CH647771A5 - Sulfoniumderivate. - Google Patents

Description

647 771

PATENTANSPRÜCHE 1. Sulfoniumderivate der Formel (I)

,Q /R1

Säurerest, umfassend das Reagieren eines Sulfoniumhalides der Formel (I-a)

(CH0 y

(CH2)mS©

Y©

R,

(I)> (CH2)

RI

(ch2)nis^ ^

(I-a),

R<

10

worin R), und R2 je für Alkyl, Cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, AlkyIen-2-tetrahydrofuranyl, Alkylen-2-tetrahydropyranyl, Alkenyl, Phenyl-eventuell substituiert mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen - Aralkyl - eventuell substituiert mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen amBenzolring-oderBenzoyloxyäthyl, Yi für Halogen oder einem anorganischen oder organischen Säurerest, n für 1 oder 2 und m für eine ganze Zahl von 1 bis 15 stehen.

2. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, mit m eine ganze Zahl von 1 bis 5.

3. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, mit einem der Reste Ri oder R2 Alkyl.

4. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, mit Rj und R2 beide je Alkyl.

5. Verbindung gemäss Patentanspruch 4, mit Rx und R2 je Methyl.

6. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, mit Yx einem organischen Sulfonsäurerest, einem organischen Karbonsäurerest oder Halogen.

7. Verbindung gemäss Patentanspruch 6, in der der organische Sulfonsäurerest von der Toluonsulfonsäure, von der Picryl-sulfonsäure, von der Cyclohexylsulfaminsäure oder von der Methansulfonsäure stammt.

8. Verbindung gemäss Patentanspruch 6, in der der organische Karbonsäurerest von einer ungesättigten, dibasischen Säure stammt.

9. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, in der Rj und R2 je Alkyl sind, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Yx ein organischer Sulfonsäurerest ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Sulfoniumderivates der Formel (I), umfassend das Reagieren einer Sulfid Verbindung der Formel (II)

mit Rl5 R2, n und m wie oben definiert und mit X einem anderen Halogen, verglichen mit Y2, mit einer Verbindung der Formel

ZY,

15

in der Z für Silber oder Alkalimetall steht und Y2 wie oben definiert ist.

12. Verfahren zur Herstellung eines Sulfoniumderivates der Formel (I-b), umfassend das Reagieren eines Sulfoniumhalides 20 der Formel (I-a) mit Silberoxyd, um das entsprechende Sulfoniumhydroxyd der Formel (VIII) zu erhalten

25

(CH9)

,R1

~~{cn2)ms®

OlP

\

Z'n

R'

(VIII),

30 in der Rx, R2, n und m wie oben definiert sind, und weiter umfassend das Reagieren des Sulfoniumhydroxydes mit einer

Verbindung der Formel (IX)

HY,

35

(IX),

mit Y2 wie oben definiert.

13. Pharmakologische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Sulfoniumderivat der Formel (I).

14. Krebsbehandlungsmittel als Zusammensetzung gemäss 40 Patentanspruch 13.

15. Immunostimulans als Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 13.

(CH2)raSR1 (II),

mit Ri, n und m wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (III)

R2Y1

(HI),

55

mit R2 und Yj wie oben definiert.

11. Verfahren zur Herstellung eines Sulfoniumderivates der Formel (I-b)

(CH

(CH9 )_E>w

Hl

Ri

'R.

Y 0 *2

(I-b),

mit Rj, R2, n und m wie oben definiert, und mit Y2 einem Halogen oder einem organischen oder anorganischen

45 Diese Erfindung betrifft neue Sulfoniumderivate der Formel (I), Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmakologische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Die erfindungsgemässen Sulfoniumderivate der Formel (I) 50 sind im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.

Bevorzugte Beispiele für Alkyl für Rj und/oder R2 in der Formel (I) sind unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl und Decyl.

Bevorzugte Beispiele für Cycloalkyl für Rx und/oder R2 in der Formel (I) sind solche mit 4 bis 8 C-Atomen wie Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl.

Bevorzugte Beispiele für Alkylen im Alkylen-2-Tetrahydro-furanyl und Alkylen-2-tetrahydropyranyl für Rj und/oder R2 in 60 der Formel (I) sind diejenigen mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methylen, Äthylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen und Hexamethylen.

Bevorzugte B eispiele für Alkenyl für Rj und/oder R2 in der Formel (I) sind diejenigen mit 2 bis 10 C-Atomen wie Vinyl, 55 Allyl, Propenyl, Butenyl, Hexenyl, Octenyl und Decenyl.

Bevorzugte Beispiele für Aralkyl für Rj und/oder R2 in der Formel (I) sind diejenigen mit dem Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen wie Benzyl, Phenäthyl und Phenylpropyl. Diese

3

647 771

Aralkylgruppen und Phenylgruppen für Ri und/oder R2 in der Formel (I) können einen oder mehrere Substituenten am Benzolring aufweisen. Beispiele für bevorzugte Substituenten sind Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl und Iso-propyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy und Halogen wie Chlor, Brom und Jod. Beispiele für bevorzugte Phenyl- und Aralkylgruppen mit den genannten Substituenten sind o-Methylphenyl, p-Äthylphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Chlorphenyl und o-Methylbenzyl, o-Äthoxybenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, o-Methylphen-äthyl, p-Chlorphenylpropyl, p-Methylphenylpropyo und p-Methoxyphenylbutyl.

Bevorzugte Beispiele für Yj in der Formel (I) sind Halogen, anorganische protonische Säurereste und organische protonische Säurereste. Beispiele für Halogene sind Chlor, Jod und Brom. Beispiele für anorganische Säurereste sind Nitrat, Sulfonat, Phosphat, Metaphosphat und Perchlorat. Beispiele für organische Säurereste sind organische Sulfonsäurereste und Karbonsäurereste. Bevorzugte Beispiele für organische Sulfonsäurereste sind p-Toluolsulfonat, Picrylsulfonat, Cyclohexylsulfamat, Camphersulfonat, Benzolsulfonat, 1,5-Naphthalendisulfonat, Flavianat und Methansulfonat. Beispiele für bevorzugte Karbonsäurereste sind Maleat, Malonat, Fumarat, Citrat, Lactat, Tartrat, Ascorbat, Linolat, Laurat, Palmitat, Stearat, Oleat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, Oxalatsuccinat, Benzoat, Nikotinat und Glycyrrhinat.

Von den Verbindungen der Formel (I) werden diejenigen bevorzugt, bei denen mindestens eine der Gruppen R^ oder R2 Alkyl ist. Speziell bevorzugt werden diejenigen, in denen m eine ganze Zahl von 1 bis 5, Rj und R5 je Alkyl und Yj den organischen Sulfonsäurerest sind.

Die Tabelle 1 zeigt bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäs-sen Verbindungen der Formel (I). Die gleichen Beispiele werden in den folgenden Beispielen beschrieben. In der genannten Tabelle 1 stehen Ts für p-Toluolsulfonat, Pic für Picrylsulfonat und GL für Glycyrrhinat. Die genannten Reste stehen unter der Kolonnenbezeichnung Y^

10

15

20

25

30

35

Ver-bin-dungs-Nr. n m

R.

R2

Y,

yCOO

7

1

1

ch3

ch3

vi • h2c \

coo

ho-chcoo

8

1

1

ch3

ch3

1

ho-chcoo

chcoo

9

1

1

ch3

ch3

X • ii

chcoo

10

1

1

ch3

ch3

h2po4

11

1

1

ch3

ch3

GL

12

1

1

ch3

n—C4H9

Ts

13

1

1

ch3

n-c^g

Pic

14

1

1

ch3

n-CioH21

Ts

15

1

1

ch3

n-CioH2i

Pic

16

1

1

ch3

n-C10H21

I

17

1

1

iso-C3H7

n—C3H7

Ts

18

1

1

n-C3H7

n-C6Hi3

Ts

19

1

1

ch3

O

Ts

20

1

1

ch3

O"

Pic

21

1

1

ch3

w

Ts

22

1

1

ch3

0

Pic

23 1 1 CH3

CH-

■2~

Ts

Tabelle I

40

<cvn

,.R,

(CH9) S l m

Ver-bin-dungs-

5 1 1 ch3

6 1 1 ch3

ch,

CH,

R,

24 1 1 ch,

Y©

25 1 1 c*q ch.-0

45

(!) 26 1 1 ch2£) chhq>

n m

Ri

R2

Y:

1

1

1

ch3

ch3

Ts

2

1

1

ch3

ch3

Pic

3

1

1

ch3

ch3

I

4

1

1

ch3

ch3

/ Vnhso3

50

27 1 1 ch,

28 1 1 ch3

55 29 1 2 ch3

30 1 2 ch3

31 1 2 ch3

60

32 1 2 ch3

ch2coo ks • c(oh)coo ch2coo 65

Q13CHCOO oh

33 1 2 ch,

34 1 2 CH3

QHfOCO-^^ QH^CO^^)

ch3 ch3 ch3

ch3 ch3

ch,

Pic Ts Pic Ts

Pic

Ts Cl I

ch2coo i

'/3 • c(oh)coo ch2coo ch3chcoo oh y>COO

v2 • h2"c

^coö

647 771

Tabelle I (Fortsetzung)

4

Ver-bin-dungs-

Nr. n m Ri

R,

Ver-bin-5 dungs-

Nr. n m Rj chcoo

35

1

2

ch3

ch3

1/2 • II

67

1

4

ch3

ch3

ch3chcoo

1

chcoo

1

oh

36

1

2

ch3

ch3

h2po4

10

^ ^>-nhsq3

68

1

4

ch3

n-C4h9

Ts

37

1

2

ch3

ch3

69

1

4

ch3

n-C4H9

Pic

70

1

4

n-QHS

sec-C4H9

cl

38

1

2

ch3

ch3

gl

71

1

4

n-C4H9

sec-C4H9

Ts

39

1

2

ch3

n—C4H9

Pic

15

72

1

4

c2h5

n-cioh2i

Ts

40

1

2

ch3

n—C4H9

Ts

c2h4oco-/^>

41

1

2

n-C3H7

n-C8Hn

Ts

73

1

4

ch3

Ts

42

1

2

ch3

sec-C4H9

Ts

Vrr/

43

1

2

ch3

sec-qhg

Pic

74

1

5

ch3

C2Hj

Ts

44

1

2

ch3

tert-c4h9

Ts

20

^-nhsq3

c2h4-f^)

75

1

5

ch3

c2h5

45

1

2

ch3

Ts

ch3

46 1 3 ch3

47 1 3 ch3

48 1 3 c2h5

ch3 ch3

ch-

49

1

3

c2h5

ch

50

2

1

ch3

ch;

51

2

1

ch3

ch;

Ts

Vcoo N-=/

Ts

Pic Ts

/ \-coo N

25

30

35

76

1

5

QH5

ch2-£}

Ts

77

1

5

n-C3H7

n-C6H13

Ts

78

1

5

n-C3H7

n-C6Hi3

I

79

1

5

n-C3H7

n-CgH13

CIO,

80

1

5

CHr^>

ch2-(~)

