JPS6145989B2

JPS6145989B2 -

Info

Publication number: JPS6145989B2
Application number: JP55018385A
Authority: JP
Inventors: Shoei Eda; Mikio Hori; Sanji Yasumoto; Ichiro Yamawaki; Juji Yamada; Katsuo Takigawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-02-15
Filing date: 1980-02-15
Publication date: 1986-10-11
Also published as: US4340543A; JPS56123977A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なスルホニウム化合物及びその製
造法に関する。本発明のスルホニウム化合物は一般式（式中R₁、R₂はアルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、ベンゼン環上に置換基としてアルキル、
アルコキシ又はハロゲンを有することのあるアラ
ルキル、置換基としてアルキル、アルコキシ又は
ハロゲンを有することのあるフエニル又はベンゾ
イロキシエチル、Y₁はハロゲン、無機酸残基又
は有機酸残基、ｎは１〜２の整数、ｍは１〜３の
整数を示す）で表わされる。上記一般式（）の置換基R₁、R₂においてア
ルキルの例としては炭素数１〜10のアルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシ
ル、デシル等を、シクロアルキルの例としては炭
素数５〜８のシクロアルキル、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を、ア
ルケニルの例としては炭素数２〜10のアルケニ
ル、例えばビニル、アリル、プロペニル、ヘキセ
ニル、デセニル等を、アラルキルの例としては炭
素数７〜10のアラルキル、例えば、ベンジル、フ
エネチル、フエニルプロピル等を挙げることがで
き、更に上記アラルキル及びフエニルはベンゼン
環に１又は２個の置換基、例えば、炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、或いは
ハロゲン等の置換基を有していても良い。また
Y₁の例としては塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン、ホスフエート、トシレート、ピクリルスルホ
ネート、マレエート、マロネート、チトレート、
ラクテート、タートレート、アスコルベート、リ
ノレート、オレエート、アセテート、ベンゾエー
ト、ニコチネート、シクロヘキシルスルフアメー
ト、グリチルリチエート、メタンスルホネート、
フラアビエート等の無機酸残基及び有機酸残基を
挙げることができる。本発明スルホニウム化合物は生体の免疫能を亢
進する作用、或いは制癌作用等を有し、極めて有
用である。上記一般式（）で表わされる本発明化合物の
例としては下記のような化合物を挙げることがで
きる。メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルブチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルデシルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルシクロペンチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルベンジルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルフエニルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルベンゾイロキシエチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
プロピルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）プ
ロピルペンチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）プ
ロピルヘキシルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
ベンジルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
メチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）メ
チルフエネチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
エチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チルアリルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チルプロピルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ヘ
キシルオクチルスルホニウムメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チルシクロヘキシルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルブチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルオクチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チル−ｏ−メチルフエネチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）エ
チルシクロペンチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）エ
チルシクロヘキシルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）プ
ロピルオクチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
ヘキシルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
ベンジルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
シクロヘキシルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
メチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）メ
チル−３−（ｐ−メトキシフエニル）プロピルス
ルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
エチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チル−ｐ−クロルフエニルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
プロピルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）プ
ロピルフエネチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
ブチルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
ヘキシルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
ベンジルスルホニウムエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チルヘキシルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジメチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）メチルプロピルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）メチルブチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）エチルデシルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）エチル−ｍ−クロルベンジルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジブチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ブチル−ｐ−メトキシフエニルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ヘキシルシクロペンチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ヘキシルシクロヘキシルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ヘキシルベンジルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジベンジルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジフエネチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジフエニルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）フエニルベンジルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジメチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジエチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）エチルプロピルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）エチルオクチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジプロピルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジブチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ブチルシクロヘキシルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジデシルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジシクロペンチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）シクロペンチルシクロヘキシルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）シクロヘキシルフエネチルスルホニウムトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ジベンジルスルホニウム等のスルホニウム化合物のクロライド、アイオダ
イド、ブロマイド、ホスフエート、トシレート、
ピクリルスルホネート、マレエート、マロネー
ト、チトレート、ラクテート、タートレート、ア
スコルベート、リノレート、オレエート、アセテ
ート、ベンゾエート、ニコチネート、シクロヘキ
シルスルフアメート、グリチルリチエート、メタ
ンスルホネート、フラビアエート等が挙げられ
る。一般式（）で表わされる本発明化合物は下記
の３つの製造法により得られる。〔製造法Ａ〕一般式（式中、R₁、ｎ及びｍは前記と同一の意味を有す
る）で表わされるスルフアイド化合物と一般式
R₂Y₁（式中R₂、Y₁は前記と同一の意味を有す
る）で表わされる化合物とを反応させることによ
り得られる。一般式（）で表わされる化合物としては例え
ばメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）プ
ロピルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ブ
チルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）デ
シルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）シ
クロペンチルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）フ
エニルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ベ
ンジルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）フ
エネチルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）メ
チルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）シ
クロヘキシルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ア
リルスルフアイドメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）フ
エニルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ブ
チルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ヘ
キシルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）フ
エニルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ｏ
−メチルフエネチルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）メ
チルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ブ
チルスルフアイドエチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ベ
ンジルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）メチルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）エチルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）プロピルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）デシルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）シクロヘキシルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ベンジルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）メチルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）エチルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）プロピルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）オクチルスルフアイドトリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）ベンジルスルフアイド等が挙げられる。一般式（）で表わされるスルフアイド化合物
はいずれも新規物質であり一般式（式中ｎ、ｍは、前記と同一の意味を有し、halは
ハロゲンを示す）で表わされる化合物と一般式 R₁SH （）（式中R₁は前記と同一の意味を有す）で表わされ
る化合物とをナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、これらの水素化物、或いは、これらの水酸
化物の存在下で反応させることにより合成され
る。一般式（）のスルフアイド化合物の合成の
詳細は後記記載の参考例において記述する。もう
一方の出発原料であるR₂Y₁（R₂、Y₁は前記と同
一の意味を有する）で表わされる化合物としては
例えばメチルクロライド、メチルアイオダイド、
エチルブロマイド、プロピルクロライド、ブチル
ブロマイド、シクロヘキシルブロマイド、シクロ
