DE2900119C2

DE2900119C2 - 4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2900119C2
Application number: DE2900119A
Authority: DE
Inventors: Robert Fischer East Lyme Conn. Myers
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-01-03
Filing date: 1979-01-03
Publication date: 1983-10-27
Also published as: NL7900004A; NL175525C; US4133950A; NL175525B; JPS5747198B2; IT7919015A0; DK1479A; DK149629C; IE47968B1; LU80745A1; GB2011891A; GB2011891B; FR2413405A1; DK149629B; DE2900119A1; FR2413405B1; BE873268A; IT1109927B; IE790002L; JPS5495586A

Description

Die Erfindung trifft die Im Patentanspruch 1 näher angegebenea Oleandomycin-Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, antibakteriell wirkende Arzneimittel.

Oleandomycln, ein durch Fermentation erzeugtes Makrolld-Antlblotlkum, wurde zuerst In der US-PS 27 57 123 beschrieben. Es hat folgende Formel, wobei die absolute Konfiguration nachstehend dargestellt Ist:

HO

N(CHj)₂

CH₃

H₃C

H,C

CH₃

OH

OCH₃

Es besteht aus drei Hauptstrukturteilen: dem L-Oleandrose-Rest, dem Desosamln-Rest und dem Oleandolid-Rest. Die Derivatbildung des Oleandomycins hat sich in erster Linie auf die Bildung von Estern an einer oder mehreren von drei Hydroxylgruppen in 2'-, 4"- und 11-Stellung konzentriert. Mono-, Dl- und Triacylester, bei denen sich der Acylrest von einer niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit zwei bis sechs

ίο Kohlenstoffatomen ableitet, sind In der US-PS 30 22 219 beschrieben.

Aminohydrin-Derlvate des Oleandomycins werden von Kastrons et al., KhIm. Geteroslkl. Soedin (2), 168-71 (1974); C. A. 80, 145986η (1974) berichtet. Die Verbln düngen, für die keine Verwendbarkeit angegeben ist, werden durch Behandeln von Oleandomycln mit einem Dlalkylamin oder einem heterocyclischen AmIn In einem verschlossenen Rohr für 20 S'unden bei 30° C hergestellt. DIs Epoxid-Gruppe in 8-Stellung ist die reaktive Stelle.

Nun wurden Oleandomycin-Derivate gefunden, von denen jedes wertvolle antibakterielle Aktivität In vitro und viele In vivo Aktivität bei parenteraler und oraler Verabreichungsform zeigen. Insbesondere gegenüber Gram-positiven Mikroorganismen. Die erflndungsgemä- Ben Verbindungen haben die folgende Formel 1, wobei die Wellenlinie, die die substituierte Aminogruppe mit der 4"-Stellung verbindet, für beide eplmeren Formen steht:

HO

H₃C-C-O-

N(CHj)₂

CH₃

H-C —X —R

OCH₃

in der die Substituenten folgende Bedeutungen haben:

X O oder S,

R a) geradkettiges Ci- bis C₄-Alkyl,

b) geradkettiges, omega-bydroxysubstituiertes C₂- bis C₄-AIkVl,

mit der Maßgabe, daß, wenn X 0 ist, R nicht die Bedeutung b) hat,

c) Benzyl,

d) Phenyl oder

e) Pyridylmethyl.

Zur Erfindung gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der obigen Formel I.Jtepräsentatlv für solche Salze sind das Hydrochlorld, Hydrobromld, Phosphat, Sulfat, Formlat, Acetat, Proplonat, Butyrat, Cltrat, Glykolat, Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Glukonat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succlnat, Lactat, p-Toluolsulfonat und

Asparaglnat.

Verbindungen der Formel I, deren eplmere Formen eingeschlossen, und Ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirksame antibakterielle MIttel gegen Gramposltlve Mikroorganismen, z. B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, In vitro, und viele sind In vivo über parenteral und orale Verabreichungswege aktiv. Viele der Verbindungen (und deren Salze) sind auch gegen gewisse Gram-negative Mikroorganismen aktiv, wie Kokken, z. B. Pasteurella multocida und NeIs serla slcca.