Ts

81

1

5 ch20

ch^3

82

1

6 ch3

ch3

83

1

6 ch3

ch3

84

1

6 c2h5

C2H5

85

1

6 c2h5

c2h5

86

1

«o n-C3H7

87

1

5 ch3

qh5

52

2

1

c2h5

c2h5

Ts

53

2

1

c2h5

c2h5

Pic

54

2

1

c2h5

o

Ts

55

2

1

c2h5

o

Pic

56

2

1

qhs ch2ch=ch2

Ts

57

2

1

c2h5

ch2ch=ch2

Pic

58

2

2

ch3

ch3

Ts

59

2

2

n—C4H9

I1-C4H9

Ts

60

2

2

n-C4H9

I1-C4H9

Pic

61

2

2

ch3

(CR2)3<3-

och3 Ts

45

50

55

60

1 4 ch ,

0

94 1 10 ch3

ch,

<

62 2 2 ch3

(ch2)3-

voch, Pic

95

96

1 12 c2h5 1 12 c2h5

o

Br

Cl Ts i

N= Ts

Br h2po4

-coo

89

1

7

n-CÄ

n-C6h13

Ts

90

1

8

ch3

ch3

cl

91

1

9

ch3

ch3

i

92

1

9

ch3

n-c4h9

Ts

93

1

10

c2h5

rs

Ts

Ts Ts ch3chcoo oh

63

2

3

ch3

ch3

Ts

65 97

1

15

n—c4h9

iso—c3h7

Br

64

1

4

ch3

ch3

Ts

98

1

15

n—c4h9

ch,ch=ch,

Ts

65

1

4

ch3

ch3

r

99

2

4

ch3

ch3

h2po4

_66

1

4

ch3

ch3

ch3coo

100

2

4

ch3

ch3

Ts

5

647 771

Ver-bin-dungs-

Nr. n m Ri R2

101 2 4 CH3 CH3

102 2 4 CH3 CH3

103 2 4 ch3

104 2 4 CH3

o

/"A

105 2 4 QHs n-QHis

106 2 4 sec-C4H9 sec-C4H9

107 2 4 sec-C4H9 sec-C4H9

108 2 5 CH3 CH3

109 2 5 CH3

110 2 5 CH3

ch,

CH,

111

2

5

QH5

112

2

5

n—C3H7

n-C4H9

113

2

5

n-C3H7

n—C4H9

114

2

5

n-C3H7

n-C4H9

115

2

5

11-C5H11

n-cghn

116

2

6

ch3

ch3

117

2

6

ch3

ch3

118 2 6 n-C4H9

119 2 6 n-C4H9

120 2 6 CH3

121 2 6 n-C4H9

122 2 5 n-C4H9

123 2 7 CH3

124 2 8 n-C3H7

o o

o ch2-ch=ch2

ch3

chrc3

125 2 8 iso-C3H7 CH2-<^J

126 2 8 CH3

(ch2)3-

Yt

Ver-bin-5 dungs-Nr. a m R,

I

chjcoo

127 2 8 CH3

-O0®3

10

o

Vz • C(OH)COO 128 2 9 n-C4H9

CH2COO 129 2 10 CH3 n-C8H17

Ts i5 130 2 11 n-C5Hu QH4-^ ^

Pic

I

Ts Br

Ts

Vi • H2Ç

0

131 2 13 n-C3H7 CH^ ^

132 2 14 CH3 CH3

xoo

133 2 15 n-GiH9

CH,

25

I I

Ts

CH3COO

Br Ts

N=/

JN

Ts

Ts I

CHCOO K ■ « CHCOO

Ts Ts

(^coo

Ts

<f~\-COO N

ch3so3

Br I

Br chcoo

'A" il chcoo

Ts Ts

^ Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen

COO der Formel (I) sind diejenigen der obigen Tabelle 1. Diese

Verbindungen umfassen Halogenide und Salze von organischen 30 und anorganischen Säuren der folgenden Sulfoniumverbin-dungen:

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)dipropylsulfonium Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)propylpentylsulfonium 35 Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)methylphenäthylsulfonium Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthylpropylsulfonium Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)hexyloctylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)methyloctylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)äthylcyclopentylsulfonium 40 Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)äthylcyclohexylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)dihexylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)dibenzylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)dicyclohexylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)diäthylsulfonium 45 Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthyl-p-chlorophenylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dipropylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)propylphenäthylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dibutylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dihexylsulfonium 50 Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dibenzylsulfonium Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthylhexylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyi)dibutylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)methylpropylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)methylbutylsulfonium 55 Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)äthyldecylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)butyl-p-methoxyphenyl-sulfonium

Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)hexylcyclopentylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)hexylcyclohexylsulfonium 60 Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)hexylbenzylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)dibenzylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)diphenäthylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)diphenylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)phenylbenzylsulfonium 65 Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)diäthylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthylpropylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthyloctylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dipropylsulfonium

647 771

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dibutylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)butylcyclohexylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)didecylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dicyclopentylsulfonium Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)cyclopentylcyclohexyl-sulfonium

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)cyclohexylphenäthylsulfonium

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)dibenzylsulfonium

Diäthyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfonium

Dibenzyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfonium

Äthylcyclohexyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfonium

Hexylphenyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfonium

MethyI-3-butenyl-4-(tetrahydro-27furanyl)butylsulfonium

Dibenzyl-4-(tetrahydro-2-pyranyl)butylsulfonium

Dicyclohexyl-4-(tetrahydro-2-pyranyl)butylsulfonium

HexylaIIyI-4-(tetrahydro-2-pyranyl)butylsulfonium

Methyl-sec-butyl-5-(tetrahydro-2~furanyl)pentylsulfonium

Dioctyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfonium

Benzylphenäthyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfonium

Dibutyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfonium

Isohexylphenyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfonium

Diphenäthyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfonium

Dibenzyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfonium

Äthyl-iso-propyl-6-(tetrahydro-2-furanyl)hexylsulfonium

Methyl(tetrahydro-2-pyranyl)pentyl-6-(tetrahydro-2-furanyl)-

hexylsulfonium Dibenzyl-6-(tetrahydro-2-furanyl)hexylsulfonium Methylpropyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)hexylsulfonium Heptylcyclopropylmethyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)-

hexylsulfonium Diphenyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)hexylsulfonium Benzylphenäthyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)hexylsulfonium Diphenäthyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)hexylsulfonium Dimethyl-7-(tetrahydro-2-furanyl)heptylsulfonium Propyloctyl-7-(tetrahydro-2-furanyl)heptylsulfonium Dicyclopentylmethyl-7-(tetrahydro-2-furanyl)heptylsuIfonium Diethyl-7-(tetrahydro-2-pyranyl)heptylsulfonium MethyIpentyl-7-(tetrahydro-2-pyranyi)heptylsulfonium Phenylbenzyl-7-(tetrahydro-2-pyranyl)heptylsulfonium Dipropyl-8-(tetrahydro-2-furanyl)octylsulfonium Di-isopropyl-8-(tetrahydro-2-furanyl)octylsulfonium Methylnonyl-8-(tetrahydro-2-furanyl)octylsulfonium Äthyl-isohexyl-8-(tetrahydro-2-pyranyl)octylsulfonium Dioctyl-8-(tetrahydro-2-pyranyl)octylsulfonium ButyIcyclohexyI-8-(tetrahydro-2-pyranyl)octylsulfonium Butylcyclopentyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)nonylsulfonium Methylphenäthyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)nonylsulfonium Propyl(tetrahydro-2-furanyl)methyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)-

nonylsulfonium Äthyl-m-chlor benzyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)nonylsulfonium Methyloctyl-9-(tetrahydro-2-pyranyl)nonylsulfonium Hexylphenyl-9-(tetrahydro-2-pyranyl)nonyIsuIfonium Di(tetrahydro-2-furanyl)methyl-9-(tetrahydro-2-pyranyl)-

nonylsulfonium Diäthyl-10-(tetrahydro-2-furanyl)decylsulfonium Äthyl-t-butyl-10-(tetrahydro-2-furanyl)decylsulfonium Diallyl-10-(tetrahydro-2-furanyl)decylsulfoiiium Propyldecyl-10-(tetrahydro-2-pyranyl)decylsulfonium Diäthyl-10-(tetrahydro-2-pyranyl)decylsulfonium Methylhexyl-10-(tetrahydro-2-pyranyl)decylsulfonium Octyldecyl-ll-(tetrahydro-2-furanyl)undecanylsulfonium Butylallyl-ll-(tetrahydro-2-furanyl)undecanylsulfoniuni Äthyl-p-chIorophenyl-ll-(tetrahydro-2-furanyI)undecanyl-sulfonium

Dibutyl-ll-(tetrahydro-2-pyranyl)undecanylsulfonium

Äthyldecyl-ll-(tetrahydro-2-pyranyl)undecanylsulfonium Äthylcyclohexyl-ll-(tetrahydro-2-pyranyl)undecanylsulfonium Dibutyl-12-(tetrahydro-2-furanyl)dodecanylsulfonium Dioctyl-12-(tetrahydro-2-furanyl)dodecanylsulfonium 5 Cyclopent-ylcyclohexyl-12-(tetrahydro-2-furanyl)dodecanyl-sulfonium

Heptyl-(tetrahydro-2-pyranyl)methyl-12-(tetrahydro-2-

furanyl)dodecanylsulfonium Äthylbenzyl-12-(tetrahydro-2-pyranyl)dodecanylsulfonium io Butyldecyl-12-(tetrahydro-2-pyranyl)dodecanylsulfonium Propyl-p-methoxyphenyl-12-(tetrahydro-2-pyranyl)dodecanyl-sulfonium

Methyl-isopropyl-12-(tetrahydro-2-pyranyl)dodecanylsulfonium Propylcyclopentyl-13-(tetrahydro-2-furanyl)tridecanyl-15 sulfonium

Hexyldecyl-13-(tetrahydro-2-foranyl)tridecanylsulfonium Dicyclohexyl-13-(tetrahydro-2-furanyl)tridecanylsulfonium Hexylcyclopentyl-13-(tetrahydro-2-pyranyl)tridecanylsulfonium ButyI-o-methyIphenyl-13-(tetrahydro-2-pyranyl)tridecanyl-20 sulfonium

Propylbenzoyloxyäthyl-13-(tetrahydro-2-pyranyl)tridecanyl-sulfonium

Butylbenzoyloxyäthyl-13-(tetrahydro-2-pyranyl)tridecanyl-sulfonium

25 Dibutyl-14-(tetrahydro-2-furanyl)tetradecanylsulfonium Dinonyl-14-(tetrahydro-2-furanyl)tetradecanylsulfonium Cyclopentylphenäthyl-14-(tetrahydro-2-furanyl)tetradecanyl-sulfonium

Hexylcyclohexyl-14-(tetrahydro-2-furanyl)tetradecanyl-30 sulfonium

Isopentylcyclohexyl-14-(tetrahydro-2-furanyl)tetradecanyl-sulfonium

Hexylcyclohexyl-14-(tetrahydro-2-pyranyl)tetradecanyl-sulfonium

35 Butyl(tetrahydro-2-furanyl)butyl-14-(tetrahydro-2-pyranyl)-tetradecanylsulfonium Dipropyl-14-(tetrahydro-2-pyranyl)tetradecanylsulfonium Nonyldecyl-15-(tetrahydro-2-furanyl)pentadecanylsulfonium Butylphenylpropyl-15-(tetrahydro-2-furanyl)pentadecanyl-40 sulfonium

BenzyIcyclopropylmethyl-15-(tetrahydro-2-furanyl)-

pentadecanylsulfonium Hexylbenzyl-15-(tetrahydro-2-pyranyl)pentadecanylsulfonium Dihexyl-15-(tetrahydro-2-pyranyl)pentadecanylsulfonium 45 Dimethyl-15-(tetrahydro-2-pyranyl)pentadecanylsulfonium Dicyclopropylmethyl-15-(tetrahydro-2-pyranyl)pentadecanyl-sulfonium.

