DE2754718A1

DE2754718A1 - Oleandomycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2754718A1
Application number: DE19772754718
Authority: DE
Inventors: Arthur Adam Nagel
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-12-10
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1978-06-15
Also published as: GB1541331A; DK148034C; NL7713650A; FR2373559B1; NL172161C; DK148034B; AR219512A1; IE46181B1; US4064143A; IE46181L; NL172161B; JPS558519B2; DK549777A; LU78667A1; JPS5373577A; FR2373559A1; BE861691A; ES464924A1

Description

PATENTANWÄLTE DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

a 27547I8

8000 MÜNCHEN 80 I.UCI LE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524824 LEDERO TELEGR.: LEDERERPATENT

2 5, November 1977 D,P.C. (Ph) 5810

Pfizer Ine, 235 East 42nd Street, New York, N,Y, 10017, USA

Oleandomycin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende

Mittel

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Oleandomycin-Derivate, insbesondere auf solche, in denen die L-OIeandrosyl-Einheit durch einen substituierten Tetrahydrofuranyl-Rest ersetzt ist, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein diese Derivate enthaltendes Mittel.

Oleandomycin-Derivate, in denen die L-Oleandrosyl-Einheit durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, sind in der US-PS 3 144 466 beschrieben. Oleandomycin-Derivate, in denen die L-Oleandrosyl-Einheit durch andere heterocyclische Gruppen ersetzt ist, sind jedoch bislang auf dem Fachgebiet noch nicht beschrieben worden,

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen der Formel

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2 O *^Z0„,

X "tr

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze

1 2

zu schaffen, worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Nieder-alkanoyl und X unter Vinyl, Äthyl und Formyl ausgewählt ist, Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, insbesondere zur Verwendung bei Säugetieren, vor allem beim Menschen, von Wert sind.

In der vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck "Niederalkanoyl" solche Gruppen mit 2 bis 5 Kohlenetoffatomen um-

1 ? fassen. Die bevorzugten Alkanoylgruppen für R und R sind jedoch Acetyl und Propionyl.

Weiter soll die Erfindung zu einem Verfahren zur Herstellung

1 2

der Verbindungen der Formel I führen, worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Nieder-alkanoyl ausgewählt sind und X Vinyl ist. Zu diesem Verfahren gehört eine Ringverengungsreaktion unter Verwendung eines 4^w-0-(N-/Xlkoxycarbonyl/sulfamoyl)-Derivatsdes Oleandomycins»

Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens

1 2 werden die Verbindungen der Formel I, bei denen R und R jeweils unter Wasserstoff und Nieder-alkanoyl ausgewählt sind und X Vinyl ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel

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(ID

''0-SO₂-NH-COOR⁴

1 2
worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Nieder-alka-

noyl ausgewählt sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, hergestellt. Bevorzugte Alkylgruppen für TC sind Methyl und Äthyl. Diese Umwandlung erfolgt normalerweise durch Erwärmen der Verbindung der Formel II in einem trockenen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 130⁰C bis etwa 160⁰C, bis die Reaktion praktisch abgeschlossen ist. Die Reaktion erfordert normalerweise einige wenige Stunden bis zu ihrem praktischen Ende; beispielsweise wird bei etwa 140⁰C eine Reaktionszeit von typischerweise etwa 1 bis 2 h angewandt« Eine bequeme Art der Durchführung dieser Umwandlung besteht im Erwärmen der Verbindung der Formel II in Xylol unter Rückfluß. Wenngleich für den Erfolg der Reaktion nicht wesentlich, ist es doch gelegentlich von Vorteil, ein kleines Volumen eines tiefsiedenden Cosolvens, wie Chloroform, zuzusetzen, um die rasche Auflösung der Verbindung der Formel II zu fördern. Das Cosolvens wird dann während der frühen Stufen der Umwandlung destillativ entfernt. Das Produkt der Formel I kann einfach durch Eindampfen gegen Ende der Reaktion gewonnen werden.