Die erfindungsgemäßen Oleandomycin-Derivate der Formel I werden durch Umsetzung von ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin der Formel Il

H₃C-C-O

OCH₃

mit dem geeigneten Acyllerungsmlttel der Formel C1-C(=X)X-R In einem gegenüber der Reaktion Inerten Lösungsmittel In Gegenwart eines Säui-iakzeptors hergestellt.

Es kann ein tertiäres Alkylamln, wie ein Trialkylamln, mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trläthylamin, oder eine andere üblicherweise verwendete tertiäre organische Base, wie Pyrldln, Ν,Ν-DImethylanllln oder N-Methylmorpholln als Säureakzeptor verwendet werden.

Die Reaktion wird Im allgemeinen In einer Inerten Atmosphäre durchgeführt.

Das Molverhältnis der Verbindung CL-CX=X)X-R zum AmIn der Formel II kann In weiten Grenzen variieren, z. B. von etwa 1 : 1 bis etwa 3:1. Molverhältnisse von weniger als 1:1 v/erden aus wirtschaftlichen Gründen vermieden, um maximale Umsetzung des Amins zu gewährleisten, das normalerweise das am wenigsten leicht zur Verfügung stehende Reagens ist. Verhältnisse über 3: 1 werden selten angewandt, da sie die Ausbeute des Endprodukts nicht zu verbessern scheinen. Die Verwendung eines anderen Säureakzeptors als des Amins der Formel III selbst liefert befriedigende Produktausbeuten bei Verwendung von etwa 1 : 1 bis etwa 3 :1 MoI AmIn zu Acyllerungsmlttel. Die Reaktion Ist Im wesentlichen eine Acyllerungsreaktlon.

Gegenüber der Reaktion Inerte Losungsmittel sind der Dlmethyläther des Äthylenglykols, Tetrahydrofuran, n-Dlbutyläther, Dläthyläther, Toluol, Acetonitril, Chloroform und Methylenchlorid. Die Hauptkriterien für das Lösungsmittel bestehen darin, daß es bei verhältnismäßig tiefen Temperaturen, bei denen die Reaktion durchgeführt wird, flüssig bleibt, und natürlich, daß es die Reaktionskomponenten wesentlich, wenn nicht vollständig, In Lösung bringt.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -80 bis etwa -30° C durchgeführt. Dieser Temperaturbereich führt zu einer befriedigenden Reaktionsgeschwindigkeit und zur Beseitigung von Nebenreaktionen oder zu deren Herabsetzung auf ein Minimum.

Bei einem anderen Verfahren wird das AmIn der Formel II mit der geeigneten Verbindung der Formel CI-C(=X)X-R unter Schotten-Baumann-Bedlngungen umgesetzt. Bei einer günstigen Arbeltswelse wird die Reaktion In wäßrigem Aceton bei einem pH von etwa 8 und bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die notwendigen Reaktionskomponenten der Formel CL-C(=X)X-R, sofern nicht verfügbar oder In der Literatur bekannt, sind nach bekannten Methoden bequem herzustellen. Ist X Sauerstoff, wird Phosgen mit der geeigneten Hydroxylverbindung der Formel HO-R umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt Im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0 bis 15° C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dloxan, Dläthyläther, In Gegenwart eines Säureakzeptors, wie sie beispielsweise oben aufgezählt wurden. Ähn- Hch werden, wenn X Schwefel 1st, die erforderlichen Verbindungen durch Reaktion von Thiophosgen mit der geeigneten Thiolverbindung (HS-R) unter praktisch den gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben, hergestellt. Die Produkte werden nach bekannten Arbeltswelsen Iso llert.

Eine andere Arbeltswelse zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, In denen X Schwefel 1st, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Kohlenstoffdlsulfid und einer geeigneten HalogeniChlor oder Brom)-Verblndung der Formel Halogen-R In einem geeigneten, gegenüber der Reaktion Inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für dieses Alternativverfahren sind die oben für die Acylierungsreaktlon aufgezählten.