ペンチルアイオダイド、アリルブロマイド、ベン
ジルクロライド、ベンジルブロマイド、オクチル
アイオダイド、メタンスルホン酸メチル、メタン
スルホン酸エチル、トシル酸メチル、トシル酸プ
ロピル、トシル酸ブチル、トシル酸ノニル、モノ
メチルリン酸エステル等が挙げられる。本反応は
溶媒中、或いは無溶媒中で約−30〜150℃好まし
くは約０〜100℃で行われる。R₂Y₁で表わされる
化合物はスルフアイド化合物（）に対し、過剰
量使用しても良いが、好ましくは約１〜４倍モル
使用するのが良い。溶媒はメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、アセトニト
リル、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の極性溶媒類、メチレンク
ロライド、エチレンクロライド、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、エチルエーテル、プ
ロピルエーテル等のエーテル類その他、アセト
ン、酢酸エチルエステル、水等が使用できる。〔製造法Ｂ〕一般式（式中R₁、R₂、ｎ及びｍは前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲンを示す）で表わされるスルホニ
ウムハロゲナイドと一般式ZY₂（式中Ｚは銀原子
或いはアルカリ金属を示し、Y₂はＸと異なるハ
ロゲン、或いは無機酸残基又は有機酸残基を示
す）で表わされる化合物とを反応させることによ
り得られる。一般式（）で表わされるスルホニウムハロゲ
ナイドの例としては例えばメチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムのクロライド、ブロマイド、
アイオダイド、メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
エチルスルホニウムのアイオダイド、エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムのクロライド、アイオダイ
ド、エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルブチルスルホニウムアイオダイド、エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルブチルスルホニウムブロマイド、エチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
ブチルスルホニウムアイオダイド、トリメチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）メチルシクロヘキシルスルホニウムブロマイ
ド、トリメチレン（テトラハイドロ−２−ピラニ
ル）エチルプロピルスルホニウムアイオダイド等が挙げられる。一般式ZY₂で表わされる化合物としては例え
ば、ヨウ素、臭素等のハロゲン、硝酸、リン酸、
メタリン酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マ
レイン酸、マロン酸、フマール酸、クエン酸、乳
酸、酒石酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイ
ン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルフア
ミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トシル酸、ピクリルスルホン酸、安息香酸、
ニコチン酸、グリチルレシン酸、グリチルリチン
等の銀塩又はアルカリ金属塩が挙げられ、アルカ
リ金属としては例えばナトリウム、カリウム、リ
チウム等が挙げられる。一般式（）で表わされ
るスルホニウムハロゲナイドは単離してもしなく
てもよく、前記製造法で得られた反応混合物を使
用することも可能である。本反応は溶媒中約−30
〜150℃好ましくは約０〜100℃で行われる。一般
式ZY₂で表わされる化合物はスルホニウムハロゲ
ナイド（）に対し、過剰量使用しても良いが好
ましくは約１〜４倍モル量を使用する。溶媒は前
記製造法Ａの反応に使用可能な溶媒を使用でき
る。〔製造法Ｃ〕一般式（）で表わされるスルホニウム化合物
に酸化銀を反応させ一般式（式中R₁、R₂、ｎ及びｍは前記と同一の意味を有
する。）で表わされるスルホニウム水酸化物を生
成せしめ、さらに単離することなく、HY₂（Y₂は
前記と同一の意味を有す）で表わされる化合物と
を反応させることにより、本発明化合物（）を
得る。原料として用いられるスルホニウム化合物
（）の具体例としては、製造法Ｂで例示したも
のが使用できる。又、HY₂で表わされる化合物と
しては、ヨウ化水素、塩化水素、臭化水素、硝
酸、リン酸、メタリン酸、酢酸、プロピオン酸、
イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、フマール酸、
クエン酸、乳酸、酒石酸、ステアリン酸、リノー
ル酸、オレイン酸、アスコルビン酸、シクロヘキ
シルスルフアミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トシル酸、ピクリルスルホン酸、
安息香酸、ニコチン酸、グリチルレシン酸、グリ
チルリチン等が使用される。酸化銀の使用割合は（）のスルホニウム化合
物に対して等モル以上であればよく、好ましくは
約１〜４モル比である。HY₂で表わされる化合物
の使用割合は（）のスルホニウム化合物に対し
て等モル以上であれば良く、好ましくは約１〜４
モル比である。反応溶媒としては、前記製造法Ａ
の反応に使用可能な溶媒が使用できる。又、反応
温度は通常約−30〜150℃、好ましくは約０〜100
℃で行なわれる。本発明のスルホニウム化合物は
通常の単離方法、例えば再結晶、カラムクロマト
グラフイー等により容易に単離できる。本発明のスルホニウム化合物は生体の免疫能を
亢進し又、制癌作用を有するのみならず、免疫調
節作用；抗リウマチ作用；消炎鎮痛作用；肝機能
改善作用；抗自己免疫作用；抗アレルギー作用；
抗喘息作用；感染防御作用；ステロイド剤、制癌
剤等の副作用として免疫抑制作用を有する化合物
の副作用防止作用；免疫療法の補助作用；血小板
凝集阻止作用；生物成長調節作用等を有し医薬
品、農薬として有用である。本発明化合物の医薬としての投与形態としては
治療目的に応じて各種の形態を採用可能で例えば
経口剤、注射剤、直腸坐剤等のいずれでもよく、
当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固型製剤を調製する場合は本発明化合物に
賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩解剤、滑
沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常
法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤等を作成することができる。経口液状製剤を調製する場合には、本発明化合
物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加え
て、常法により内服液剤、シロツプ剤、ドライシ
ロツプ剤等を製造することができる。注射剤を調
製する場合は本発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、
安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常
法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造
することもできる。直腸坐薬製剤を調製する場合
には本発明化合物に賦形剤、更に必要に応じて界
面活性剤等を加えた後常法により坐剤を製造する
ことができる。上記の投与単位形態中に配合されるべき、スル
ホニウム化合物の量は症状により、或いは剤型に
より一定でないが、一般に経口剤では約５〜1000
mg、注射剤では約0.5〜500mg、坐剤では約５〜
1000mgとするのが望ましい。又１日当りの投与量
も症状等に応じ一概には決定できないが通常約
0.5〜5000mgとするのが好ましい。次に本発明において得られた化合物を表１に示
す。 ※ 表１中 TsO；Ps、GLは以下のアニオンを示す。 TsO：ｐ−トルエンスルホン酸のアニオン Ps：ピクリルスルホン酸のアニオン GL：グリチルリチンのアニオンまたNMRはDMSO−d₆中、TMSを内部標準物
質として測定した。