1 2 Die Verbindungen der Formel I, in denen R und R jeweils unter Wasserstoff und Nieder-alkanoyl ausgewählt sind, und X Äthyl ist, werden durch Hydrieren der entsprechenden Ver-

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bindung, in der X Vinyl ist, hergestellt. Dies ist ein herkömmliches Hydrierverfahren, und es erfolgt gewöhnlich unter Rühren oder Schütteln einer Lösung der Verbindung der Formel I, in der X eine Vinylgruppe ist, unter einer Atmosphäre Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators· Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrierreaktion sind solche» die die Ausgangsverbindung der Formel I im wesentlichen lösen, die jedoch selbst keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Zu Beispielen für solche Lösungsmittel gehören Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan; niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat; tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon und deren Gemische. Einführen des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium erfolgt gewöhnlich unter Durchführung der Reaktion in einem geschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel I, das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält. Der Reaktionsbehälter-Innendruck kann von etwa 1 at bis etwa 100 at variieren. Der bevorzugte Druckbereich bei praktisch reiner Wasserstoffatmosphäre im Inneren des Reaktionsbehälters liegt zwischen etwa 2 und etwa 5 at. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100⁰C und vorzugsweise bei etwa 25 bis etwa 50 C. Unter Anwendung der bevorzugten Temperatur- und Druckwerte erfordert die Hydrierung im allgemeinen einige wenige Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 20 h. Die bei dieser Hydrierungsreaktion verwendeten Katalysatoren sind von der auf dem Gebiet dieser Art der Umwandlung bekannten Art. Ein bevorzugtes Mittel jedoch ist Palladium, das als reines Metall oder auf einem inerten Träger, wie Kohle, suspendiert verwendet werden kann. Das Palladium liegt gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 Mol-96, bezogen auf die Verbindung der Formel I, vor. Die bevorzugte Menge liegt über etwa 10 Mol-%.

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Das Endprodukt der Formel I, in der X Äthyl ist, kann nach Standard-Arbeitsweisen gewonnen werden. Beispielsweise ist es üblich, einfach den Katalysator abzufiltrieren und dann das Lösungsmittel abzudampfen, worauf das Rohprodukt zurückbleibt. Dieses Rohprodukt kann als solches verwendet oder nach wohlbekannten Techniken, wie durch Umkristallisieren und chromatographisch gereinigt werden.

1 2 Die Verbindungen der Formel I, in denen R und R jeweils unter Wasserstoff und Nieder-alkanoyl ausgewählt sind und X Formyl ist, werden durch oxydative Spaltung der Vinylgruppe der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X Vinyl ist, erhalten. Wenn auch zahlreiche auf dem Gebiet für diesen Zweck bekannte Reagentien verwendet werden können, gehört zu einer besonders bequemen Methode die Behandlung der Vinylverbindung mit Osmiumtetroxid, sodann mit einem Alkalimetallperjodat, wie Natrium- oder Kaliumperjodat. Bei einer typischen Arbeitsweise wird die Vinylverbindung in wässrigem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer katalytischen Menge von Osmiumtetroxid bei etwa 25⁰C behandelt. Nach Bildung des Osmatesters wird das Reaktionsgemisch mit einem Überschuß (z.B. etwa 5 Moläquivalente) Natriumperjodat behandelt. Die Oxydation ist innerhalb weniger Stunden bei etwa 25⁰C beendet, und das Produkt wird dann nach Standard-Arbeitsweisen isoliert.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R unter Wasserstoff

und Nieder-alkanoyl ausgewählt, R Wasserstoff ist und X unter Vinyl, Äthyl und Formyl ausgewählt ist, können auch aus

2 der entsprechenden Verbindung, in der R Nieder-alkanoyl ist, durch solvolytische Entfernung der Alkanoylgruppe am C-2¹ hergestellt werden. Dies erfolgt einfach durch Behan-

dein der geeigneten Verbindung der Formel I, in der R Nieder-alkanoyl ist, mit einem mit Wasser mischbaren primären Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15 bis etwa

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45°C für etwa 24 h bis etwa 3 Wochen. Im allgemeinen wird normalerweise genügend Alkanol verwendet, um die Verbindung

der Formel I, in der R Alkanoyl ist, zu lösen. Bei Reaktionsende wird das Produkt gewöhnlich einfach durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R unter Was-

serstoff und Nieder-alkanoyl ausgewählt, R Nieder-alkanoyl und R Nieder-alkyl sind, werden durch Reaktion des entsprechenden Oleandomycin-Derivats der Formel

•(III)^! RO,,./

CH₃O ;

mit dem erforderlichen Alkyl(carboxysulfamoyl)triäthylammoniumhydroxid-Innensalz der Formel