Auch dieses Alternativverfahren wird bei niederen Temperaturen durchgeführt, erwünschtermaßen bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa Raumtemperatur. Bei der allgemeinen Arbeitswelse wird Kohlenstoffdlsulfid zu einer Lösung des Amins der Formel II In Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von etwa -50° C gegeben, dem folgt dann der Zusatz der Halogenverbindung. Nach dem Zusatz der Halogenverbindung läßt man das Reaktionsgemisch Im allgemeinen sich allmählich auf etwa 0° C bis Raumtemperatur erwär men, worauf das Produkt durch Aufarbeiten, wie hler beschrieben. Isoliert wird.

Es wird bevorzugt eine tertiäre Base, wie Trlalkylamin, Chlnolln, Pyrldln oder eine andere tertiäre Base als Säureakzeptor verwendet. Das Amin der Formel Il und die Halogenverbindung (Halogen-R) werden Im allgemeinen In äqulmolaren Mengen eingesetzt. Der Säureakzeptor wird häufig Im Überschuß verwendet.

Dieses Verfahren Ist besonders brauchbar zur Herstellung von Verbindungen, In denen X Schwefel Ist, da Dithlosäure-Derlvate der Formel C1-C(=S)S-R nicht zur Verfügung stehen.

Da die Amlnverblndung der Formel II als Reaktionskomponente ein Gemisch von Eplmeren am C-4" Ist, führen die oben beschriebenen Reaktionen zu einem Gemisch von Eplmeren (durch eine Wellenlinie In den Verbindungen der Formel I dargestellt), die, wenn gewünscht, voneinander getrennt werden können. Säulenchromatographle einer Chloroformlösung des Rohpro-

dukts an Slllcagel und Eluleren mit geeigneten Lösungsmitteln, ζ. B. Chloroform-3% Methanol, bietet eine geeignete Methode zur eplmeren Trennung. In der vorliegenden Beschreibung sind, obgleich die Verbindungen als 4"-substltulerte Amlnoderlvate aufgeführt sind, natürlich beide Eplmere und deren Gemische eingeschlossen. Die Verwendung eines einzelnen C-4"-Epimeren einer Reaktionskomponente der Formel II liefert natürlich das entsprechend acyllerte Derivat.

Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Behandeln der Verbindungen der Formel I mit wenigstens einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure In einem inerten Lösungsmittel für die Verbindung der Formel I leicht hergestellt. Liegt In einer Verbindung der Formel I mehr als eine basische AmI-nogruppe vor, ermöglicht der Zusatz von genügend Säure zur Absättlgung jeder basischen Gruppe die Bildung von Poly-Säuresalzen. Die Säureadditionssalze werden durch Filtrieren gewonnen, wenn sie in dem gegenüber der Reaktion Inerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Fällung, durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz oder durch Einengung des Lösungsmittels.

Die 1 l-Acetyl-^'-desoxy-^'-amino-oleandomycln-Reaktionskomponente (Formel H) wird durch reduktive Aminierung des entsprechenden 1 l-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycins unter Verwendung von Palladium/Kohle, Wasserstoff und Ammoniumacetat In einem geeigneten Lösungsmittel (Methanol, Isopropanol) hergestellt. Andererseits kann Natrlumcyanoborhydrld als Reduktionsmittel anstelle von Palladium/Kohle und Wasserstoff verwendet werden.

Die hler beschriebenen neuen Oleandomycln-Derlvate zeigen In vltro-Aktivltät gegenüber zahlreichen Gramposltlven Mikroorganismen und gegenüber gewissen Gram-negativen Mikroorganismen, wie solchen runder oder elllpsolder Form (Kokken). Ihre Aktivität zeigt sich leicht durch In vitro-Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hlrn-Herz-Infusionsmedlum nach der üblichen Zweifach-Serlenverdünnungstechnlk. Ihre in vltro-Aktlvltät macht sie brauchbar für örtliche Anwendung In Form von Salben, Cremes.

Für die In vltro-Verwendung, z. B. für örtliche Anwendung, wird es häufig angenehm sein, das gewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem pflanzlichen oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme zusammenzustellen. Ebenso kann In flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln gelöst oder dlsperglert werden, z. B. In Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemischen oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren Inerten Medien, d. h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Bestandteil haben. Für solche Zwecke werden im allgemeinen Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel, verwendet.