Die Sulfoniumderivate gemäss der Formel (I) zeigen die verschiedensten, positiven Wirkungen. Unter anderem zeigen 50 sie immunostimulierende Aktivität, Antitumoraktivität, antiinflammatorische Aktivität und analgesische Aktivität. Sie wirken gegen rheumatische Erkrankungen, gegen Auto-Immunisation, gegen Allergien und gegen Asthma. Sie erhöhen die Leberfunktion und wirken infektionshemmend. Sie verhindern Nebenwir-55 kungen anderer Medikamente wie Steroide und Antitumormit-tel. Sie wirken unterstützend in Immunotherapien, verhindern die Koagulation von roten Blutkörperchen und beeinflussen das Wachstum von Pflanzen und Tieren. Die vorliegend beschriebenen Verbindungen sind daher nützlich als Wirkstoffe in pharma-60 zeutischen Zusammensetzungen und agrochemikalischen Mitteln.

Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung werden durch die Umsetzung von Sulfidverbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) erhalten. Diese Umsetzung wird mit 65 Reaktion A bezeichnet:

1

647 771

Reaktion A; ;n uncj phenylgruppen für Rj und/ode; P

. n einen oder mehrere SubstitiK*-?^ M ; ■ ".-»i-fürb —

(CH2)A + R2Y1

2Jn

(II)

(Hl)

<ch2>m3®

2Jri

■ Ri

Rr ho

(I)

Im obigen Reaktionsschema stehen Ri, R2, Yi, n und m für diejenigen Reste, Atome, Zahlen, usw., wie sie im Patentanspruch 1 definiert sind.

Beispiele für Verbindungen der Formel (II), die in der Reaktion A eingesetzt werden können, sind Sulfidverbindungen, in denen Rj, n und m denjenigen der Formel (I) entsprechen. Beispiele solcher Verbindungen werden in der folgenden Liste gegeben:

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)methylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)propyIsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)decylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)cyclopentylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)phenylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)benzylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-furanyl)phenäthylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)methylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)cyclohexylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)allylsulfid

Methylen-(tetrahydro-2-pyranyl)phenylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)methylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)hexylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)phenylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-furanyl)-o-methylphenethylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)methylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)butylsulfid

Äthylen-(tetrahydro-2-pyranyl)benzylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)methylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)äthylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)propylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)decylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-furanyI)cyclohexylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-furanyl)benzylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)methylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)äthylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)propylsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)octyIsulfid

Propylen-(tetrahydro-2-pyranyl)benzylsulfid

Methyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid

Nonyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid

(Tetrahydro-2-furanyl)pentyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)-

butylsulfid Butyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)butylsulfid Cyclohexyl-4-(tetrahydro-2-pyranyl)butylsulfid Äthyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfid Allyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfid

,jer fsopentyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulffd 70j. *IiHenyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfid Propyl-6-(tetrahydro-2-furanyl)hexylsulfid Cyclopentyl-6-(tetrahydro-2-furanyl)hexylsulfid

5 sec-Butyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)hexylsulfid

Benzyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)hexylsulfid Butyl-7-(tetrahydro-2-furanyl)heptylsulfid Phenyl-7-(tetrahydro-2-furanyl)heptylsulfid (Tetrahydro-2-pyranyl)propyl-7-(tetrahydro-2-pyranyl)-xo heptylsulfid

Phenäthyl-7-(tetrahydro-2-pyranyl)heptylsulfid Isohexyl-8-(tetrahydro-2-furanyl)octylsulfid Benzyl-8-(tetrahydro-2-furanyl)octylsulfid Octyl-8-(tetrahydro-2-pyranyl)octylsulfid 15 p-Methoxyphenyl-8-(tetrahydro-2-pyranyl)octylsulfid Decyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)nonylsulfid (Tetrahydro-2-furanyl)äthyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)-nonylsulfid

PhenylpropyI-9-(tetrahydro-2-pyranyl)nonylsulfid 20 Cyclohexyl-10-(tetrahydro-2-furanyl)decylsulfid Äthyl-10-(tetrahydro-2-pyranyl)decylsulfid (Tetrahydro-2-pyranyl)methyl-10-(tetrahydro-2-pyranyl)-decylsulfid

Butyl-ll-(tetrahydro-2-furanyl)undecanylsulfid 25 Benzyl-ll-(tetrahydro-2-furanyl)undecanylsulfid Nonyl-ll-(tetrahydro-2-pyranyl)undecanylsulfid Hexyl-12-(tetrahydro-2-furanyl)dodecanylsulfid Cyclopropylmethyl-12-(tetrahydro-2-pyranyl)dodecanylsulfid Phenäthyl-12-(tetrahydro-2-pyranyl)dodecanylsulfid 30 Methyl-13-(tetrahydro-2-furanyl)tridecanylsulfid Cyclohexyl-13-(tetrahydro-2-furanyl)tridecanylsulfid Benzoyloxymethyl-13-(tetrahydro-2-pyranyl)tridecanylsulfid o-Methylphenäthyl-14-(tetrahydro-2-furanyl)tetradecanylsulfid Isopentyl-14-(tetrahydro-2-pyranyl)tetradecanylsulfid 35 Hexyl-14-(tetrahydro-2-pyranyl)tetradecanylsulfid Octyl-15-(tetrahydro-2-furanyl)pentadecanylsulfid Methyl-15-(tetrahydro-2-pyranyl)pentadecanylsulfid Benzyl-15-(tetrahydro-2-pyranyl)pentadecanylsulfid.

40 Die obigen Verbindungen der Formel (II), die in der Reaktion A eingesetzt werden können, sind neu und können beispielsweise durch die Umsetzung gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden. In dieser Reaktion wird ein bekanntes Halo-genid der Formel (IV) mit einem bekannten Mercaptan der 45 Formel (V) umgesetzt. Die Umsetzung wird mit Reaktion B bezeichnet.

Reaktion B:

50

55

60

(ch2^

-<CH2)mHal +

(IV)

R-lSH

(V)

(cn2r

(CH,

>mSRl

65 In den obigen Verbindungen sind Rj, n und m gleich definiert wie im Patentanspruch 1 und Hai steht für Halogen. Die Reaktion B wird in einem Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt. Normalerweise verläuft sie bei

647 771

Temperaturen zwischen ungefähr 0 bis ungefähr 200° C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ungefähr 150° C. Die Dauer der Umsetzung beträgt etwa 0,5 bis 24 Stunden. Bevorzugterweise läuft die Reaktion in Anwesenheit einer basischen Verbindung ab. Beispiele von basischen 5 Verbindungen, die in der Reaktion B eingesetzt werden können, sind Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und ähnliche, basisch reagierende Verbindungen. Bei- 10 spiele für Lösungsmittel, in denen die Reaktion B ausgeführt werden können, sind: Äther wie Äthyläther und Propyläther, polare Lösungsmittel wie Acetonitril, Nitromethan und Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan (Methylenchlorid) , Dichloräthan (Äthylenchlorid) und Chloroform, aro- 15 matische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol und Wasser. Bevorzugterweise werden 1 bis 4 Mole des Mercaptans der Formel (V) eingesetzt pro Mol eines Halogenids der Formel (IV). Die weiter unten folgenden B eispiele werden unter anderem die Reaktion B zur Erlangung der Ausgangsverbindungen 20 der Formel (II) ausführlich erläutern.

Die Verbindungen der Formel (III) für den Einsatz in der Reaktion A sind bekannte Verbindungen. Sie entsprechen bezüglich R2 und Yj den Verbindungen der Formel (I). Bevorzugte Beispiele der genannten Ausgangsverbindungen sind: Methylchlorid, Methyliodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Cyclopropylmethyliodid, Butyliodid, Butylbromid, Hexyl-chlorid, Cyclohexyliodid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclo-hexylbromid, Cyclopentyliodid, Heptyliodid, Nonyliodid, Decylbromid, Allylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Octyliodid, Methylmethansulfonat, Äthylmethansulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Propyl-p-toluolsulfonat, Butyl-p-toluolsulfonat, Octyl-p-toluolsulfonat, Nonyl-p-toluolsulfonat, Äthylnikotinat, Methylbenzoat und Monomethylphosphat.

Reaktion C:

25

30

35

40

45

Die Reaktion zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in einem Lösungsmittel oder bei Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei normalerweise etwa —30 bis etwa + 150°C, bevorzugterweise 0 bis etwa 100° C. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden. Es ist von Vorteil, die Verbindung der Formel (III) in einer Menge von etwa 1 bis etwa 4 Mole auf 1 Mol der Sulfidverbindung der Formel (II) einzusetzen. Beispiele für Lösungsmittel zur Ausführung der Reaktion A sind: Methanol, Äthanol, Propanol und ähnliche Alkohole, Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid, Pyridin und ähnliche polare Lösungsmittel, Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aroma- 50 tische Kohlenwasserstoffe, Äthyläther, Propyläther und ähnliche Äther und weitere, umfassend Aceton, Äthylacetat, Petrol-äther und Wasser.

Auf die oben angegebene Art und Weise können also die 55 Sulfoniumderivate der Formel (I) hergestellt werden. Das gesuchte Produkt kann aus der Reaktionsmischung mittels üblicher Trennmethoden wie Extraktion, Konzentration, Destillation, Rekristallisation oder Kolonnen-Chromatographie erhalten werden. 60

Von den erfindungsgemässen Verbindungen, die in der oben beschriebenen Umsetzung erhalten werden, können diejenigen der folgenden Formel (I-a) durch Salzaustausch umgesetzt werden zu anderen Verbindungen der Formel (I-b), die ebenfalls den 65 erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen. Die entsprechende Umsetzung ist im Anspruch 11 definiert und wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt.

Im obigen Reaktionsschema sind Ri, R2, n und m gleich definiert wie im Patentanspruch 1. X steht für ein Halogenatom, Y2 für ein von X verschiedenes Halogenatom. Y2 kann auch für einen Rest einer organischen oder anorganischen Säure stehen. Z steht für Silber oder Alkalimetall.

Für die oben beschriebene Salzaustausch-Reaktion kann die Verbindung der Formel (I) in der Reaktionslösung, in der sie erhalten wurde, belassen werden. Die Verbindung kann aber auch aus der genannten Reaktionslösung vorerst isoliert werden und dann gemäss Reaktion C umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel (VI), die in der Reaktion C eingesetzt werden, umfassen wie gesagt Silber- oder Alkalimetall-Halogenide, bzw. Silber-oder Alkalimetall-Salze von organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele für die genannten Halogenide sind Chloride, Bromide und Iodide. Beispiele für die angegebenen anorganischen Säuren sind Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure und Perchlorsäure. Beispiele für die angegebenen organischen Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Linolein-säure, Oleinsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Flaviansäure, Kampher-Sulfonsäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfamin-säure, Methansulfons äure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, Picrylsulfonsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Glycyrrhetinsäure, Glycyrrhizin, 1,5-Naphthalendisulfon-säure, usw.

Beispiele für geeignete Alkalimetallsalze solcher anorganischer oder organischer Säuren sind Natriumsalze, Kaliumsalze und Lithiumsalze.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen ungefähr —30 und ungefähr 150° C, bevorzugterweise bei Temperaturen zwischen ungefähr 0 und ungefähr 100°C gefahren werden. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel ungefähr 0,5 bis ungefähr 24 Stunden. Die Menge an Verbindungen der Formel (VI) im Einsatz in der Reaktion C — bezogen auf die Menge des Sulfoniumhalogenids der Formel (I-a), beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 4 Mole der genannten Verbindung. Jedes der oben aufgeführten Lösungsmittel für die Reaktion A ist auch für die eben beschriebene Reaktion B geeignet.