N-SO₂ -N-COOR⁴" (IV)

hergestellt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich durch Zusammenbringen der Verbindung der Formel III mit dem etwa vierfachen Überschuß der Verbindung der Formel IV in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktion wird normalerweise bei oder um 25⁰C herum durchgeführt und erfordert bis zu ihrem Ende gewöhnlich etwa 20 h. Nach dem Abfiltrieren von Verunreinigungen wird die Verbindung der Formel II durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R unter Was-

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serstoff und Nieder-alkanoyl ausgewählt ist, R Wasserstoff und R Nieder-alkyl sind, werden aus der entsprechenden Verbindung, in der R Nieder-alkanoyl ist, durch solvolytische Entfernung der Nieder-alkanoylgruppe vom C-2' hergestellt. Dies erfolgt nach der zuvor beschriebenen Methode zum Entfernen der Nieder-alkanoylgruppe vom C-2' in einer Verbindung der Formel I, worin R unter Wasserstoff und Nieder-al-

2
kanoyl ausgewählt, R Nieder-alkanoyl und X unter Vinyl, Äthyl und Formyl ausgewählt ist.

Die Oleandomycin-Derivate der Formel III sind entweder bekannte Verbindungen, die nach den veröffentlichten Verfahren hergestellt werden, oder sie sind Homologe bekannter Verbindungen, die nach analogen Verfahren hergestellt werden. Vgl. z.B. US-PS 3 022 219 und 3 144 466.

Die Alkyl (carboxy;3ulf amoyl) triäthylammoniumhydroxid-Innensalze der Formel IV werden durch Umsetzen von Chlorsulfonylisocyanat und dem geeigneten Alkohol der Formel R⁴OH in Gegenwart von Triäthylamin nach Standard-Arbeitsweisen hergestellt.

1 2

Die Verbindungen der Formel I, worin R , R und X wie zuvor definiert sind, bilden Säureadditionssalze, und alle solchen Säureadditionssalze sind als unter die Erfindung fallend anzusehen. Die Salze werden nach bekannten Methoden hergestellt, z.B. durch Kombinieren einer Lösung der Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Äther oder Aceton) mit einer Lösung, die ein Moläquivalent der geeigneten Säure enthält.

Fällt das Salz aus, wird es durch Filtrieren gewonnen; andererseits kann es durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Wenngleich im Hinblick auf die therapeutische Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung die Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes erforderlich ist, können andere Salze als diese für eine Vielzahl anderer Zwecke

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verwendet werden· Solche Zwecke sind z.B. das Isolieren und Reinigen bestimmter Verbindungen und die gegenseitige Umwandlung pharmazeutisch annehmbarer Salze und ihrer Nicht-Salz-Gegenstücke· Von besonderem Wert sind das Sulfat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Phosphat, Citrat, Tartrat, Pamoat, Amsonat, Perchlorat, Sulfosalicylat, p-Toluolsulfonat, Aspartat und Laurylsulfat,

Die hier beschriebenen Oleandomycin-Derivate der Formel I zeigen in vitro-Aktivität gegenüber zahlreichen gram-positiven Mikroorganismen, z.B. staphylococcus aureus und Streptococcus pyrogenes, und gegen bestimmte gram-negative Mikroorganismen, wie solche von sphärischer oder ellipsoider Form (Kokken). Ihre Aktivität zeigt sich leicht bei in vitro-Tests gegenüber zahlreichen Mikroorganismen in einem Hirn/ Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifachserien-Verdünnungstechnik. Ihre in vitro-Aktivität macht sie für örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes und dergleichen brauchbar, für Sterilisationszwecke, z.B. Krankenzimmerausstattungen; und als antimikrobielle Mittel in der Industrie, z.B. bei der Wasserbehandlung, Schlammkontrolle, Färb- und Holzkonservierung.

Für in vitro-Verwendung, z.B. für örtliche Anwendung, wird es häufig angebracht sein, das gewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren !Träger, wie pflanzlichem oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme, zusammenzustellen. Ähnlich können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert werden, wie in Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemischen oder anderen pharmazeutisch annehmbaren inerten Medien, d.h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Bestandteil haben. Für solche Zwecke wird es im allgemeinen akzeptabel sein, Konzentrationen aktiver Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtmittel, anzuwenden.