Außerdem sind zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber Gram-posltlven und bestimmten Gram-negativen Mikroorganismen in vivo auf oralem und/oder parenteralem Verabreichungswege bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, wirksam. Ihre In vlvo-Aktlvltät ist bezüglich empfänglicher Organismen begrenzter und wird durch die übliche Arbeltswelse bestimmt, wonach Mäuse praktisch gleichmäßigen Gewichts mit dem Testorganismus infiziert und dann oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis erhalten Mäuse, z. B. 10, eine Intraperltoneale Beimpfung geeignet verdünnter Kulturen mit dem etwa 1- bis lOfachen der LD,oo (der niedrigsten Konzentration an Organismen, die 100%Ig zum Tode führt).

Gleichzeitig werden Kontrolltests durchgeführt, bei denen Mäuse Impfmaterial geringerer Verdünnung als Kontrolle möglicher Virulenzveränderung des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird eine halbe Stunde nach der Beimpfung und dann wieder 4, 24 und 48 Stunden später verabreicht. Überlebende Mäuse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten und die Zahl der Überlebenden notiert. Bei Verwendung in vivo können diese neuen Verbln düngen oral oder parenteral verabreicht werden, z. B. durch subkutane oder Intramuskuläre Injektion, und zwar mit einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der begünstigte Dosierungsbereich Hegt zwischen etwa S und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und der bevorzugte Bereich zwischen etwa 5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wäßrig sein, wie Wasser, Isotonische Salzlösung, Isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nicht-wäßrig, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen-, Erdnußöl, Mals, Sesam), Dlmethylsulfoxld und andere nicht-wäßrige Träger, die die therapeutische Wirksamkeit des Präparats nicht stören und in dem verwendeten Volumen oder Anteil nichttoxisch sind (Glyce- rln, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können In vorteilhafter Welse Mittel hergestellt werden, die sich zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung eignen. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel umfassen, z. B. Propylenglykol, Dläthyl- carbonat. Glycerin, Sorbit usw.; Puffermittel, Hyaluronldase. Lokalanästhetika und anorganische Salze, um zu erwünschten pharmakologlschen Eigenschaften zu führen. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Inerten Trägern eln- schließlich festen Verdünnungsmitteln, wäßrigen Trägern, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln kombiniert werden. In Form von Kapseln, Tabletten, Rautenoder Rundpastlllen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen In verschiedenen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten Im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-96 des Gesamtmittels verwendet. Bei den hler aufgeführten Beispielen wurde nicht ver sucht, die maximal erzeugte Produktmenge zu gewinnen oder die Ausbeute eines gegebenen Produkts zu optimieren.

Beispiel 1

_Μ 11 -Acetyl^-desoxy^-ibenzyltbio-thlocarbonyDamlnooleandomycln

Eine Lösung von ll-Acetyl^-desoxy^-amlno-oleandomycln (2,0 g, 2,75 mMol) In tetrahydrofuran (15 m!) in einem mit einem Magnetrührer, einem Calci umchlorid-Trockenrohr und einem Tropftrichter ausge statteten Dreihals-Rundkolben wird auf -50° C gekühlt. Die Lösung wird gerührt und Triäthylamln (0,4 ml, 2,8 mMol), dann Kohlenstoffdlsulfld (0,25 ml, 4 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min bei -50° C gerührt und dann Benzylbromid (0,33 ml, 2,75 mMol) zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch sich erwärmen gelassen. Nach etwa einer halben Stunde (Temperatur = 0° C) wird das Gemisch in Diäthyläther (200 ml) gegossen. Die geringe Menge an weißem Feststoff, die sich abscheidet, wird abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum eingeengt. Der Schaum wird zwischen Chloroform und Wasser (pH 3) verteilt, und die Phasen werden getrennt.