Die Salzaustauschreaktion wird auch gemäss der im folgenden beschriebenen Umsetzung ausgeführt. Darin wird ein Sulfoniumhalogenid der Formel (I-a) mit Silberoxyd der Formel (VII) umgesetzt. Das dabei erhaltene Sulfoniumhydroxid der folgenden Formel (VIII) wird dann weiter umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (IX), um so das gesuchte Solfonium-derivat der Formel (I-b) zu erhalten. Die Umsetzung wird mit Reaktion D bezeichnet.

9 647 771

Diese Präparate können in bekannter Art und Weise hergestellt werden. Für die Herstellung von festen Präparaten für die

Ag20 > orale Verabreichung, wie Tabletten, beschichtete Tabletten,

Granulaten, Pulver und Kapseln, werden dem Wirkstoff Exzi-

( CH0 ) ' ^ Ri 5 Pient'en> Bindemittel, Disintegratoren, Gleitmittel und Glänz-

" ° mittel zugegeben. Solche Zusätze sind bekannt. Beispiele für

(VII) Exzipientien sind Lactose, Saccharose, Natriumchlorid,

Glukoselösung, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure. Beispiele für Bindemittel sind Was-

10 ser, Äthanol, Propanol, Glukose, Karboxymethylcellulose, Shellac, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinyl-

HY2(IX| pyrrolidon. Beispiele für Disintegratoren sind getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogen-(C^2^n 2 karbonat, Kalziumkarbonat, Natriumlaurylsulfat, Glyceryl-

15 monostearat, Stärke und Laktose. Beispiele für Gleitmittel oder (VIII) Glänzmittel sind gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäure-

^ pulver, festes Polyäthylenglykol, usw. Wenn erwünscht, können

0 1 den festen Präparaten auch Färbungsmittel, Konservierungs-

t 'm C) mittel, Riech-und Geruchsstoffe, Süssstoffe, usw., zugegeben

\ / ^GK2^m v ^2 20 werden.

\ / \ Formulierungen von flüssigen Präparaten für die orale Verab-

( CH2 ) ^ ' R2 reichung umfassen Lösungen, Sirupe, getrocknete Sirupe, usw.

(I-b) Zur Herstellung derselben werden den Wirkstoffen Exzipien tien, und falls erwünscht, Geruchsstoffe, Puffersubstanzen, Sta-Im obigen Reaktionsschema sind R1; R2, X, Y2, n und m gleich 25 bilisatoren, usw., zugegeben. Die erhaltenen Präparate werden definiert wie im Patentanspruch 1. oral verabreicht.

Beispiele für Verbindungen der Formel (IX) sind freie organi- Zur Formulierung von parenteralen Lösungen werden den sehe oder anorganische Säuren, wie sie schon obenbei der Wirkstoffen pH-kontrollierende Verbindungen, Puffersubstan-

Reaktion C ausgeführt worden sind. Wenn auch der obige zen, Stabilisatoren, isatonische Stoffe, Lokalanästhetika, usw.,

Prozess dadurch ausgeführt werden kann, dass das Sulfonium- 30 zugegeben. Die genannten Lösungen können subkutan, intra-halogenid der Formel (I-a), das Silberoxid der Formel (VII) und muskulär oder intravenös gespritzt werden.

die Verbindung der Formel (IX) in einem geeigneten Behälter Zur Formulierung von rektal zu verabreichenden Präparaten gleichzeitig umgesetzt werden, ist es doch von Vorteil, ein Zwei- wie Suppositorien, werden den Wirkstoffen Exzipientien, Ober-Schritt-Verfahren zu verwenden. Dabei wird vorerst das flächenstoffe usw., zugegeben. Diese Suppositorien werden via

Sulfoniumhalogenid mit Silberoxid umgesetzt um so das 35 Rektum verabreicht.

Sulfoniumhydroxid der Formel (VIII) zu erhalten. Dieses Die Mengen der wirksamen Sulfonderivate gemäss dieser

Zwischenprodukt wird dann mit der Verbindung der Formel (IX) Erfindung, die den oben genannten Präparaten zugemischt wer-in Kontakt gebracht, wodurch die gesuchte Verbindung der den, variieren stark. Sie hängen ab von den Symptomen des

Formel (I-b) erhalten wird. Patienten und von der Art des Präparates. Normalerweise wer-

Die Umsetzung wird in der Regel wie folgt durchgeführt: 40 den etwa 5 bis 1000 mg Wirkstoff pro Einheit bei oral zu _ „ w,™ . ,. ., „,. verabreichenden Präparaten enthalten sein. Bei parenteraler

DasS.lberoxidder Formel (VI) wird m Mengen von etwa 1 bis Verabreichung enthält eine Dosis etwa 0,5 bis etwa 500 mg, bei etwa 4 Molen auf 1 Mol des Sulfoniumhalogemdes der Formel intrarektaler Verabreichung etwa 5 bis etwa 1000 mg. Die

(I-a) emgesetzt. Die Verbindung der Formel (IX) wird m Men- Dosierung pro Tag und erwachsener Patient liegt zwischen etwa gen von etwa 1 bis 4 Molen auf 1 Mol des Sulfonhalogemds der 45 Q5 und 5000 der nten Wirkstoffe.

Formel (I-a) eingesetzt. Die Reaktion D kann in den gleichen Weiter unten werden erfindungsgemässe Verbindungen

Losungsmitteln ausgeführt werden wie sie schon fur die Reak- anhand ihrer Herstellungsverfahren näher erläutert. Die Verbin-ùon C angegeben worden sind. Beide Umsetzungen der Reak- dungsnummem in den Beispielen entsprechen denjenigen der

Tu Temperature™chen etwa "30 und unge- vorangehenden Tabelle 1. Im voraus werden jedoch in den fahr +150C, bevorzugterwejse beiTemperaturen zwischen 0 M 2 und 3 die chemischen und physikalischen Eigenschaf-

und ungefahrlOOC ausgefuhrtwerden. Die Reaktionsdauer tender Verbindungen sowie die Ausbeute der entsprechenden

^eti?^ ungefähr 0,5 bis ungefähr 24 Stunden. Nach Abschluss Synthesen angeführt. Diejenigen Verbindungen, welche in Form der Salzaustauschreaktion wird die gesuchte Verbindung (I-b) von ölen erhalten werden, sind in der Tabelle 2 zusammenge-

durchbekannteMethodenabgetrennt.DieseMethodensmd stellt. Darin wird der NMR-Wert, in DMSO-d6 bestimmt und dieselben wie bei der Isolierung in der Reaktion A. 55 TMS als interne Standardsubstanz verwendet, aufgeführt. Die Der pharmazeutische Einsatz der erfindungsgemässen Verbin- anderen Verbindungen (inkl. einige der Verbindungen aus der düngen kann in den verschiedensten Präparaten geschehen. Tabelle 2) sind in der Tabelle 3 zusammengestellt, in welcher die

Beispiele solcher Zubereitungen sind orale Präparate, Injek- Angabe «—» in der Kolonne für den Schmelzpunkt anzeigt, dass tionslösungen, rektale Suppositorien, usw. die Verbindung von öliger Substanz ist.

647 771

Verbindi

1

3

5

6

7

8

9

10

Tabelle 2

NMR (ô ppm)

3.65(2H 4.20(1H^<;h)

©

3.44(2H -CH2SO 2.86(6H -CH3)

0 - ©

4.20(1H 3.42(2H -CH2SC)

2.86(6H -CH3)

u. (-) ©

3 . 73 (2H JjVuy) 3.47 (2H -CH2SC)

2.91(6H -CH3)

H f) ©

3. 73 (2H hY V) 3 .53 (2H -CH2S<)

© ©

2.94(6H -S-CHo) 1.08(3H 0C0CH-CH-)

I j | ô

OH

u. n ©

3. 74(2H jjV V) 3 .44(2H -CH2SO

0 0 0 II II © 2.92(6H -CH3) . 3.57(2H 0-C-CH2~C-0 )

HO ©

3 . 77 (2H 3 .46 (2H -CH2S<)

2.82(6H -CH,) 3.62(2H -C-CH-CH-C-)

J ii i ~ r if

0 OH OH O

TT r, ©

3 . 73 (2H JJYY) 3 .42(2H -CR^)

2.91(6H -CH3) 6.02(2H -CH=CH-)

11

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Verbindungs-Nr. NMR (6 ppm) Ausbeute (%)

H\X> x .0

3. 64(2H PÇy) 4.12(IH

10 • 90,7

©

3.12(2H -CH2-SO 2.87(6H -CH3)

Hv^Ol N , ,,TT O. .

3. 78 (2H ^-ZKIH-^CH)

©

2.90(3H -S-CH3) 0.89(3H -(CH2)3ÇH3)

12 _ 93,2

©

14

h\ .0. . .0.

3 . 71 (2H E>^_y) 4.19 (1H

© ©

3 .10-3. 60(4H CH2-S-CH2-) 2.89(3H -S-CH3) 91,6

0.80(3H -(CH2)9-CH3)

0 ®

4.19(1H ^ >CH) 2.89(3H^S-CH3)

16 — 96,1

0.80(3H -(CH2)gCH3)

hv .0 ®

3.10-3. 90 (6H -CH2S-CH2)

o /CHi

17 4.00-4.30C1H /uyj 1.39(6H -CH> ) 92>5

V_AH xcn3

0.96(3H -CH2CH2CH3>

©/CH9-

3.30-3.90(6H -ÇHnS\ z )

CH9-

18 . z 91,0

0.93(3H -(CH2)2CH3) 0.86(3H -(CH2)5ÇH3)

647 771

12

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (ò ppm) Ausbeute {%)

3 . 75 (2H hV°N ) 4 . 20 (1H ^°YH)

19 * ' ' ' 90,3

©

3.39(2H -CH2S-). 2.88(3H -CH3)

3. 70(2H hY°V) 4.10(1H

21 89,3

©

3.50(2H -CH0-S-) 3.28(3H -CH~)

C | j

3. 65 (2H 4.15(1H

© ©

23 3.45(2H ^°^r-CH2S-) 4.97(2H -S-CH2-£^> ) 89,9

2.78(3H -CH3)

A

25 ' 90,1

3.90(1H ^^<H) 3-50(2H -CH2-S^)

4.80(4H -CH2-0 )

4.22(1H^<h ) 3.06(3H -CH3>

©

4.70(2H -SCH2CH20C0-)

27 91,5

©

TJ fi ©

3 . 64(2H hV V) 3 . 36 (2H -CH2~SO

30 — 93,2

2.89(6H -CH3)

ul fl ©

3 . 64(2H JjYuy) 3 . 37 (2H -CH£-SO

32 95,1

2.89(6H -CH3)

13

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Vcrbindungs-Nr.

NMR (Ó ppm).

Ausbeute (%)

3.64C2H

X X

o

-V \

s-/

©

3 .36 (2H -CH2-SO

33

2.88(6H

-CH3) 1

©

.00(3H OCOCHCHo) !

OH

89,2

3.64(2H

©

3.37 (2H -CH2SO

34

88,7

2.89(6H

-CH3) 3

©

.47(2H -CH2C00 )

3.71(2H

©

3.30(2H -CH2SCO

35

94,5

6.06(2H

-C-CH=)

1!