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Zudem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber gram-positiven und bestimmten gram-negativen Mikroorganismen in vivo auf oralem und/oder parenteralem Wege der Verabreichung bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, wirksam. Ihre in vivo-Aktivität ist hinsichtlich empfänglicher Organismen stärker begrenzt und wird nach der üblichen Arbeitsweise bestimmt, nach der Mäuse im wesentlichen gleichen Gewichts mit dem Testorganismus infiziert und dann oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis erhalten die Mäuse, z.B. 10, eine intraperitoneale Impfung geeignet verdünnter Kulturen mit dem etwa 1- bis 10-fachen Wert der LD-J₀O (^der geringsten Konzentration an Organismen, die für eine 100 %ige Todesrate erforderlich sind). Gleichzeitig werden Kontrolltests durchgeführt, bei denen Mäuse Impfstoff geringerer Verdünnung zur Überprüfung auf mögliche Änderung der Virulenz des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 h nach der Beimpfung verabreicht und wird 4, 24 und 48 h später wiederholt, Überlebende Mäuse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten, und die Zahl der Überlebenden wird notiert.

Bei in vivo-Verwendung können diese neue Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion bei einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht. Der begünstigte Dosisbereich liegt zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht und der bevorzugte Bereich bei etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Für parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrig sein, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nichtwässrig, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam),Dimethylsulfoxid und andere nichtwässrige Träger, die die therapeutische Wirksamkeit des Präparats nicht stören und im verwendeten Volumen oder Anteil nicht giftig sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit).

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Außerdem können zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung geeignete Mittel in vorteilhafter Weise hergestellt werden. Solche Mittel können flüssige Verdünner umfassen, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffermittel, Hyaluronidase, Lokalanäs~ thetika und anorganische Salze, um gewünschte pharmakologische Eigenschaften zu liefern. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, kleinen Rundtabletten, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosisformen bei Konzentrationswerten im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent des Gesamtmittels eingesetzt.

In den folgenden Beispielen wurde nicht versucht, maximale Mengen hergestellten Produkts zu gewinnen oder die Ausbeute eines gegebenen Produkts zu optimieren. Die Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung des Verfahrens und der durch dieses erhältlichen Produkte.

Beispiel I

11,2^l-Di-0-acetyl-4"-0-(N-/methoxycaΓbonyl/sulfamoyl)oleandomycin

Zu einer Lösung von 11,5 g (14,9 mMol) 11,2'-Di-0-acetyloleandomycin in 100 ml trockenem Benzol wurden 10,6 g (44,7 mMol) Methyl(carboxysulfamoyl)triäthylammoniumhydroxid-Innensalz in Anteilen über einige wenige Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei 25⁰C gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde langsam zu 600 ml Äther unter raschem Rühren gegeben. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und aus Chloroform/Äther umkri-

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stallisiert. Dies lieferte 12,Og der obigen Titerverbindung.

Das IR-Spektrum des Produkts (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3450, 2940, 1740, 1660, 1615, 1460, 1370, 1280, 1230, 1160, 1105, 1040, 890, 865, 770 und 745 cm"¹,

Beispiel II

Die Arbeitsweise des Beispiels I wird wiederholt, und die dabei verwendeten Oleandomycin-Derivate sind folgende:

2'-O-Acety1öleandomyein,

2'-O-Propionyloleandomycin,

11-O-Acetyloleandomyein,

11,2' -DL-O-ace tyloleandotnycin,

11,2*-Di-O-acetyloleandomyein,

11,2'-Di-O-propionyIoIeandomyein bzw.

H-O-? ropionyl-2' -O-ace tylole andomy ein,

und das Alkyl (carboxysulf amoyl)triäthylamraoniumhydroxid-Innensalz ist:

Methyl (carboxysulfamoyl) triäthylammonium-hydroxid,, iHPentyl (carboxysulfamoyl)triäthylammonium-hydroxid , Äthyl (carboxysulfamoyl)triäthylammonium-hydroxid , Äthyl (carboxysulfamoyl)triäthylammoniuni-hydroxid,, Isopropyl (carboxysulfamoyl)triäthylammonium-hydroxid, Methyl (carboxysulfamoyl)triäthylammonium-hydroxid bzw. Äthyl (carboxysulfamoyl)triäthylammonium-hydroxid .