【表】

【表】次に本発明の参考例及び実施例を挙げる。参考例１メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）メ
チルスルフアイドの合成 18％水酸化ナトリウム水溶液100mlにメチルメ
ルカプタン50ｇを加える。メチレン（テトラハイ
ドロ−２−ピラニル）クロライド50ｇを加えて５
時間還流し、冷後、反応液をメチレンクロライド
抽出し、分取したメチレンクロライド層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後蒸留
し、メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）
メチルスルフアイド37.5ｇ（収率69.1％）を得
る。 bp 69〜70℃／10mmHg 参考例２エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルスルフアイドの合成メタノール350mlに金属ナトリウム14ｇを加え
て溶解し、メチルメルカプタン63ｇ次にエチレン
（テトラハイドロ−２−フラニル）クロライド75
ｇを加え、５時間還流させる。冷後、過し、
液を蒸留し、エチレン（テトラハイドロ−２−フ
ラニル）メチルスルフアイド76.6ｇ（収率93.7
％）を得る。bp113℃／33mmHg 実施例１メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
メチルスルホニウムトシレート（化合物50）の
合成メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）メ
チルスルフアイド15ｇ、トシル酸メチル38ｇをエ
ーテル70ml中に加えて、室温で８時間反応させ
る。不溶物を取し、アセトニトリル−エーテル
から再結晶し、メチレン（テトラハイドロ−２−
ピラニル）ジメチルスルホニウムトシレート32.1
ｇ（収率93.9％）を得る。 m.p97〜98℃ 元素分析 C₁₅H₂₄O₄S₂としてＣＨ計算値（％） 54.19 7.28 実測値（％） 54.16 7.39 実施例２エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムトシレート（化合物29）の
合成エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルスルフアイド10.2ｇとトシル酸メチル19ｇを
室温で６時間反応させる。エーテルを加えて不溶
部を取し、メチレンクロライド−エーテルから
再結晶し、エチレン（テトラハイドロ−２−フラ
ニル）ジメチルスルホニウムトシレート22.1ｇ
（収率94.9％）を得る m.p131.5〜132℃ 元素分析 C₁₅H₂₄O₄S₂としてＣＨ計算値（％） 54.19 7.28 実測値（％） 54.25 7.54 実施例３実施例２と同様の操作により化合物１、12、
19、21、23、42、44、46、58、63を合成した。実施例４メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）ジ
エチルスルホニウムトシレート（化合物52）の
合成メチレン（テトラハイドロ−２−ピラニル）エ
チルスルフアイド3.2ｇのメチレンクロライド30
ml溶液中に、エチルアイオダイド6.0ｇ次にトシ
ル酸銀5.6ｇを加えて、室温で８時間反応させ
る。反応後を過し、液に硫化水素、活性炭を
加えて過する。液を濃縮し、残渣をメチレン
クロライドエーテルで精製し、メチレン（テトラ
ハイドロ−２−ピラニル）ジエチルスルホニウム
トシレート6.3ｇ（収率93.8％）を得る。 NMR（DMSO−d₆ ppm

【式】

【式】 δ3.77（2H

【式】） δ3.43（2H

【式】） δ3.35（4H

【式】）実施例５実施例４と同様の操作により化合物17、18、
25、27、40、41、45、48、54、56、59、61を合成
した。実施例６メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムピクリルスルホネート（化
合物２）の合成メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムトシレート9.5ｇを水に溶解
し、ピクリルスルホン酸ナトリウム12.6ｇを加え
る。析出結晶をエタノールから再結晶して、メチ
レン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジメチル
スルホニウムピクリルスルホネート12.5ｇ（収率
95％）を得る。mp205〜206℃ 元素分析 C₁₃H₁₇N₃O₁₀S₂としてＣＨＮ計算値（％） 35.53 3.90 9.56 実測値（％） 35.46 3.94 9.45 実施例７実施例６と同様の操作により化合物13、15、
20、22、24、26、28、39、43、49、53、55、57、
60、62を合成した。実施例８メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムアイオダイド（化合物３）
の合成メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チルスルフアイド13.2ｇ、ヨウ化メチル30ｇの混
液を室温で３時間反応させる。エーテルを加えて
不溶物を取する。不溶物をアセトニトリル−エ
ーテルで精製し、メチレン（テトラハイドロ−２
−フラニル）ジメチルスルホニウムアイオダイド
26ｇ（収率95.6％）を得る。 NMR（DMS−d₆ ppm）