0

2.84(6H -CH3)

H\ n

3 .56 (2H JrV) 3.31(2H -CH2SC)

36 93,2

2.88(6H -CH3)

3.61(2H ">^r) 3.60-3.90(lH ^<H)

© ©

40 3.10-3.40(4H -CH2-S-CH2-) 2.82(3H ^S-CH3) 92,9

0.85(3H -(CH2)3CH3)

3.53(2H^)^r) 3.40-3.80(1H^<h) 41 93,2

0.85(3H -(CH2)7CH3) 0.96(3H -(CH2)2CH3)

14

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (6 ppm) Ausbeute (%)

51(2H 3.5-3.8(2H CH2-)

42 /CH. 92,1

0.99(6H -CH9CH\ j )

—3

0 ©

3 . 50-3 . 90(1H ^<H) 2.79(3H-S-CH3)

CH-

44 I 94 5

1.41(9H -C-CHo)

I J

—H3 '

3 .40-3 .60 (2H 3.50-3 .80 (1H ^<H)

45 @ 88,8

2.79(3H ^S-CH3) 2.19(3H

ch3

HD ©

3.54C2H " ) 3.20(2H^S-CH2")

H 0

eoo

47 2.82C6H -CH3) 8.03(IH ^ j ) g91

o eoo

8.86 (IH \\ )

H

0

3 . 55 (2H hY°7 ^ 3.24(2H-CH2-S-CH2-<Q> )

PH \

b2n5 Cl

48 © © ^ 87,6

3.30(2H /S-CH2CH3) 4. 70(2H ^SCH2-<^J )

Cl

51

15 647 771

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (6 ppm) Ausbeute (%).

h\ m ©

3.70(2h 3.35(-2h>sch2-)

^ h ©

X,COO 92,5

2.83(6h -ch,) 8.02(1h [ T )

0" n

,coo

8.84(1h [ |j ) IN \H

3.77(2h 3.43(2h ^.f!-ch2-^j )

52 93,8

0

3.35(4h ^sch2ch3)

3 . 70 (2h JjV°j) 3 .44(2h -çhjch^)

54 |^j 93,1

1.40c.3h -ch2ch3)

Hv n ©/ch9ch=

3 . 80 (2h sv y) 3 . 45 (2h -ch?s' z )

n z xch2ch3

56 ©.ch9ch= 86,5

3.32(2h -ch~s^ ) 1.23(3h -ch?chq)

xch2CH3 J

©/c,hg 3.36(2h -ch9ch9sx ^ y )

' c4h9

© .ch9ch9ch9c£u 2.2.0(411 -ch?-s^ j )

xch2ch2ch2ch3

0.(ch9)„ch„

0 . 89 (6h -s^ )

x(ch2)3ch3

TT n ©/ ch9-

3.72(2h 5y y) 3-20(4h chq-sc >

j xch9-.

61 z 89,3

3 . 62 (3h -/~voch3)

647 771

16

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (ô ppm) Ausbeute (%)

© ®

2.91(6h -s(ch3)2 ) 3.1-3.4(2h ?sch2")

65 93,2

/0vh

3.4-3.8 (3h }

©

2.92(6h -s(ch3)2 )

66

Q U

3.2-4.0(5h rzs-ch2-, h>(_^h }

85,5

©

2.85(6h -s(ch3)2 )

67 © 0 o h 90'0

3.2-4.0(6h ^s-ch2-, ch3ch-coo , )

oh

@

1.03(3h ch3(ch2)3- ) 2.88(3h nsch3)

68 ^ 91,5

3 .1-4. 0 (7h -ch21f-ch2-, h>^<h }

©/(CH9)qCHc,

0.8-l.l(6H -S\ J J )

xchch2ch3

70 CH3-N 88'8

n -H

3 .1-3 .9 (8h, -çh2-s-çh2- , h)^j/ch >

ch(ch3)

©

0.8-1.1(6h ch3ch2ch s-(ch2)3ch3 )

ch0

71 , 3 92'3

W A/H

3.1-3.8 (8h -çh-s-çh2- , hyuyj )

ch2-

17

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Verbindungs-Nr. NMR (Ò ppm) Ausbeute (%)

©

0.86(3H CH3(CH2)gS-)

72 © r» ,tj 93,1

3 .1-4.0 (9H -ÇH2S-CH2- , HY )<£ )

—2"

©~ ~

3.00(3H CH~S- )

J I

© f) TT

73 3. 2-3 .9 (7H -S-CH2- , > 84'9

CH2" H.

4.66(2H -CH2OCO-0 ) 7.8-8.0(2H -0C0-< )

h'

® .(k/h

2.83(3H CH3-S-) 3.40-3 .80(3H )

©

74 3.22(2H -S-CH2(CH2)4-) 92>!

ch0-

2 ©

3.27(2H CH~CH0S->

3—2 |

© ©

2.84(3H^SCH3) 3.27 (2H ^ SCH2CH3)

75 . 90,8

©

3.72(2H-SCH2(CH2)4-) 3.40-3.80(3H )

©

3.15-3.80(2H CH3CH2SCH2(CH2)4-)

76 5.0(2H ^^-CH2-) 3.40-3.80(3H 9°.°

©

3.45(2H -SCH2CH3)

647 771

18

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (ö ppm), Ausbeute {%)

Ov/H

3. 55-3.95 (3H ^

e

3.28(6H -CH2-S-CH2")

ch2-

©

3.10-3.45(6H -CH2-S-CH2-)

79 CH2- 90,1

3.40-3.80(3h )

80

©

3.22(2H -S-CH2(CH2)4-)

4. 78 (4H -ÇH2-<Q) ) 7 .35-7 .65 (10H -0> > 81,7

3 .40- 3 . SO (3H H>^(| )

3.21(2H -S-CH2(CH2)4-)

81 7 . 35-7 . 65 (10H -f~% ) 90,3

3.40-3.80(3H ^ 4-77(4H -Çl2~0 )

©

2.89(t5H -S(CH3)2)

82 © O H 90'9

3.0-3.9(5H -SCH2(CH2)5-,

©

2.86(6H -S(CH3)2) 83 91,3

3.0-3. 9 (5H r§CH2(CH2)5-, HY°>(2 )

19

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Verbindungs-Nr. NMR (ò ppm) Ausbeute (%)

©

1.33(6H (CH3CH2)2S-)

© n H

84 3.O-3.90H ^S-CH2(CH2)5-, ) 93'4

©

3.28(4H (CH3CH2)2S-)

© ®

1.33(6H (CH3-CH2)2S-) 3.29(4H (CH3ÇH2)2S-)

85 76,3

3.0-3 .9(5H |>^4CH2) 5"^2")

©

1.00(3H CH3(CH2)2sn )

^ l _/i nsau _r>u v 90,3

.1-4.0c8h h>ö<h)

-ch2 a

© ©

2.83(3H -SCH3) 3.21(2H - (CH^CH^S-)

87 92,3

® n -TT

3.26(2H CH3CH2SrC ) 3.40-3.80(3H )

©

2.87(3H CH3-SC )

0-4.0(10H -CHjCH^OVj • ^

h

-^2(^2)3 -^^°^- 5 . 01 (2H H2P04Ö)

647 771

20

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (ô ppm) Ausbeute (%')■

©

3.15-3.40(2h -(ch2)6ch2s-)

©

89 3.27 (4h -sch2(ch2)2ch3 ) 80,3

ch2(ch2)4ch3 3.40-3.80(3h h>^<h )

© © 2.86(6h -s(ch3)2) 3.05-3.35(2h -ch2~s^ )

90 92,3

-CK/H

3.40-3.80(3h )

© ©

2.96(6h -s(ch3)2) 3.05-3.35(2h -ch2~sr: ) 91 • 90,0

3.40-3 .80 (3h h>^<h }

© ©

2.87(3h -sch3) 3.02-3.37(2h -(ch2)8çh2sc)

0

92 3.27(2h ^s-ch2(ch2)2ch3) 83,9

3.40-3. 80 (3h h>^<h )

© ©

3 .15-3 .40 (2h -(ch2)9ch2sc) 3 . 23 (2h >sch2ch3)

93 . 91,2

3.40-3 .80 (3h h)^<h ) 8 .12(2h -0 )

0.4-0.8(4h ~\h >

© H H ©

2.85(3h -sch3) 3.15-3.40(2h -(ch£)gch2sc)

94 J y ^ • 90,3

3.40-3.80(3h )

21

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Verbindungs-Nr. NMR (ò ppm) Ausbeute (9r)

95

97

©

3. 02-3. 38 (2H -(CH2) nÇH2SC)

3 . 23 (2H ~SÇH2CH3) 3.4-3.8(3H H>^<H ) 7 .8-8 . 2(4H

88,9

3.0-3 .9(6h -(ch2)nch2® . , -q )

96 H 87,3

©

3.26(2H PSCH2CH3)

• - ©

3.05-3.35(2H -(CH2)14ÇH2SC)

©

3.27(2H ^SCH2(CH2)2CH3) 3.60(lH -CH(CH3>2) 88,7

3.40-3.80(3H h)^NC" )

0.92(3H -CH3) 5.0-6.4(5H -CH2-CH=CH2)

©

98 3.05-3.35(2H - (CK2)14ÇH2SC) 90,2

3.26(2H -SCR2(CR^2CE3) 3.30-3. 70(3H )

©

2.88(6H -S(CH3)2

) 3 . 20 (2H )

99

©

3.23(2H ?S-CH2~)

3. 78 (1H )

85,3

©

2.96(6H -S(CH3)2)

©

101 i 9/, r/,v — qph rnw ^ _ T h-u ^ 87,9

3.24(4H ^SCH2(CH2)3-, 3 . 80 (1H )

647 771

22

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (Ò ppm) Ausbeute (9r)

© ©

2.88(6h -s(ch3)2) 3.28(4h -sch2-, )

102 • - . 91>!

103

3 . 7 8 ( 1h h)q )

y-o^H ©

3 .10 (2h h ) 3 . 32(3h ch3-s-)

© v Q

3.60(2h isch2(ch2)3-) 3.78(1h hv ]) 92,1

,h h

7 . 78 (3h -ö"h ) 8 .12(2h )

h h h ©

3.10 (2h l^th ) 3 . 32(3h ch3-s-)

© \ (x

104 3.60(2h^sch2(ch2)3-) 3.7 8 ( 1h h>q ) ^

/H R

7 . 78 (3h -jq-k ) 8.07 (2h )

h h

© ©

1.33(3h ;sch2ch3) 1.87(3h -s(ch2)6çh3)

105 ® v°vH . n 91,3

3.27(8h -ch2sch2- , ) 3.80(1h h)f ") )

ch2-

© v0^11

3 . 20 (4h =sch2- , l^jxh )

106 90,2

3 . 60 (1h s-chc2h5) 3 . 78 (1h. h)j^) )

ch3

112

23 647 771

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Vcrbindungs-Nr. NMR (Ó ppm) Ausbeute (%)

yOvH ©

3.22(2H ) 3.24(2H ^SCH_2(CH2)3~)

107 e v n 86'5

3.70(2H -S(CHCH2CH3)2 ) 3.8(1H HY J )

CH.

© vO-^/H

2.84(6H -S(CH3)2 ) 3.20(2H l^H )

109 90,0

© \ n

3.28(2H ^S-CH2.(CH2)4-) 3.80(1H H/TU] )

©

1.92(6H (CH3)2'S-).