Dies liefert die folgenden Verbindungen:

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2' -O-A.ee ty l-4"-(>7 (N- [methoxycarbonyl ]sulfamoyl) oleandomycin,

2^l-o-Propionyl-4"-0-(N-[nr-pentylo^rcarbonyl]8ulfamoyl)oleandongrcln₁

H-O-A ce ty 1-4"-O- (N- [äthoxycarbonyl]sulfamoyl) oleandomy ein,

11,2¹ -Ill-0-acetyl-4"-0- (N- $.thoxycarbonyl ]eulf amoyl) oleandomycin,

11,2' -Di-O-ace ty 1-4"-Or(N-[isopropoxycarbonyl]sulfamoyl)oleandomycin,

11,2^LDi-O-propiony1-4"-O- (N- [methoxycarbonyl ]sulf aaoyl) oleandomycin bzw.

ll-O-Propionyl-2' -O-ace ty 1-4"-O- (N- (äthoxycarbonyl ] sul.f amoyl) oleandomycin.

Beispiel III

11,2·-Di-O-acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxy-tetraliydrofTiraix-5"~yloxy)oleandonBrcin

Ein Gemisch von 10,Og (10,8 mMol) 11,2·-Di-O-acetyl-4"-O-(N-/methoxycarbonyl7sulfamoyl)oleandomycin, 160 ml trockenem Chloroform und 400 ml trockenem Xylol wurde auf Bückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Rückfluß gehalten, unter Anschluß an eine Dean-Stark-Falle. Nun wurde das heiße, überstehende Lösungsmittel dekantiert und abkühlen gelassen. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und verworfen, und dann wurde das Piltrat im Vakuum eingeengt. Es lieferte 5,5 g Rohprodukt als gelben Schaum. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Kieselgel als Adsorptionsmittel und von einem 1:1 -Gemisch von Chloroform/ Aceton als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 1,0 g (12 % Ausbeute).

Beispiel IV

Das Verfahren des Beispiels III wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das 11,2·-Di-O-acetyl-4"-0-(N-/methoxycarbonyl7sulfamoyl)oleandomycin ersetzt wird durch:

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2* -O-Acetyl-V'-O- (N- [methoxycarbonyl ]sulf amoyl) oleandomycin, 2'-O-Propiony1-4"-O-(N-[n-pentyloxycarbonyl]sulfamoyl)oleandomycin, ll-O-Acetyl-4"-O-(N-[äthoxycarbonyl] sulf amoyl) oleandomycin, 11,2'-Di-0-acetyl-4"-0-(N-[äthoxycarbonyl]sulfamoyl)oleandomycin, ll,2^t-D±-O-acetyl-4"-0-(N^[isopropoxycarbonyljeulfamoyl)oleandomycin, 11,2'-Di-O-propionyl-4"-0-(N-(methoxycarbonyl)sulfaooyl)oleandomycin bzw« ll-O-Propionyl-2' -0-acetyl-4"-0-(N- [äthoxy carbonyl ]aulf amoyl) oleandomycin.

Dies liefert die folgenden Verbindungen:

2^l-O-Acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2^ll-vinyl'3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

2^l-0-Propionyl-3-de8(oleandro8yloxy)-3-(2"-vinyl-'3"-methoxytetrahydrofuran*' 5"-yloxy)oleandomycin,

ll-0-Acetyl-3-de8(oleandroeyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran'5-yloxy)öleandomyein,

11,2* -Di-0-ace ty 1-3-des (oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

11,2* -Di-O-acetyl-3-des (oleandroayloxy)-3- [2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrof uran* 5-yloxy)oleandomycin,

ll,2^l-Di-0-propionyl-3-des(oleandro8yloxy)-3-(?."-vinyl-3^ll-methoxytetrahydrofuraa-5-yloxy)oleandomycin bzw.

ll-O-Propionyl-2^t-0-acetyl-3-de3(oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

Beispiel V

11-O-Acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin

Eine Lösung von 0,4 g 11,2'-Di-O-acetyl-3-des(oleandrosyloxy )-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleando-

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mycin in einem kleinen Volumen Methanol wurde bei Raumtemperatur 3 Tage aufbewahrt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum weggedampft. Dies lieferte eine quantitative
Ausbeute an 11-0-Acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3 ^w-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomyein.