ίο

Die Chloroformphase wird wieder mit frischem Wasser (pH 5,5) extrahiert, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird nochmal mit Wasser (pH 8) extrahiert, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum (1,4 g) eingeengt. Der Schaum wird an Slllcagel (100 g) unter Verwendung von Aceton als Elutlonsmittel Chromatographien. Fraktionen von jeweils 15 ml werden aufgefangen. Die Fraktionen 17 bis 26 werden vereinigt und liefern nach dem Einengen 0,456 g eines weißen Schaums (19% Ausbeute).

NMR (60 MHz) «5 ™ci₃ (ppm): 7,38 (s. 5H), 4,55 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,68 (d, J=2,2H), 2,33 (s, 6H), 2,11 (s, 3H).

Beispiel 2

ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-(äthoxycarbonyI)aminooleandomycln

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-amlno-oleandomycln (10 g, 13,7 mMol) und Triäthylamln (3 ml) In Tetrahydrofuran (100 ml) gerührt und auf-78° C gekühlt. Eine Lösung von Chlorameisensäureäthylester (1,4 ml) In Tetrahydrofuran (2 ml) wird während einer Minute zugesetzt. Es bildet sich fast sofort ein welßter Niederschlag, aber es wird eine halbe Stunde noch weitergerührt. Chloroform (50 ml) und Wasser (5 ml) werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann unter Zurücklassen eines gelben Öls eingedampft wird. Das Öl wird zwischen Äthylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt und der pH auf 3,4 eingestellt. Die Athylacetatphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit frischen Portionen Äthylacetat jeweils von pH-Werten von 5,0, 6,1, 6,4, 7,5 und 9,5 extrahiert. Die Extrakte der Extraktionen beim pH 6,1 und 6,4 werden kombiniert, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockne eingeengt, um 5,2 g eines blaßgelben Schaums zu liefern. Der Schaum wird an Slllcagel (250 g) unter Verwendung von Aceton als Elutlonsmittel chromatographlert. Fraktionen von jeweils 100 ml Volumen werden aufgefangen. Die Fraktionen 8 bis 23 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum (3,7 g) eingedampft. Er wird durch Lösen In einem Mindestvolumen Isopropanol (-10 ml) mit anschließendem langsamem Zusatz von Wasser (-10 ml) unter raschem Rühren kristallisiert. Das Gemisch wird bis zur beendeten Abscheidung gerührt und der Feststoff dann filtriert und In einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, um 2,48 g weißer Kristalle zu liefern, Schmp. -, erweicht bei -98° C, schmilzt bei 106 bis 108° C (Ausbeute 23%).

NMR (60 MHz) δ SJa₃ (ppm): 3,43 (s, 3H), 2,66 (d, J=2, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).

Massenspektrum: m/e = 216.

Beispiele 3 bis 7

Wiederholung der vorangegangenen Beispiele, aber unter Verwendung der geeigneten Reaktlonskomponenten liefert die folgenden Verbindungen der Formel I, die In Tabelle I aufgeführt sind:

Tabelle I

Beispiel	X	R	%	Arbeits	NMR (60 MHz) <5™£ι₃ (PP^m>
			Ausbeute	weise
3	S	CH₃	46	1	3,47 (s, 3H), 2,68 (s, breite Basis,
					5H), 2,3 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).
4	S	CHH2-pyridyl)	11	1	7,0-8,0 (m, 4H), 3,51 (s, 3H),
					2,72 (d, J=2, 2H), 2,35 (s, 6H),
					2,07 (s, 3H).
5	S	CH₂CH₂OH	11	1	3,47 (s, 3H), 2,67 (d, J=2, 2H),
					2,31 (d, 6H), 2,08 (s, 3H).
6	O	Cri2—C6fl5	19	2	7,33 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,45
					(s, 3H), 2,66 (d, J=2, 2H), 2,30
					(s, 6H), 2,08 (s, 3H).
7	O	C₆H₅	16	2	7,32 (breit, s, 5H), 3,48 (s, 3H),
					2,68 (d, 1=2, 2H), 2,32 (s, 6H),
					2,10 (s, 3H).

Beispiel 8
Säureadditionssalz

Zu einer Lösung von ll-Acetyl^-desoxy^-athoxycarbonylamino-oleandomycln (1,00 mMol) in Methanol (50 ml) wird Chlorwasserstoff In äqulmolarer Menge gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen liefert das Hydrochlorld.