© V<VH

HO 3.24(4H CH2(CH2)4-, T^Nl) 94'1

3.80(1H H>'°] )

vO .H ©

3 . 20(2H l^J^H ) 3 . 23 (4H - (CH2) 4CH2-S-CH2'CH3)

111 ' 89,2

3.78C1H HV^) ) 5.0(2H -ÇH2-<Q> )

©

0.9-1.1(6H CH3(CH2)3-S-(CH2)2CH3)

© v-°^H

3.27 (8H -CH2S-CH2- , l^rH ) 91,7

CH2-

3.78(1H HV°1 )

647 771

24

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (ô ppm) Ausbeute (%)

3.10-3.30(4H -SCH2C3H7)

CH0C0Hc-

(5~! \ 0 /H

113 3.24(4H ^SCH2(CH2)4- , XQNH) 90,5

3.80(1H HVJ^| )

V°v/H 3 . 20 (2H TJ^H )

©

3.10-3. 30 (4H CH-CH0CH0S- ) 114 0 ^ Z I 92,4

CqH-,CH0

© 37-2

3.22(2H =S-CH2(CH2)4 ) 3.78(1H ^ )

©

1.87(6H ÇH3(CH2)7S(CH2)4CH3 )

© V0VH

115 3.25(8H -CH2SCH2- , ) 87,5

ch2-

3.78c1h hv°i )

© ©

2.85(6H -S(CH3)2 ) 3.20(4H =SCH2(CH2)5- ,

117 93,5

'°-H V 0

'H ) 3. 78 ( 1H HVn )

© yOv/H

1. 92(3H CH3(CH2)3-SC) 3 . 20(2H IJN )

118 _ 92,7

© o

3 . 25 (4H -CH2S-CH2- ) 3.78(1H HV J )

25

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Verbindungs-Nr. NMR (ô ppm) Ausbeute (%)

r°vh

3 . 21 ( 2H )

©

119 3.26 (4H -(CH2)5CH2S- ) 89,9

C3H7—2 3. 78 (1H H)]^j )

V°VH ©

3 .10(2h ijhh ) 3.32(3h ^sch3 )

120 92,5

© n

3 .60(2h ^sch2(ch2)5- ) 3.78(1h )

© n

1.92(3h -s(ch2)3ch3) 3.80(1h h)j^j )

121 © v^o^h 90,8

3 . 22 (6h -s-ch2(ch2)5- , )

—2c3h7

©

0.91(3h ^s(ch2)3ch3)

122 hv^v h\ .0. / © 93,5

nVAV nvu\/

3.2-3.9(12h hi^th , h , -ch2s-ch2")

CH2

©

2.92(6h -s(ch3)2 )

© ..O./ H

123 3.24 (4h -(ch2)6ch2sc , T >h ) 92,2

3 . 80 (1H H^| )

647 771

26

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr. NMR (ò ppm) Ausbeute (%>

1. 00 (3h -(ch2)2ch3) 4 . 78 (2h -çh2"w

VO^-H ©

124 3.20(2h h ) 3.22(2h - (ch2> 7ch2sc) 90,0

@ \ 0

3.27 (2h ^s-ch2ce9ch^) 3.78(1h h)j^j )

0.4-0.8(4h h

h ) 1.14 (1h -,

h h h tl

© N/Oy'H

3.20(4h -(ch2)7çh2sc, tjnh) 125 87,6

3 . 30 (2h -ch2-<^ ) 3 . 60 (1h -ch(ch3)2>

3 . 78 ( 1h )

© ©

2.84(3H -SCH3 ) 3.22(2H ;SCH2(CH2)2-^j )

© rO^/H

126 3.24 (6H -(CH2)7CH2Sr , ) 90,5

3 . 80 (2H H.y0-j )

3.14(3H -S-CH3 ) 3.78(1H ~ )

vo/h

127 3.21(2h T >h ) 7.13-7.90 (4h -/ V) 85,6

©

3.26(2H -(CH2)7-CH2SC) 3.76(3H -OCH3 )

27

Tabelle 2 (Fortsetzung)

647 771

Vcrhindungs-Nr. NMR (Ò ppm) Ausbeute (Oc)

©

1.0(3h ~s-(ch2)3çh3)

H .0 /H

3.2-3.6(7h -chpsy ) , f )

128 ■ "~ZI VJ V 87;5

ch2

0.

3.84(1H H)^| )

© © 0.87(3H =S(CH2)7CH3) 2.84(3H ^SCH3 )

© yOvH

129 3.25 (6H -CH2S-CH2-, ) 83,3

3 . 78 (1H H/yai )

1.0(3H -S(CH2)4CH3) 3. 50(2H -CH2CH2-^3)

V°/H _

3 . 20 (2H ) 3 . 60 (2H -CH2CT2-^J))

130 89,6

©

3.22(2H -(CH2)10CH2S- ) 3.78(1H

3.27(2H rSCH2(CH2)3CH3)

© 0

1. 00 (3H -S(CH2)2CH3 ) 3 .80 (1H )

© Y°N/H

3 . 24(4H -(CH2)12CH2SC , )

131 85,9

© 0

3 .27(2H -SCH2C2H5) 3.34(2H ~SCH2-^~^ )

v°vh

3 . 65 (2H \ jTE )

647 771

28

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindungs-Nr.

NMR (Ò ppm)

Ausbeute (5c )

132

©

2.85(6H -S(CH3)2 )

©

3.20(4H -CH9S(CH3)2

0_-H

H ) 3.78(IH

82,4

H'o

133

0.92(3H rS(CH2)3CH3 ) 3.78(1H

0.

H

)

- /-

2.35 (3H -/~VÇH3 ) 7 . 6-8 .0 (4H -f3~CH3 )

H H

Y0VH ©

3.21(2H ) 3 . 26 (4H -CH2S-CH2- )

80,1

TabeUe 3

30

Tabelle 3 (Fortsetzung)

-

Elementaranalyse

Ausbeute Verb. (%) Nr.

Elementaranalyse

Aus

Verb. Berechn.Gef. Nr. (%) (%)

Schmelzpunkt (°C)

Berechn.Gef. Schmelzpunkt (%) (%) (°C)

beute (%)

35

C13ÏÏ17N3O10S2

c 35,53 35,46 c19h21n3o10s2

2 h 3,90 3,94 205 -206 95,0 c 44,27 44,34

n 9,56 9,45 24 h 4,11 3,96 129 -130 91,3

40 n 8,15 7,91

ci3h27n04s2 • (9/10)h20

c 45,70 45,69

4 h 8,50 8,78 63 - 64 90,5

' n 4,10 4,29

C49H76O17S

11 C h

45

C25H25N3O10S2

c 50,76 50,88

26 h 4,26 4,10 148 -149 92,5

n 7,10 6,98

60,72 60,77 204 -205 87,0 c21h23n3oi2s2

7,90 7,81 c 43,98 44,02

28 h 4,04 3,96 180 -182 90,5

cjöh^naojos, „ n 7,33 7,22

C

13 h n

39,91 39,85

4,81 4,88 107 -108 95,0 8,73 8,71

Ci5H2404S2

29 c h

55 -

c 46,71 46,42 w

15 h 6,24 6,32 118,5-119,5 93,2 31 c

54,19 54,25 131,5-132 94,9 7,28 7,54

n

7,43 7,63

c8h17osi C h

33,34 33,62 87,5- 88 95,0 5,95 5,93

c17h23n3o10s2 60 cmh29n04s2 • (7/6)h20

c 41,37 41,60 c 46,79 46,65

20 h 4,70 4,59 111 -112 89,9 37 h 8,75 8,86 69 - 70 92,0

n 8,51 8,31 n 3,90 4,20

65

c18hi9n3o10s2

c 43,11 42,98 38 c

22 h 3,82 3,60 171 -172 92,1 h c50h78o17s n

8,38 8,09

61,08 61,29 202 -203 89,9 7,10 7,20

29 647 771

Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung)

Elementaranalyse

Ausbeute (96)

Elementaranalyse

Ausbeute

(96)

Verb. Nr.

Berechn.Gef. (96) (96)

Schmelzpunkt

(°c)

Verb. 5 Nr.

Berechn.Gef. (96) (96)

Schmelzpunkt (°c)

39

c17h25n3o10s2 c h n

41,21 5,09, 8,48

41,12 5,19 8,43

100 -101

95,6

10 69

c19h29n3o10s2 c h n

43,59 5,58 8,03

43,29 5,52 8,14

105

-105,5

90,2

43

c17h25n3o10s2 c h n

41,21 5,09 8,48

41,10 5,09 8,42

116 -117,5

96.1

71

15

c23h40o4s2 c h

62,12 9,07

62,11 9,19

—

92,3

c27h4804s2

c h

46

c16h26o4s2 c h

55,46 7,56

55,51 7,80

129 -130

90,1

72

64,76 9,66

65,01 9,77

—

93,1

. 20

c25h34o6s2

c h

49

c22h26n3o10s2ci c h n

44,63, 4,43 7,10

44,69 4,53 7,12

116,5-117

73

60,70 6,93

60,89 6,90

—

84,9

00,0

25

q5h36o4s2

64,62 7,81

64,88 7,79

90,0

50

c15h24o4s2 c h

54,19 7,28

54,16 7,39

97 - 98

93,9

76

c h

•30 78

ci8h37los

50,46 8,70

50,49 8,88

92,5

cl6h23n3o10s2

c h n

39,91 4,81 8,73

39,66 4,88 9,01

c h

53

155 -156

93,2

80

c30h38o4s2

c

68,41

68,49

81,7

c20h29n3o10s2 c h n

35

h

7,27

7,39

55

44,85 5,46 7,85

44,64 5,70 8,14

123 -124

91,1

84

c14h29ios c h

45,16 7,85

45,08 7,76

—

93,4

57

c17h23n3o10s2

c h n

40,70 4,62 8,38

40,94 4,72 8,66

120 -120,5

89,3

40

85

C20H33NO3S

c h n

65,36 9,05 3,81

65,31 9,17 3,69

—

76,3

58

c16h26o4s2

c h

55,46 7,56

55,33 7,88

126,5-127

92,1

45

86

c25h42o4s2

c h

63,79 8,99

63,82 9,12

—

90,3

60

c21h33n3o10s2 c h n

45,72 6,03 7,62

45,79 6,32 7,41

95 - 96

93,3

50

87

c, i25b1os c

h

48,48 8,48

48,59 8,31

—

92,3

c18h3O04s2

c h

62

c24h31n3oj1s2

c h n

49,91 4,99 6,72

50,05 4,98 6,61

100 -101

86,9

55100

57,72 8,07

57,61 8,05

166

-167

93,2

105

60

c18h37ios

50,46 8,70

50,42 8,76

91,3

63

c17h28o4s2 c h

56,63 7,83

56,71 7,96

120 -121

95,0

c h

106

c24h42o4s2

62,84 9,23

62,80 9,20

90,2

c17h28o4s2

c h

64

c h

56,63 7,83

56,60 7,85

166,5-167,5

94,5

65

108

c19h32o4s2 c h

58,73 8,30

58,59 8,55

254

-255

90,5

Mim

30

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Elementaranalyse

Aus

Verb. Nr.