【式】Ｉ δ4.20（1H

【式】）δ3.42（2H

【式】）δ2.86（6H

【式】）実施例９実施例８と同様の操作により化合物16、30、31
を合成した。実施例 10 メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムシクロヘキシルスルフアメ
ート（化合物４）の合成メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムアイオダイド13.7ｇ、シクロ
ヘキシルスルフアミン酸銀15.7ｇをエタノール
200ml中に加えて室温で２時間反応させる。反応
後を過し、液に硫化水素を加えた後、活性炭
処理する。過後、液を濃縮し、残渣をエタノ
ール−エーテルから再結晶し、メチレン（テトラ
ハイドロ−２−フラニル）ジメチルスルホニウム
シクロヘキシルスルフアメート15.4ｇ（収率90.5
％）を得る。mp63〜64℃ 元素分析 C₁₃H₂₇NO₄S₂9/10H₂OとしてＣＨＮ計算値（％） 45.70 8.50 4.10 実測値（％） 45.69 8.78 4.29 実施例 11 実施例０と同様の操作により化合物５〜10、32
〜36、47、51を合成した。実施例 12 エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムシクロヘキシルスルフアメ
ート（化合物37）の合成エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムクロライド9.8ｇ、シクロヘ
キシルスルフアミン酸銀17ｇをアセトニトリル60
ml中に加えて、室温で３時間反応させる。以下実
施例10と同様に処理し、エチレン（テトラハイド
ロ−２−フラニル）ジメチルスルホニウムシクロ
ヘキシルスルフアメート15.6ｇ（収率92％）を得
る。mp69〜70℃ 元素分析 C₁₄H₂₉NO₄S₂7/6H₂OとしてＣＨＨ計算値（％） 46.79 8.75 3.90 実測値（％） 46.65 8.86 4.20 実施例 13 メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チル−ｎ−デシルスルホニウムトシレート（化
合物14）の合成メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）メ
チル−ｎ−デシルスルホニウムアイオダイド18.3
ｇをアセトニトリル150mlに溶解し、トシル酸銀
13ｇを加えて室温で３時間撹拌する。沈殿物を
去し、液に硫化水素を加え沈殿物を去する。
液を濃縮し、残渣をメチレンクロライド−エー
テルから精製し、メチレン（テトラハイドロ−２
−フラニル）メチル−ｎ−デシルスルホニウムト
シレート18.6ｇ（収率91.6％）を得る。 NMR（DMSO−d₆ ppm） δ3.71（2H

【式】） δ3.10〜3.60（4H

【式】） δ2.89（3H

【式】）実施例 14 エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムグリチルリチエート（化合
物38）の合成エチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムアイオダイド13.7ｇをメタノ
ール400mlに溶解し、酸化銀41.2ｇ加えて、室温
で４時間反応後、過する。液にグリチルチリ
ン41.2ｇのメタノール300mlを加えた後、濃縮し
得られた残渣をクロロホルム−エーテルから再結
晶し、エチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジメチルスルホニウムグリチルリチエート42
ｇ（収率89.9％）を得る。 mp202〜203℃ 元素分析 C₅₀H₇₈O₁₇SとしてＣＨ計算値（％） 61.08 7.10 測定値（％） 61.29 7.20 実施例 15 メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムラクテート（化合物６）の
合成メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムアイオダイド26ｇをメタノー
ル400mlに溶解し、酸化銀23ｇを加えて室温で４
時間反応後過する。液に乳酸10ｇを溶解した
メタノール溶液50mlを加えた後、濃縮し、得られ
た残渣をメタノール−エーテルで精製し、メチレ
ン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジメチルス
ルホニウムラクテート20ｇ（収率89.3％）を得
る。 NMR（DMSO−d₆ ppm） δ3.73（2H

