいずれかの値を表わす。
以下、略。) 従来の技術の項で挙げた式(B)から0)で示される化
合物、そして式(A)で示される化合物という研究開発
の流れから、当業者にとって、カルバゾールの1,2位
が飽和している化合物、e で示されるγ−カルボリン誘導体、その非毒性の酸付加
塩またはそれらの水和物を有効成分とじて含有する5 
 HT3レセプタ拮抗剤に関する。
酸付加塩 式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当
する酸付加塩に変換される。
酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、のような無機酸塩、または、酢
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
シュウ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン文ルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩
、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。好まし
くは、塩酸塩である。
また、本発明化合物もしくはその酸付加塩は、常法によ
り水和物に変換することもできる。
本発明化合物の製造方法 式(I)で示される本発明化合物は、式で示される化合
物と一般式 [式中、Xはハロゲン原子を表わす。]で示される化合
物を反応させ、N−アルキル化することにより製造する
ことができる。
N−アルキル化反応は公知であり、例えば、極性有機溶
媒(エチルエーテル、THF、アセトニトリル、DMF
、HMPA等)中、塩基(水素化ナトリウム等)の存在
下、行なわれる。
式(II)で示される化合物は、下記の反応工程式(A
)で示される方法により、製造することができる。
反応工程式(A)中の各記号は、下記の意味を表わすか
または前記と同じ意味を表わす。
R50:炭素数1〜4のアルキル基。
本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるかまたは公知の方法により製造することができる
例えば、式(TII)で示される化合物のうち、Xが塩
素原子であるものは市販されている。
例えば、式(IV)で示される化合物は、Chem 。
AbsL、 59巻3899b(1963)に記載され
ている。
本発明化合物の薬理活性 式(I)で示される本発明化合物は、前述したように5
−HT3レセプタにおけるアンタゴニスト活性を有する
例えば実、験室の実験では、2−(5−メチルイミダゾ
ール−4−イルメチル)−5−メチル−1゜2−ジヒド
ロ−γ−力力士ボリン−1−オン塩酸塩、5  HT3
レセプタにおけるアンタゴニスト活性をラットについて
下記の方法により測定したところ、I D5oi、V、
  (μg/kg)は0,3であり、I D5o1.d
、  (μg/kg)は7.7であった。
[実験方法] ウィスター系雄性ラットをウレタン麻酔後、固定し、頚
動脈、大腿静脈にカニユーレを挿入し、それぞれ血圧、
心拍数の記録、薬物投与用とした。
本発明化合物を静脈または十二指腸より種々の量投与し
、2分後に5−HTを静脈内に急速投与し、その時に生
ずる反射性除脈を指標に抑制効果を確認した[Natu
re 316.11(1985)参照]。
毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。
例えば、2−(5−メチルイミダゾール−4−イルメチ
ル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−γ−力力士ボリ
ン−1−オン塩酸塩マウスにおける急性毒性の値(LD
5o)は、経口投与で290mg / kg動物体重で
あり、静脈内投与では48mg/kg動物体重であった
医薬品への適用 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、5−HT3レセ
プタの作用を阻害することは、先述したように精神分裂
症、肥満症、繰病、不安症のような中枢性疾患や、消化
性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭痛、
めまい、悪心、嘔吐(特にシスプラチン等の抗ガン剤使
用時の嘔吐)の治療や予防に有用であると考えられてい
る。
本発明化合物はin vivoの系における実、験結果
でも明らかなように、5−HT3レセプタ拮抗作用を有
するため、上記の用途に有用であることが強く期待され
る。
式(I)で示される本発明化合物、その非毒性の酸付加
塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常
、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与
される。
投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人−人あたり、−回につき
、50μgから100mgの範囲で、−日一回から数回
経口投与されるかまたは、成人−人あたり、−回につき
、5μgから10mgの範囲で、−日一回から数回非経
口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または−
日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件により
変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合も
あるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のだめの固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、小割等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、火剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤(水、エタノ
ール等)を含んでいてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性、また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たは、それ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与
のための小割およびペッサリー等が含まれる。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィによる分離の箇所に示されているカッ
コ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。
特別な記載がない場合、IRはKBr錠剤法で測定して
いる。
なお、本発明化合物は、以下に示されるγ−カルボリン
の誘導体きして命名されている。