Berechn.Gef. (%) (%)

Schmelzpunkt (°C)

beute

(%)

110

C12H25lOS

C H

41,86 7,32

41,88 7,28

—

94,1

111

Q26H37CIO4S2 C H

60,86 7,27

60,81 7,30

—

89,2

116

C20H34O4S2 C H

59,66 8,51

59,51 8,66

139 -140

92,1

118

C28H4804S2

c

H

65,58 9,43

65,56 9,44

—

92,7

Im folgenden werden in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 Herstellungsweisen für den Erhalt der Ausgangs-Sulfidverbin-dungen und in den darauffolgenden eigentlichen Beispielen die erfindungsgemässen Verbindungen anhand der Herstellungsmethoden erläutert.

Vergleichsbeispiel 4 Zu 210 ml einer 10 %igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid werden 25 gMethylmercaptan gegeben. Die Mischung wird dann mit 71 g 4-(tetrahydro-2-furanyl)butylbromid versetzt. 5 Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden langbei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung abfiltriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Anschliessend wird gleich verfahren wie im Vergleichsbeispiel 3. Man erhält so 56,1 g Methyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfidmit einem Siedelt) punkt von 101 bis 102° C bei 4 bis 5 mm Hg. Dies entspricht einer Ausbeute von 93,9%.

15

25

30

Vergleichsbeispiel 1 50 g Methylmercaptan werden in 100 ml einer 18 %igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird mit 50 g Methylen(tetrahydro-2-pyranyl)chlorid versetzt. Nun wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann abgekühlt. Sie wird nun mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Phase wird nun abdestilliert und es werden 37,5 g Methylen(tetrahydro-2-pyranyl)methylsulfid mit einem Siedepunkt von 69 bis 70°C bei 10 mm Hg erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 69,1%.

Vergleichsbeispiel 2 14 g Natrium werden in 350 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird vorerst mit 63 g Methylmercaptan und anschliessend mit 75 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)chlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang auf Rückflusstempera tur gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird abdestilliert und man erhält so 6,6g Äthylen(tetrahydro-2-fura-nyl)methyIchlorid mit einem Siedepunkt von 113° C bei 33 mm Hg. Dies entspricht einer Ausbeute von 93,7%.

Vergleichsbeispiel 3 0,5 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zuerst mit 2,8 g n-Octylmercaptan und dann mit 3 g 5-(tetrahydro-2-pyranyl)n-pentylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 60 bis 70° C erhitzt. Nun wird die Reaktionsmischung abdestilliert, um das Lösungsmittel zu erhalten. Zum Rückstand werden Wasser und Chloroform gegeben und dieser damit extrahiert. Die Chloroformphase wird abfiltriert und man erhält schliesslich 4,5 g n-Octyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfid mit einem Siedepunkt von 160 bis 163° C bei 2 bis 3 mm Hg. Dies entspricht einer Ausbeute von 95,4%.

35

Beispiel 1

In 70 ml Äther werden 15 g Methylen(tetrahydro-2-pyranyl)-methylsulfidund38 g Methyl-p-toluolsulfonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Unlösliche Stoffe werden daraus abfiltriert und aus Acetonitril/Äther rekristallisiert. Erhalten werden so 32,1 g Methylen(tetrahydro-2-pyranyl)dimethylsulfonium-p-toluol-sulfonat (Verbindung 50). Dies entspricht einer Ausbeute von 93,9%.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 10,2 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)-methylsulfid und 19 g Methyl-p-toluolsulfonat wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nun mit Äther versetzt und die unlöslichen Stoffe daraus abfiltriert und aus Methylenchlorid/Äther rekristallisiert. Erhalten werden so 22,1 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethyl-sulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 29). Dies entspricht einer Ausbeute von 94,9%.

Beispiel 3

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 2 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 1,12,19,21,23,42,44,46,58 und 63 erhalten.

40

45

50

55

60

65

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 3,2 g Methylen(tetrahydro-2-pyranyl)-äthylsulfid in 30 ml Methylenchlorid werden vorerst 6,0 g Äthyl-iodid und dann 5,6 g Silber-p-toluolsulfonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat, nach Zugabe von H2S und Aktivkohle nochmals filtriert. Das dann erhaltene Filtrat wird konzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid/Äther gereinigt und man erhält so 6,3 gMethylen(tetrahydro-2-pyranyl)diäthylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 52). Dies entspricht einer Ausbeute von 93,8%.

Beispiel 5

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 4 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 17,18,25,27,40,41,45,48,54, 56, 59 und 61 erhalten.

Beispiel 6

9,5 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird dann mit 12,6 g Natriumpicrylsulfonat versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und aus Äthanol rekristallisiert. Erhalten werden so 12,5 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)-dimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 2). Die Ausbeute beträgt 95%.

Beispiel 7

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 6 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangs verbindungen werden die Verbindungen Nr. 13,15,20,22,24,26,28,39,43, 49, 53, 55, 57, 60 und 62 erhalten.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 13,2 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)-methylsulfid und 30 g Methyliodid wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann mit Äther versetzt und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mittels Acetonitriläther gereinigt und man erhält so 26 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumiodid (Verbindung 3). Die Ausbeute beträgt 95,6%.

Beispiel 9

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 8 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 16, 30 und 31 erhalten.

Beispiel 10

In 200 ml Äthanol werden 13,7 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumiodidund 15,7gSilbercyclohexylsulf-amat gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden lang gerührt. Dann wird abfiltriert und das Filtrat mit H2S und Aktivkohle versetzt. Nun wird nochmals abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert. Das Konzentrat wird aus Äthanol/Äther rekristallisiert und man erhält so 15,4 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)-dimethylsulfoniumcyclohexylsulfamat (Verbindung 4). Die Ausbeute beträgt 90,5%.

Beispiel 11

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 10 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 5 bis 10,32 bis 36,47 und 51 erhalten.

Beispiel 12

Zu 60 ml Acetonitril werden 9,8 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumchlorid und 17 g Silbercyclohexylsulf-amat gegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung weiter behandelt wie im Beispiel 10. Erhalten werden so 15,6 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumcyclohexyl-sulfamat (Beispiel 37). Dies entspricht einer Ausbeute von 92%.

Beispiel 13

In 150 ml Acetonitril werden 18,3 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)methyl-n-decylsulfoniumiodid gelöst. Die Lösung wird . nach Zugabe von 13 g Silber-p-toluolsulfamat 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird mit H2S versetzt und dann nochmals filtriert und das zweite Filtrat wird konzentriert. Das Konzentrat wird mittels Methylenchlorid/Äther gereinigt und man erhält so 18,6gMethylen(tetrahydro-2-furanyl)methyl-n-decylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14). Die Ausbeute beträgt 91,6%.

Beispiel 14

13,7 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumiodid werden in 400 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 41,2 g Silberoxid versetzt und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird abfiltriert und das Filtrat mit 41,2 g Glycyrrhizin in 300 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird dann aufkonzentriert und das Konzentrat aus Chloroform/Äther rekristallisiert. Erhalten werden 42 g Äthylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumglycyrrhizinat (Verbindung 38). Die Ausbeute beträgt 89,9%.

31 647 771

Beispiel 15

26 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumiodid werden in 400 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 23 g Silberoxid versetzt und dann 4 Stunden lang bei Raum-5 temperatur gerührt. Nun wird abfiltriert. Zum Filtrat werden 10 g Milchsäure in 50 ml Methanol gegeben und die Reaktionsmischung konzentriert. Das Konzentrat wird aus Methanol/ Äther rekristallisiert, erhalten werden 20 g Methylen(tetra-hydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumIactat (Verbindung 6). Die io Ausbeute beträgt 89,3%.

Beispiel 16

13 g Methylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumiodid werden in 800 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird mit 41,2 g 15 Silberoxid versetzt und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird abfiltriert. Zum Filtrat wird eine Lösung von 41,2 g Glycyrrhizin in 400 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird dann konzentriert und das Konzentrat aus Chloroform/Äther rekristallisiert. Erhalten werden 40 g 20 Methylen(tetrahydro-2-furanyl)dimethylsulfoniumgly-cyrrhizinat (Verbindung 11). Die Ausbeute beträgt 87%.

Beispiel 17

25 8,7 g Methyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid und 20 g Methyl-p-toluolsulfonat werden 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Äther zugegeben und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Dieselben werden nun aus Äthanol/ Äther rekristallisiert und man erhält 17,0 g Dimethyl-4-(tetra-30 hydro-2-furanyl)butylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 64). Die Ausbeute beträgt 94,5%.

Beispiel 18

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 17 35 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 69,100 und 116 erhalten.

Beispiel 19

12,4 g 2-Benzoyloxyäthyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid 40 und 2,1 g Methyl-p-toluolsulfonat werden zusammen 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend mit Äther versetzt und die unlöslichen Feststoffe abgetrennt. Nach Rekristallisation derselben aus Methylenchlorid/Äther werden 16,9 g 2-Benzoyloxyäthylmethyl-4-(tetra-45 hydro-2-furanyl)butylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 73) erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,9%.

Beispiel 20

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 19 so und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 68, 92, 94 104 und 120 erhalten.

Beispiel 21

Zu 50 ml Äthanol werden 2,64 g Benzyl-5-(tetrahydro-2-55 furanyl)pentylsulfid und 40 g Äthyl-p-toluolsulfonat gegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang auf einer Temperatur von 50 bis 60° C gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann abdestilliert, um das Äthanol zu entfernen. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die unlöslichen Feststoffe werden abgetrennt. Nach 60 Reinigung derselben in Methylenchlorid/Äther werden 4,2 g Benzyläthyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfonium-p-toluol-sulfonat (Verbindung 76) von öliger Konsistenz erhalten. Die Ausbeute beträgt 90% .

65 Beispiel 22

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 21 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 74, 89 und 111 erhalten.

647 771

32

Beispiel 23

Zu 50 ml Dimethylfòrmamid werden 4,32 g Äthyl-6-(tetra-hydro-2-furanyl)hexylsulfid und 4,5 g Äthylnikotinat gegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden lang auf einer Temperatur von 70 bis 80° C gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung abdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und die unlöslichen Feststoffe abgetrennt. Nach Reinigung derselben aus Methylenchlorid/Äther ergeben sich 5,6 g Diäthyl-6-(tetrahydro-2-furanyl)hexyl-sulfoniumnikotinat (Verbindung 85) von öliger Konsistenz. Dies entspricht einer Ausbeute von 76,3%.

Beispiel 24

Zu 10 ml Methylenchlorid werden 1,0 g Methyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfidundl,5 gMethyliodid gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Dann wird sie mit Äther versetzt und die unlöslichen Feststoffe werden abgetrennt. Dieselben werden dann in Methylenchlorid/Äther gereinigt und man erhält 1,6 Dimethyl-6-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfoniumiodid (Verbindung 110). Die Ausbeute beträgt 94,1%.

Beispiel 25

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 24 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 65,70,78,81,82,84,87,90,91, 97,101,105,107,113,121,122,123,127,128 und 131 erhalten.

Beispiel 26

Zu 100 ml Acetonitril werden 8,7 g Methyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfid, 10,8 g Silberlactat und 14,2 gMethyliodid gegeben. Die Reaktionsmischung wird nun 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung abfiltriert und mit H2S versetzt. Die Mischung wird nochmals filtriert und das Filtrat aufkonzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid/Petroläther gereinigt und man erhält 12,5 g Dimethyl-4-(tetrahydro-2-furanyl)butylsulfoniumlactat (Verbindung 67). Die Ausbeute beträgt 90%.

Beispiel 27

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 26 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 66.72,77,86,88,93,95,96,98, 103,109,115,117,118,119,124,125,126,129,130,132 und 133 erhalten.