Das IR-Spektrum des Produkts (EBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3400, 2940, 1735, 1610, 1460, 1380, 1230, 1180,
1110, 1025 und 755 cm"¹.

Beispiel VI

Die folgenden Verbindungen werden nach der Arbeitsweise
des Beispiels V solvolysiert.

2'-O-Acetyl-3-des(oleaadroeyloxy)-3-(2^M-vlnyl-3"-iDethoxytetrahydrofuran-5"- i yloxy)oleandomyein, j

2¹-O-Propionyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran- i 5"-yloxy)öleandomyein, !

11,2' -IM.-O-acetyl-3-dee (oleandrosyloxy)-3- (2"-vinyl-3"~inethoxytetrahydrofi»ran-j 5"-yloxy)oleandomycin, j

11,2' -Di-O-acetyl-3-dee (oleandroeyloxy)-3- [ 2^<l-vlnyl-3^ll-iiiethoxytetrahydrof uran-5-yloxy)oleandomyein, j

11,2'-Di-O-proplcmyl-3-des(oleandroeyloxy)-3-(2"-vlnyl-3"-inethoxytetrahydro- j £uran-5-yloxy)oleandomycin bzw. i

ll-O-Propionyl-2' -O-acetyl-3-des (oleandrosyloxy) -3- (2"-vlnyl-3'^l-m«thoxycetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomyein.

Dies liefert:

3-Des(oleandroeyloxy)-3-(2"-vlnyl-3^lf-mBthoxytetrahydrofuran-5^M-yloxy)oleando-_j

my ein, , j

3-Des (oleandrosy loxy)-3- (2"-vinyl-3^lf-nethoxytetrahydro f uran-5 "-yloxy) oleando- j

my ein,

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-yr-

Beispiel VI (Portsetzung)

ll-0-Acetyl-3-des(oleandrosyloxjr)-3-(2"-vlnyl-3"-methoxytetrahydrofuraa-5"-yloxy)oleandomycin,

11-O-Acetyl-3-des (oleandrosyloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrof uraa-5¹'-yloxy)οIe andomycin,

ll-O-propionyl-3-des (oleaudrosyloxy) -3- (2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrof uran· 5"-yloxy)oleandomycin bzw«

ll-0-Propionyl-3-dee(oleaadro8yloxy)-3-(2^ll-viayl-3"~oethoxytetrahydrofuraa-5"-yloxy)oleaadomycin.

Beispiel VII

methoxy-tetrahydrofuran-5"-yloxy) oleandomycin

Ein Gemisch von 150 mg 11,2^f-Di-0-acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-/2"-viny1-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)-oleandomycin, 150 mg 10 % Palladium/Kohle und 20 ml Äthylacetat wird unter 1 at Wasserstoff bei 25⁰C und einem Anfangsdruck von 3,50 kg/cm (50 psig) Überdruck geschüttelt. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand verworfen. Das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab 140 mg der Titelverbindung in Form eines Öls.

Das obige Produkt wurde mit einer weiteren Menge gleichwertigen Materials aus einem ähnlichen Versuch kombiniert. Das kombinierte Material wurde säulenchromatοgraphisch an Kieselgel unter Verwendung eines 2:1-Gemischs Chloroform/Ace-ton als Elutionsmittel gereinigt.

Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) des gereinigten Produkts zeigte Absorptionen bei 3400, 2900, 1740, 1600, 1460, 1200 und 1060 cm"¹.

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Beispiel VIII

Die Produkte des Beispiels IV werden nach der Arbeitsweise des Beispiels VII hydriert. Dies liefert:

V -O-Acetyl-3-des (oleandroeyloxy)-3-(2^M-äthyl-3"-methoxytetrahydrof uran-5"- i yloxy)oleandomycin, i

2' -O-Propionyl-3-dee (oleandroeyloxy)-3-(2"-äthyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5¹¹-

yloxy)oleandouycin, ·

ll-0-Acetyl-3-des(oleandroeylo«y)-3-(2^ll-äthyl-3^ll-inethojtytetrahydrofuran-5-yloxy)-oleaadomydn, j

11,2¹ -Dl-O-acetyl-3-des (oleandroeyloxy)-3-(2^ll-äthyl-3^ll-methoxytetrahydrofuran- j