参考例1 (2E)−3−(1−メチルインドール−2−イル)ア
クリル酸エチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(998m
g;含量62%)をTHF (40+ml)に懸濁した
。この液に、ジエチルエトキシカルボニルメチルホスホ
ネーt−(5,9ml)を同条件下請下し、滴下終了後
、1時間かくはんした。反応後、1−メチルインドール
−2−カルバアルデヒド(1,8g)のTHF(10m
l)溶液をこの溶液に滴下し、滴下終了後、30分間か
くはんした。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチル(EtoAc)にて抽出した。有機層を
洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ (ヘキサン: EtoAc =
10:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(
2,5g)を得た。
TLC: Rf  O,78(ヘキサン:EtOAc 
=2 : 1)。
参考例2 (2E)−3−(1−メチルインドール−2−イル)ア
クリル酸の合成 5: 1)。
参考例3 (2E) −3−(1−メチルインドール−2−イル)
アクリロイルアジドの合成 参考例1で合成した化合物(959mg)をメタノール
−ジオキサン(10ml −10m1)の混合溶媒に溶
解し、IN水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、
室温で16時間かくはんした。IN塩酸(5ml)を加
えたのち、EtoAcおよびクロロホルムで抽出した。
有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮して下記物性値を有す
る標題化合物(880mg)を得た。
TLC: Rf O,52(クロロホルムニメタノール
=参考例2で合成した化合物(2,2g)およびトリエ
チルアミン(1,82m1)をアセトンに溶解した。
この溶液に0°Cでエチルクロロホルメート(1,25
m1)を5分間かけて滴下し、同温度で1時間30分間
かくはんした。この溶液にアジ化ナトリウム(1,06
g)の水(3ml)溶液を滴下し、0℃で1時間かくは
んした。反応液を10°C以下に保ちながら減圧濃縮し
た。残留物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機層を乾燥し、ろ過し、ろ液を20℃以下に保ちながら
減圧濃縮し、標題化合物を得た。
参考例4 5−メチル−1,2−ジヒドロ−γ−力力水ボリン−1
−オン合成 1105、 1015. 991. 900 cm−1
゜参考例5 2−(5−メチルイミダゾール−4−イルメチル)−5
−メチル−1,2−ジヒドロ−γ−力力水ボリン−1−
オン塩酸塩合成 参考例3で合成した化合物をジフェニルエーテルに加温
して溶解した。この溶液を2300Cに加熱したトリー
n−ブチルアミン−ジフェニルエーテル(2,78m1
−10 ml)の混合液に徐々に滴下した。滴下終了後
、室温まで放冷した反応液に石油エーテル(40ml)
を加えた。生じた固体をろ過にて集め、石油エーテルで
洗浄し、乾燥して下記物性値を有する標題化合物(1,
71g)を得た。
TLC: Rf  O,4g(クロロホルム:メタノー
ル=5:1); IRニジ2940.2820.1Ei35.1545.
1495.1465゜1445、1420.13B5.
1335.1275.1160゜参考例4で合成した化
合物(L、71g)のDMF(20ml)懸濁液に水素
化ナトリウム(1,32g ;含量62%)を5分間か
けて加えた。反応混合物を室温にて20分間かくはんし
た。4−クロロメチル−5−メチルイミダゾール塩酸塩
(2,88g)のDMF (15m1)懸濁液をこの反
応混合物に5分間かけて加え、室温で1時間かくはんし
た。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ(クロロホル
ム:メタノール=20 : 1)で精製し、得られた粉
末をメタノールに溶解し、4N塩化水素−ジオキサン(
3ml)を加えたのち、減圧乾固した。残留物をメタノ
ール−エーテルの混合液およびエーテルにて洗浄し、下
記物性値を有する標題化合物(980mg)を得た。
TLC: Rf  O,38(クロロホルム;メタノー
ル=8:1); IRニジ 3410.1645.1570.1470.
1370.1240゜1185、750cm−1゜ 実施例1 以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一部中
に10mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
2−(5−メチルイミダゾール−4−イルメチル)5−
メチル−1,2−ジヒドロ−γ−力力水ボリン−1−オ
ン塩酸塩        ・・・1.0g繊維素グリコ
ール酸カルシウム(カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム)(崩壊剤) ・・・0.2gステアリン酸マグネ
シウム(潤滑剤) ・・・0.1g乳糖       
         ・・・8.7g実施例2 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、1mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、1アンプル中、2mgの活性成分を含有す
るアンプル100本を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるγ−カルボリン誘導体、その非毒性酸付加塩
    またはそれらの水和物を有効成分として含有する5−H
    T_3レセプタ拮抗剤。 2)対象疾患が薬物投与における嘔吐である請求項第1
    項記載の治療剤。
JP2059846A 1989-03-13 1990-03-13 5―ht↓3レセプタ拮抗剤 Pending JPH037227A (ja)

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JP6031889 1989-03-13
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5348997A (en) * 1992-04-24 1994-09-20 Mitsubishi Yuka Badische Co., Ltd. Crosslinking aqueous pigment dispersion
US5432229A (en) * 1993-03-26 1995-07-11 Mitsubishi Yuka Badische Co., Ltd. Aqueous crosslinkable resin composition

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