Beispiel 28

Zu 100 ml Nitromethan werden 4,14 g Butylpropyl-5-(tetra-hydro-2-pyranyl)pentylsulfoniumiodid und 3,1 g Silber-p-toluol-sulfonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 3 Stunden bei 40 bis 50° C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat mit H2S versetzt und nochmals filtriert .Das zweite Filtrat wird konzentriert und das Konzentrat gereinigt in Methylenchlorid/Äther. Erhalten werden so 4,2 g Butylpropyl-5-(tetrahydro-2-pyranyl)pentylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 112). Die Ausbeute beträgt 91,7%.

Beispiel 29

Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 28 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 71,79, 99 und 102 erhalten.

Beispiel 30

Zu 50 ml Äthanol werden 4,35 g Dibenzyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfoniumbromid und 3,3 g Kalium-p-toluol-sulfonat gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Äther bildet sich ein

10

15

öliges Produkt. Dieses wird dann in Methylenchlorid/Äther gereinigt und erhalten werden 4,3 g Dibenzyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 80). Die Ausbeute beträgt 81,7%.

Beispiel 31

Die Verbindung 106 wird analog und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Verbindung Nr. 80 im Beispiel 30 erhalten.

Beispiel 32

Zu 200 ml Methanol werden 8,9 g Äthylmethyl-5-(tetrahydro-2-furanyl)pentylsulfoniumbromid und 8,3 g Silberoxid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung abfiltriert und das Filtrat mit 6,5 g Cyclohexylsulfaminsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird dann abgetrennt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther gereinigt und man erhält 10,8 g Äthylmethyl-5-(tetrahydro-2-furany])pentylsulfoniumcy clohexylsulfamat (V er-bindung 75). Die Ausbeute beträgt 90,8%.

Beispiel 33

25 Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel 32 und unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen Nr. 83,108 und 114 erhalten.

Im folgenden werden Beispiele von pharmazeutischen Prä-30 paraten mit den erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoffe gegeben.

35

Präparat 1: Tabletten

Tableiten werden aus den folgenden Komponenten hergestellt; das mittlere Gewicht einer Tablette war 100 mg.

40

Verbindung 46 Kristalline Cellulose Lactose Kornstärke 45 Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat

5 mg 35 mg 39 mg 15 mg 5 mg 1 mg

Präparat 2: Kapseln

Ein Kapselpräparat wird aus den folgenden Komponenten hergestellt; eine Kapsel wog durchschnittlich 350 mg.

Verbindung 29 Kristalline Cellulose Lactose

55 Leichtes Kieselsäureanhydrid Magnesiumstearat

250 mg 70 mg 23 mg 3,5 mg 3,5 mg

Präparat 3: Teilchenförmiges Präparat 60 Ein teilchenförmiges Präparat wird formuliert aus den folgenden Komponenten; jede Verpackung enthielt 100 mg.

Verbindung 1 Kristalline Cellulose 65 Lactose

Kornstärke • Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat

500 mg 40 mg 200 mg 200 mg 50 mg 10 mg

33

647 771

Präparat 4: Granulate

Ein Granulatpräparat wird formuliert aus den folgenden Komponenten; jede Verpackung enthielt 100 mg.

Verbindung 58

500 mg

Kristalline Cellulose

40 mg

Kornstärke

100 mg

Lactose

300 mg

Hydroxypropylcellulose

50 mg

Magnesiumstearat

10 mg

Präparat 5: Sirup

50 ml eines Sirups werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Verbindung 50

5,0 g

Saccharose

32,5 g

Äthyl-p-hydroxybenzoat

2 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat

3 mg

Farbstoff kleine Menge

Geruchsstoff kleine Menge

Gereinigtes Wasser q.s. 50 ml

Präparat 6: Suppositorien

Suppositorien werden hergestellt aus den folgenden Komponenten; jedes Suppositorium wog durchschnittlich 8,5 g.

Verbindung 29 1,0 g

Fettsäureglycerid 7,5 g (das Fettsäureglycerid ist erhältlich unter der Handelsmarke «Witepsol W-35»;

es ist ein Produkt der Dynamit Nobel AG,

Deutschland).

Präparat 7: Injektionslösung

Eine Injektionslösung wird aus den folgenden Komponenten hergestellt; jede Ampulle enthält 1 ml.

Verbindung 28

10 mg

Natriumchlorid

8 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion q.s. 1 ml

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auf ihre pharmakologischen Aktivitäten untersucht sowie auf ihre akute Toxizität. Die entsprechenden Untersuchungsresultate sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.

1. Antitumor-Aktivität gegenüber syngenischen Meth-A-Tumor

Je 10 männliche BALB/C-Mäuse von 25 bis 30 g Gewicht wurden subkutan mit 2 X104 Meth-A-Zellen inokuliert. Vom Tage nach der Inokulation an wurden verschiedene erfindungs-gemässe Verbindungen in physiologischen Salzlösungen den Tieren intravenös injiziert. Verbindungen und Dosis sind in der folgenden Tabelle 4 angegeben. Die Injizierungen wurden 7 Tage lang fortgeführt. 17 Tage nach der Tumorinokulation wurden die Tiere abgetan, die Tumore entfernt und gewogen.

Die Inhibition wurde dadurch bestimmt, dass das durchschnittliche Tumorgewicht bei behandelten Mäusen durch das durchschnittliche Tumorgewicht bei nicht behandelten Mausen geteilt wurde.

Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, haben die getesteten Verbindungen inhibierenden Effekt auf das Wachstum von Meth-A-Zellen.

Tabelle 4

Dosierung

Inhibition

Verbindungs-Nr.

(mg/kg/Tag)

(%)

Verbindung 1

0,8

39,9

4,0

63,9

Verbindung 29

0,4 .

60,7

2,0

69,8

10,0

39,6

Verbindung 46

0,2

58,1

Verbindung 58

2,0

49,2

2. Antitumor-Aktivität gegenüber Sarcoma 180 Je 10 männliche ICR-Mäuse von 30 bis 35 g Gewicht wurden subkutan mit 5 X105 Sarcoma-180-Zellen inokuliert. Vom Tage nach der Inokulation an wurden die erfindungsgemässen Verbindungen in physiologischen Salzlösungen den Tieren intravenös injiziert. Die Dosierungen sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt. Die Injizierungen wurden 10 Tage lang wiederholt. 17 Tage nach der Tumorinokulation wurden die Tiere abgetan und die Tumore gewogen.

Die Tabelle 5 zeigt die Inhibierungsaktivität der untersuchten, erfindungsgemässen Verbindungen gebenüber dem Wachstum von Sarcoma 180.

Tabelle 5

Dosierung Inhibition

Verbindungs-Nr. (mg/kg/Tag) (%)

Verbindung 1 0,8 66,4

Verbindung 27 0,4 75,7

Verbindung 50 3,0 73,3

3. Antitumor-Aktivität gegenüber einem durch 3-Methyl-

cholanthren-induziertem, transplantierbaren Tumor Je 10 männliche C57BL/6-Mäuse von 20 bis 25 g Gewicht wurden subkutan mit entweder 5 x 104 oder 1 x 105 Zellen von transplantierbarem Fibrosarcoma inokuliert. Das Fibrosarcoma war dem gleichen Tierstamm durch 3-Methylcholanthren induziert worden und syngenetisch in Ascites unterhalten worden. Erfindungsgemässe Verbindungen in physiologischen Salzlösungen wurden vom Tag nach der Tumorinokulation an an jedem zweiten Tag 5mal den Tieren intravenös injiziert. Die entsprechenden Dosierungen sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellt. 21 Tage nach der Tumorinokulation wurden die Tiere abgetan und die Tumore gewogen.

Die Daten der Tabelle 6 zeigen, dass die untersuchten Verbindungen das Wachstum von transplantierbarem Fibrosarcoma, das durch 3-Methylcholanthren induziert wird, hemmen.

Tabelle 6

Anzahl Dosierung Inhibition

Verbindungs-Nr. Zellen (mg/kg/Tag) (%)

Verbindung 1 5xl04 10 71,5

Verbindung 12 1X105 3 44,3

Verbindung 29 1X105 3 66,7

4. Einfluss auf Blutbild Je 10 männlichen B ALB/C-Mäusen von 25 bis 30 g Gewicht wurden 1X IO7 rote Blutzellen von Schafen intravenös injiziert.

4 Tage lang wurden dann den Tieren physiologische Salzlösungen mit erfindungsgemässen Verbindungen intraperitoneal injiziert.

5

10

15

20

•25

30

35

40

45

50

55

60

65

647 771

34

Die Dosierungen sind in der folgenden Tabelle 7 angegeben.

Am 5. Tag nach der Injizierung mit dem artfremden Blut wurden die Blutplättchen bildenden Milzzellen der Tiere bestimmt, und zwar nach der Technik Jerne et al, Science, 140, 406,1963, modifiziert durch Cunningham et al, Immunology, 14, 599,1968.

Aus Tabelle 7 ist ersichtlich, dass die Verbindung 1 bei einer Dosierung von 2,5 mg/kg und Tag und bei 40 mg/kg/Tag die Anzahl der Blutplättchen bildenden Milzzellen signifikant erhöht.

Tabelle 7

Tabelle 8

Verbindungs-Nr.

Zunahme der Dosierung Anschwellung (mg/kg/Tag) (xlCf4)

Zunahme, bezogen auf Vergleichsgruppe (%)

Verbindung 1 10 Verbindung 29

Verbindungs-Nr.

Dosierung

(mg/kg/Tag) Milzzellen

Vermehrung (%)

Verbindung 1

2,5 10 40

322 ± 75,2 285 ±113,5 392 ± 91,4

52,6 35,1 85,8

Salzlösung (Vergleich)

—

211 ± 80,2

15

Dest. Wasser (Vergleich)

20

34,2 ± 6,0

-3,4

100

50,8 ±13,4

43,5

500

39,3 ± 9,8

11,0

20

44,8 ± 9,5

26,0

100

47,9 ±13,2

35,3

500

31,3 ±13,5

-11,6

—

35,4 ± 9,8

—

6. Bestimmung der akuten Toxizität Verwendet wurden männliche DD Y-Mäuse von 20 g Lebendgewicht . Erfindungsgemässe Verbindungen in physiologischen 20 Salzlösungen wurden intravenös injiziert. Die lethale Dosis für 50 % der Mäuse wurde mittels der up-down-Methode bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle 9 zusammengestellt.

25

Tabelle 9

5. Effekt auf Reaktionen mittels Zell-Übertragung Je 10 männliche B ALB/C-Mäuse von 20 bis 25 g Gewicht wurden am Abdomen mit 0,1 ml einer 7 %igen Picrylchlorid-lösung in absolutem Alkohol behandelt. 7 Tage später wurden die Ohre der Tiere mit 0,02 ml einer 1 %igen Picrylchloridlösung in Olivenöl behandelt. 24 Stunden später wurde dann jeweils die Anschwellung im Ohr festgestellt. Vom ersten Tag nach der Behandlung am Abdomen der Tiere wurden denselben wässrige Lösung der erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht. Die Tabelle 8 zeigt einmal die Dosierung der Verabreichung sowie die Tatsache, dass die Verbindung 29 die Hypersensivitäts-reaktion signifikant erhöht.

V erbindungs-Nr.

LD 50 (mg/kg)

Verbindung 1

130

Verbindung 12

90

Verbindung 27

94

Verbindung 29

131

Verbindung 46

13,2

35 Verbindung 50

135

Verbindung 58

80

M