Aus der DE-OS 26 54 627 sind Oleandomyclnderlvate bekannt, welche sich jedoch sowohl In der C₄—Stellung als auch In der C₈-Stellung In den Substltuenten wesentlich unterscheiden, wie sich aus der folgenden Tabelle II ergibt. Die antibakterielle Wirksamkeit dieser vorbekannten Verbindungen, ebenso wie diejenigen von Oleandomycln sind in den Tabellen III und IV zusammengestellt. Hieraus ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Oleandomycinderlvate.

Im folgenden wird noch die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert.

Tabelle II

12

OCH₃

Ri	R₂	Tabelle III	Staph. aureus 01A005	R'	R"	Referenz	a
CH₃CO	CH₃CO	MIC (mcg/ml)-V/erte	= CHj	OH	DE-OS 26 54 627	b
H	H	Ver bindung	= CH₂	OH	DE-OS 26 54 627	e
CH₃CO	CH₃CO	CH₂-(	OH	DE-OS 26 54 627	f
H	H	CH₂-C	OH	DE-OS 26 54 627	1
CH₃CO	H	:h₂	NHC(S)SCH₂C₆H₅	Erfindung - Beispiel	2
CH₃CO	H	:hj	NHC(O)OC₂Hs	Erfindung - Beispiel	3
CH₃CO	H	CH₂-O = /	NHC(S)SCH₃	Erfindung - Beispiel	4
CH₃CO	H	CH₂-O	NHC(S)SCH₂pyridyl	Erfindung - Beispiel	5
CH₃CO	H	CH₂-O	NHC(S)SCH₂CH₂OH	Erfindung - Beispiel	6
CH₃CO	H	CHj-O	NHC(O)OCHjC₆H₅	Erfindung - Beispiel	7
CH₃CO	H	CHj-O	NHC(O)OC₆Hs	Erfindung - Beispiel	C
CH₃CO	CH₃CO	CH₂-O	OCOCH₃	DE-OS 26 54 627	d
CF₃CO	CH₃CO	CH₂-O ~ /	OCOCH₃	DE-OS 26 54 627	g
CH₃CO	CH₁CO	= CH₂	OCOCH₃	DE-OS 26 54 627	h
Me₃Si	CH₃CO	= CH₂	OCOCH₃	DE-OS 26 54 627
CH₂CH₂
CH₂-CH₂
	B. E. subtilis coli 51A266	Klebsiella Salm, pn. typhosa 53A009 58D009

Staph. aureus 01A400R

a	3,12	>200	3,12
b	6,25	25	-
e	0,20	3,12	0,78

>200 >200 >200

>200 >200

	13	Staph. aureus 01A400R	29 00	119	14	Salm, typhosa 58D009
Fortsetzung		1,56				>200
Ver bindung	Staph. aureus 01A005	0,39	B. subtilis	E. coli 51A266	KJebsiella pn. 53AOO9	>200
f	0,20	3,12	0,39	>200	>200	100
1	0,78	1,56	0,20	>200	>200	25
2	0,78	1,56	0,39	>200	200	>200
3	0,39	0,20	0,78	200	>200	200
■- 4	0,78	0,20	0,20	200	>200	50
5	1,56	3,12	0,78	200	>200	>200
6	0,78		< 0,10	100	100	tat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, I über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben I
l^: 7	1,56	12,5	>200	>200
Tabelle IV PF»™ fmo/lroV.Wprte		20

vs. Staphylococcus Aureus 005

Verbindung s.c.

p.o.

a	>200	>200
b	100	>200
C	>200	>200
d	>200	>200
e	-	62
f	75	75
g	-	150
h	>200	100
1	12,5	110
2	3	10
3	3	80% Schutz bei 50 mg/kg
4	8	28
5	9	12,5
6	8	70% Schutz bei 50 mg/kg
7	8	115
Oleandomycin	10	50

Schaum (18,6 g) eingeengt, der beim Kristallisieren aus Dilsopropyläther 6,85 g des gereinigten Produkts, Schmp. 157,5 bis 160⁰C, liefert.