5"-yloxy)oleandomycin, j

11,2*-Dl-O-acetyl-3-des (oleandrosyloxy)-3-(2"-äthyl-3"-oetho^rtetrahydrofuran- \ 5-yloxy)oleandomycin, ;

11,2' -Di-O-proplonyl-3-des (oleandrosyloxy)-3-(2"-äthyl-3"-inetboxytetrahydro- ι furan-5-yloxy) oleandomycln bzw· !

ll-CHPropionyl-2^l-0-acetyl-3-de8(oleandro8ylojqr)-3-(2^tt-äthyl-3^ll-aetho3cytetra- | hydrofuran-5"-yloxy)oleandonycln)_# |

Beispiel IX

Die folgenden Verbindungen werden nach der Arbeitsweise des Beispiels V solvolysiert:

2^l-0-Acetyl-3-des(oleandro8yloxy)-3-(2"-ächyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy) oleandomycln,

2' -O-Propionyl-3-des (oleandrosyloxy)-3- (2"-äthyl-3^ll-methoxytetrahydrofuran-5"- | yloxy)oleandomycln, j

11,2' -Di-O-acetyl-3-dee (oleandro8yloxy)-3-(2"-äthyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5" yloxy) oleandomycln,

11,2'-Dl-O-acetyl-3-des (oleandrosyloxy)-3-(2"-äthyl-3"-n»thoxytetrahydrofuran- \ 5-yloxy)oleandomycln, \

11,2' -Dt-O-p roplonyl-3-dee (oleandrosyloxy) -3- (2"-äthyl-3^M-methoxy tetrahydrofuran -5-yloxy) oleandomycln bzw· j

H-O-P roplonyl-2 * -O-acetyl-3-des (oleandrosyloxy)-3-(2"-äthyl-3"-nethoxytetra- \ hydrofuran-5"-yloxy)oleandomycln), j

809824/08U I

" W W

Dies liefert:

3-De3(oleandrosyloxy)-3-(2"-äthyl-3"-mathoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandoiny ein,

3-Des (oleandrosyloxy)-3- (2"-äthyl-3"-netho3cytetrahydrOf uran-5"-yloxy) oleandofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

ll-0-AceCyl-3-des(oleandroayloxy)-3-(2"-äthyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

ll-0-Acetyl*3-des(oleandro8yloxy)-3-(2"-äthyl-3"-methoxytetrahydrofuran''5"-yloxy)oleandomycin_t

ll-O-Propionyl-3-des (oleandrosyloxy)-3- (2"-äthyl-3"~methoxytetrahydrof uraa-5 "-yloxy)oleandoraycin bzw·

ll-0-Propionyl-3-des(oleando8yloxy)-3-(2"-äthyl-3"-mcthoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin, \

Beispiel X

11,2-Di-0-acetyl-3-des(oleandrosylo:^-3-(2"-formyl-3"-metho3cy-tetrah.ydroftiran-5"-yloxy)olea3idom.ycin

Eine lösung von 0,2 g 11,2'-Β1-0-syloxy)-3-(2"-vinyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)-oleandomycin in 10 ml 9:1-Tetrahydrofuran/Wasser wurde hergestellt, und der pH wurde unter Verwendung ven 1 η Salzsäure auf 6,0 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 7 ml einer 1 %igen Lösung von Osmiumtetroxid in Äther bei 25°C gegeben, und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Nun wurden 0,286 g Natriumperjodat zugesetzt und 60 min weiter gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 50 ml Äthylacetat und 50 ml 1 m Natriumbisulf it zugegeben. Es wurde 40 TTitn weiter gerührt, wobei der pH auf 9,5 stieg.

Die organische Phase wurde entfernt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und im Vakuum eingeengt, wo-

809824/081 U

bei 170 mg der Titelverbindung als klares öl zurückblieben. Das Produkt wurde säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel als Absorptionsmittel und 2:1 Aceton/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen 60 bis 80 wurden kombiniert und eingeengt und ergaben H mg der Titelverbindung. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3390, 2890, 1735, 1590, I46O, 1380, 1230 und 1050 cm" .