【式】） δ3.53（2H

【式】） δ2.94（6H

【式】） δ1.08（3H

【式】）実施例 16 メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムグリチルリチエート（化合
物11）の合成メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）ジ
メチルスルホニウムアイオダイド13ｇをメタノー
ル800mlに溶解し、酸化銀41.2ｇを加えて室温で
４時間反応後過する。液にグリチルリチン
41.2ｇのメタノール溶液400mlを加えた後、濃縮
し、得られた残渣をクロロホルム−エーテルから
再結晶し、メチレン（テトラハイドロ−２−フラ
ニル）ジメチルスルホニウムグリチルリチエート
40ｇ（収率87.0％）を得る。 mp204〜205℃（分解）元素分析 C₄₉H₇₆O₁₇SとしてＣＨ計算値（％） 60.72 7.90 実測値（％） 60.77 7.81 次に本発明化合物の製剤例を示す。製剤例１錠剤化合物46 ５mg 結晶セルロース 35mg 乳糖 39mg とうもろこしでんぷん 15mg ヒドロキシプロピルセルロース５mgステアリン酸マグネシウム１mg １錠当り 100mg 上記配合割合で錠剤を調製する。製剤例２カプセル剤化合物29 250 mg 結晶セルロース 70 mg 乳糖 23 mg 経質無水ケイ酸 3.5mgステアリン酸マグネシウム 3.5mg １カプセル当り 350 mg 上記配合割合で錠剤を調製する。製造例３細粒剤化合物１ 500mg 結晶セルロース 40mg 乳糖 200mg とうもろこしでんぷん 200mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgステアリン酸マグネシウム 10mg １包当り 1000mg 上記配合割合で細粒剤を調製する。製造例４顆粒剤化合物58 500mg 結晶セルロース 40mg とうもろこしでんぷん 100mg 乳糖 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgステアリン酸マグネシウム 10mg 一包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。製剤例５シロツプ剤化合物50 5.0ｇ白糖 32.5ｇパラヒドロキシ安息香酸エチル２ mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル３ mg 着色剤微量香料微量精製水適量全量50 ml 上記配合割合でシロツプ剤を調製する。製剤例６坐剤化合物29 0.5ｇウイテツプゾールＷ−35 1.5ｇ１個当り 2.0ｇ上記配合割合で坐剤を調製する。製剤例７注射剤化合物28 10mg 塩化ナトリウム８mg注射用蒸留水適量全量１ml 上記配合割合で注射剤を調製する。次に本発明化合物の薬理作用試験、急性毒性試
験結果を例示する。 (1) 同系腫瘍メス−Ａ（Meth−Ａ）に対する制
癌効果 BALB／Ｃ系雄性マウス（体重25〜30ｇ）１
群10匹を使用し、メス−Ａ細胞２×10⁴個を皮
下に移植する。化合物は生理食塩水に溶解し、
腫瘍移植翌日から１日１回連続７日間静脈内投
与した。腫瘍移植後17日目に腫瘍を摘出し、そ
の重量を測定した。腫瘍細胞増殖抑制率を算出
し表２に示す同系腫瘍メス−Ａに対して抑制効
果が認められた。

【表】 (2) 実験移植癌ザルコーマ180に対する制癌効果 ICR系雄性マウス（体重30〜35ｇ）１群10匹
を使用し、ザルコーマ180細胞５×10⁵個を皮下
に移植する。化合物は生理食塩水に溶解し、腫
瘍移植翌日から１日１回連続10日間静脈内投与
する。腫瘍移植後17日目に腫瘍を摘出し、その
重量を測定する。腫瘍細胞増殖抑制率を算出
し、表３に示す。実験移植癌ザルコーマ180に
対して抑制効果が認められた。

【表】

【表】 (3) ３−メチルコラントレン誘発可移植性腫瘍に
対する制癌効果Ｃ−57BL／６系雄性マウス（体重20〜25
ｇ）１群10匹を使用した。腫瘍細胞はＣ−
57BL／６系雄性マウスに３−メチルコラント
レンを皮下投与して誘発した腫瘍を同系マウス
に腹水型で継代しているものである。この腫瘍
細胞５×10⁴個又は１×10⁵個をマウスの背部に
皮下移植した。化合物は生理食塩水に溶解し、
腫瘍移植後１、３、５、７、９日目に静脈内投
与した。腫瘍移植21日目に腫瘍を摘出し、その
重量を測定した。腫瘍細胞増殖抑制率を算出
し、表４に示す。３−メチルコラントレン誘発
可移植性腫瘍に対する抑制効果が認められる。