NMR (δ, CDCl₃): 3,41 (3H) s, 2,70 (2H) m,

2,36 (6H) s und 2,10 (3H) s.

Das andere Eplmere, das In dem rohen Schaum In einer Menge von 20 bis 25% vorliegt, wird durch allmähliches Konzentrieren und Filtrieren der Mutterlaugen erhalten.

Herstellung B

4"-Desoxy-4"-amino-oleandomycin

Herstellung A
11 -AcetyW-desoxy^^amino-oleandomycln

Zu einer Suspension von 10% Palladium/Kohle (10 g) in Methanol (100 ml) wird Ammoniumacetat (21,2 g) gegeben und der erhaltene Brei mit einer Lösung von 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin (20 g) in 100 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre und einem Anfangsdruck von 3,43 bar (50 psl) geschüttelt. Nach 1,5 h wird der Katalysator filtriert und das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus Wasser (1200 ml) und Chloroform (500 ml) gegeben. Der pH wird von 6,4 auf 4,5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird nach einer weiteren Extraktion mit Chloroform (500 ml) mit Äthylacetat (500 ml) behandelt und der pH mit 1 η Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wieder mit Äthylace-Elne Lösung von 2'-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycln (20 g) in Methanol (125 ml) wird nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht mit Ammoniumacetat (21,2 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (1,26 g) behandelt. Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Wasser (600 ml) und Dläthyläther (600 ml) gegossen und der pH von 8,3 auf 7,5 eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zur Seite gestellt und der pH der wäßrigen Phase auf 8,25 eingestellt. Die Diäthyläther- und Äthylacetat-Extrakte bei diesem pH werden auch zur Seite gestellt und der pH auf 9,9 erhöht. Die Dläthyläther- und Äthylacetat-Extrakte bei diesem pH werden vereinigt, nacheinander mit Wasser (1 x) und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die letzteren Extrakte beim pH 9,9 werden zu einem Schaum eingeengt und an Silicagel (160 g) Chromatographien, wobei Chloroform als Lösungsmittel zum Beschicken und Anfangseluat verwendet wird. Nach 11 Fraktionen zu 12 ml pro Fraktion wird das Eluat zu 5% Methanol - 95% Chloroform gewechselt. Bei Fraktion 370 wird das Eluat zu 10% Methanol - 90% Chloroform gewechselt, und bei Fraktion 440 werden 15% Methanol - 85% Chloroform verwendet. Die. Fraktionen 85 bis 260 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 2,44 g des gewünschten Produkts zu liefern.

NMR (<5, CDCl₃): 5,56 (IH) m, 3,36 (3H) s,

2,9 (2H) m und 2,26 (6H) s.

Claims

Patentansprüche ^; 1. ^'-Desoxy-^'-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 1 l-Acetyl-oleandomycins der allgemeinen Formel

N(CHj)₂

HO

CH₃

Η— C — X— R

OCH₃

in der die Substituenten folgende Bedeutungen haben:

X O oder S,

R a) geradkettiges Ci- bis Cn-Alkyl,

b) geradkettiges, omega-hydroxysubstituiertes C₂- bis C₄-Alkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn X 0 ist, R nicht die Bedeutung b) hat,

c) Benzyl,

d) Phenyl oder

e) Pyridylmethyl sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, In der X Sauerstoff und R Äthyl sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, In der X Schwefel und R Pyr!dyl-(2)-methyl sind.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ll-Acetyl-'tw-desoxy-'to-amlno-oleandomycln der Formel

N(CHj)₂

HO

H₃C

H₃C-C-O-

H₃C

CH₃

H₃C O

OCH₃

jeweils In an sich bekannter Welse In einem Inerten Lösungsmittel und In Gegenwart eines Säureakzeptors

A) mit einem Acyllerungsmlttel der allgemeinen Formel

Cl-C —X —R

In der X und R die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder

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B) mit Kohlenstoffdlsulfld und einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

R - Halogen,

In der R die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen a) bis c) oder e) besitzt und Halogen Chlor oder Brom Ist, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls In Ihre Salze überführt.

S. Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1.