Beispiel XI

Die Oxydation der Produkte des Beispiels IV unter Verwendung von Osmiumtetroxid und Natriumperjodat nach der Arbeitsweise des Beispiels X führt zu den folgenden Produkten:

2'-0-Ace tyl-3-des(oleandroeyloxy)-3-(2"-formyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandoeycin,

2'-O-Propionyl-3-dee(oleandrosyloxy)-3-(2"-f oniiyl-3^H-inethoxytetrahydrofuran-5"- ^! yloxy)oleandonycin, I

ll-O-Acetyl-3-dee(oleandrosyloxy)-3-(2"-fonByl-3"-aethoxytetrahydrofuran-5-yloxy) -oleandomycin,

11,2' -Di.-O-acetyl-3-des (oleandrosyloxy)-3- (2"-f oniiyl-3"-inethoxytetrahydrof uraa-5"-yloxy)oleandonycin,

11,2* -D±-0-ace tyl-3-des (oleandroeyloxy)-3-(2"-f onnyl-3"-inethO3qrtetrahydrof uran-5-yloxy)oleandomycin,

11,2'-Di-O-propionyl-3-des(oleandroeyloay)-3-(2"-formyl-3"-nethoxytetrahydrofuran-5-yloxy) oleandomycin bzw.

ll-O-Propionyl-2· -O-acetyl-3-des (oleandroeyloxy)-3- (2"-f onnyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandonycin_>

Beispiel XII

Die folgenden Verbindungen werden in Methanol nach der Arbeitsweise des Beispiels V solvolysiert:

80982A/08U

2^l-0-Acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-fonayl-3"-inethoxytetrahydrofuran-5¹¹-yloxy)oleandomyein,

2^f-0-Propionyl-3-dea(oleandrosyloxy)-3-(2"-fonnyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

11,2¹-ia.-O-acetyl-3-des (oleandroayloxy)-3-(2"-f ornyl-3^M-methoxycetrahydrof uran-5"-yloxy)oleandomyein,

11,2^I-Di-O-acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3- (2"-f onnyl-3"-methoxytetiahydrof uran-5-yloxy)oleandomycin,

11,2'-Dl-0-propionyl-3-des (oleandroeyloxy)~3- (2"-formyl-3"-Bethoxytetrahydrofuran-5-yloxy)oleandomycin Tdzw.

ll-0-Propionyl-2^f-0-acetyl-3-dea(oleandro8yloxy)-3-=(2"-£ormyl-3"'Jöethoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

Dies liefert:

3-Des(oleandrosyloxy)-3-(2"-fonnyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5 "-yloxy) oleandomycin,

3-Des(oleandrosyloxy)-3-(2"-formyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

ll-0-Aretyl-3-de8(oleandro8yloxy)-3-(2"-fonnyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

ll-0-Acetyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-formyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy)oleandomycin,

ll-0-Propionyl-3-des(oleandrosyloxy)-3-(2"-formyl-3"-methoxytetrahydrofuran-5"-yloxy) oleandomycin bzw·

ll-O-Propionyl-3-des (oleandosyloxy)-3-(2"-f ormyl-3"-methoxytetrahydrof uran-5 "-yloxy)oleandomycin,

s~

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel

1 2
worin R und R jeweils unter Wasserstoff, Acetyl und Propionyl und X unter Vinyl, Äthyl und Formyl ausgewählt sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säure" additionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R unter Acetyl und Propionyl gewählt ist·

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Acetyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R Acetyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X Vinyl 1st.

7. Verbindung nach Anspruch 5, worin X Äthyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 5» worin X Pormyl ist.

9. Verbindung der Formel

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^ ₀ ''0-SO₀-NH-COOR⁴

1 2
worin R und R jeweils unter Wasserstoff, Acetyl und

Propionyl gewählt sind und R⁴ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R unter Acetyl und Eropionyl gewählt ist.

Verbindung n<
Acetyl sind.

1 2

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R und R jeweils

12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R Methyl ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

-0 H(CH₃) ITQ *

cXX

-CH₂

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

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*«*3>2

O-SO.-NH-COOR⁴

CH«O

in einem trockenen Kohlenwasserstoff »Lösungsmittel "bei einer Temperatur im Bereich von etwa 130⁰C "bis etwa 160 C erhitzt wird, wobei R und R jeweils unter Was~ serstoff, Acetyl und Propionyl gewählt sind und R^ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Kohlenwasserstoff-lösungsmittel Xylol verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Verbindungen mit R und R aus der Gruppe Acetyl und Propionyl durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Verbindungen mit R und R » Acetyl und R⁴" * Methyl.,durchgeführt wird.

17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 neben einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger·

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