【表】

【表】 (4) 液性抗体産生に対する効果 BALB／Ｃ系雄性マウス（体重25〜30ｇ）１
群10匹を用い、羊赤血球を抗原とし10⁷個を静
脈内注射した。化合物は生理食塩水に溶解し、
羊赤血球感作同時日から連続５日間腹腔内投与
した。感作後５日目にマウス脾細胞中の抗体産生細
胞数をイエルネの方法：イエルネ（Jerne、et
al）サイエンス（Science）140、405（1963）
に基づくカニンガムの変法：カニンガム
（Cunningham、et al）イムノロジー
（Immunology）14、599（1968）により求めた
結果を表５に示す。メチレン（テトラハイドロ−２−フラニル）
ジメチルスルホニウムトシレート（化合物１）
では2.5mg、40mg投与で液性抗体産生細胞数の
有意な上昇が認められた。

【表】 (5) 細胞性免疫に対する効果 C57BL／６系雄性マウス（体重20〜25ｇ）
１群10匹を使用した。塩化ピクリルを抗原と
し、エタノールに溶解した７％塩化ピクリル溶
液0.1mlを前日剪毛したマウスの腹部に塗布し
た。７日後にオリーブ油溶解した１％塩化ピク
リル溶液の0.02mlをマウスの両耳に塗布し、24
時間後耳にみられる腫瘍をダイアルシツクネス
ゲージで測定した。検体は免疫翌日から連続７
日間経口投与し、対照群は蒸留水を投与した。
結果を表６に示す。メチレン（テトラハイドロ
−２−フラニル）ジメチルスルホニウムトシレ
ート、エチレン（テトラハイドロ−２−フラニ
ル）ジメチルスルホニウムトシレートに遅延型
過敏反応を増強する作用を示した。

【表】 (6) 急性毒性試験 ddY雄性マウス（体重約20ｇ）を使用し、化
合物を生理食塩水に溶解し、静脈内投与し50％
致死量LD₅₀（mg/Kg）をアツプダウン法により
求めた。結果を表７に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁、R₂はアルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、ベンゼン環上に置換基としてアルキル、
アルコキシ又はハロゲンを有することのあるアラ
ルキル、置換基としてアルキル、アルコキシ又は
ハロゲンを有することのあるフエニル又はベンゾ
イロキシエチル、Y₁はハロゲン、無機酸残基又
は有機酸残基、ｎは１〜２の整数、ｍは１〜３の
整数を示す）で表わされるスルホニウム化合物。２一般式で表わされるスルフアイド化合物とR₂Y₁で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする一
般式で表わされるスルホニウム化合物の製造法。ただしR₁、R₂はアルキル、シクロアルキル、
アルケニル、ベンゼン環上に置換基としてアルキ
ル、アルコキシ又はハロゲンを有することのある
アラルキル、置換基としてアルキル、アルコキシ
又はハロゲンを有することのあるフエニル又はベ
ンゾイロキシエチル、Y₁はハロゲン、無機酸残
基又は有機酸残基、ｎは１〜２の整数、ｍは１〜
３の整数を示す。３一般式で表わされるスルホニウム化合物と一般式ZY₂で
表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式で表わされるスルホニウム化合物の製造法。ただしR₁、R₂はアルキル、シクロアルキル、
アルケニル、ベンゼン環上に置換基としてアルキ
ル、アルコキシ又はハロゲンを有することのある
アラルキル、置換基としてアルキル、アルコキシ
又はハロゲンを有することのあるフエニル又はベ
ンゾイロキシエチル、Ｘはハロゲン、Y₂はＸと
異なるハロゲン、或いは無機酸残基又は有機酸残
基、Ｚは銀原子又はアルカリ金属、ｎは１〜２の
整数、ｍは１〜３の整数を示す。４一般式で表わされるスルホニウム化合物に酸化銀を反応
させ、さらにHY₂で表わされる化合物を反応させ
ることを特徴とする一般式で表わされるスルホニウム化合物の製造法。ただし、R₁、R₂はアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、ベンゼン環上に置換基としてア
ルキル、アルコキシ又はハロゲンを有することの
あるアラルキル、置換基としてアルキル、アルコ
キシ又はハロゲンを有することのあるフエニル又
はベンゾイロキシエチル、Ｘはハロゲン、Y₂は
Ｘと異なるハロゲン或いは無機酸残基、又は有機
酸残基を、ｎは１〜２の整数、ｍは１〜３の整数
を示す。