DE2455353A1

DE2455353A1 - Substituierte alpha-aminooxycarbonsaeurehydrazidderivate und ihre saeureadditionssalze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2455353A1
Application number: DE19742455353
Authority: DE
Inventors: Lajos Dancsi; Gyoergy Dr Fekete; Lajos Dr Kisfaludy; Geb Lukats Agnes Patthy; Istvan Dr Szabo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1974-11-22
Publication date: 1975-06-05
Also published as: JPS57192365A; JPS5951537B2; ATA940574A; DE2455353C3; NL7415589A; BE822767A; AT340920B; HU167365B; SU608472A3; CA1018171A; SU574146A3; FR2252845A1; CH612926A5; JPS5953264B2; DD118874A5; GB1446980A; FR2252845B1; CH614954A5; JPS5084523A; CS199568B2

Description

Di . STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 DACHAU Dei MÖNCHEN

POOTFACH 1168

AM HElDEWEG 2

TELEPHON:

Postscheckkonto Mönchen 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis· und Stadtsparkasse Dachau-Inderadorf

P 737

B e s ο h r e i b u η g

zur Patentanmeldung

EICHIER GEDEOW VEGYESZEII GYAR RT

Budapest, Ungarn

betreffend

Substituierte oC-Aminooxycarbonsäurehydrazid-derivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung

derselben

Die Erfindung betrifft neue substituierte o(-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung, insbesondere als Tuberkulostatica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

In der britischen Patentschrift 1 323 1?0 sind zahlreiche tuberkulostatisch wirksame cK-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate mit freier oder- acylsubstituierter Aminooxygruppe beschrieben.

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Die Beaktion von d-Aminooxycarbonsäuren mit Carbonylverbindungen wird für analytische Zwecke schon seit langem genutzt (M. Anchel, R. Schoenheimer: J. Biöl. Chem. 114- [1936J, 539)· Bei der Untersuchung der dünn diese Reaktion gebildeten Schiffschen Basen auf biologische Wirkungen wurde festgestellt, daß einige der Verbindungen das Pflanzenwachstum beeinflussen (M. S. Uewmann und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 6g ]/I9*7][i 718), während andere eine der Wirkung des Vitamines K ähnliche Wirkung zeigen (britische Patentschrift 621 934).

Ohne nähere Angabe der biologischen Wirkung sind von A. Eichardson (J. Med. Chem. 2 [19643» 824) einige Aldoxime und Ketoxime der Aminooxyessigsäure sowie von deren Ä'thylester und von K. Undheim (Acta Chemica Scandinavica _1j) j]1965j» 317) im Zusammenhang mit der Untersuchung von halbsynthetischen Penicillinen die Schiffschen Basen einiger o(-Aminooxycarbonsäuren beschrieben.

Bei der Untersuchung der bakteriostatischen Wirkung verschiedener Schiffschen Basen von Aminooxycarbonsäurederivaten wurde von E. Testa und Mitarbeitern (Helvetica Chimica Acta 46 [1963], 766) festgestellt, daß für die auf die verschiedenen Mikroorganismen ausgeübte Wirkung das Vorhandensein der freien Aminooxygruppe notwendig ist.

Bei G. P. Ellis und G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, London, Butterworths Vol. 5 [1967J» Seite 348), von denen die bakteriostatische Wirkung von verschiedenen eine Nitrofurfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen untersucht wurde, ist keine Rede davon, daß die diese Gruppe aufweisenden Verbindungen gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam seien.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß be-

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stimmte Verbindungen, welche die Aminooxygruppe in Form ihrer mit Aldehyden oder Ketone gebildeten Oxime enthalten, wertvolle therapeutische Wirkungen haben.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte rt-Andnooxycarbonsäurehydrazidderivate der allgemeinen Formel

χ·. N - O - 0 - 0 - N -

worin

für einen Cycloalkylidenrest, einen substituierten Azacyeloaliylidenrest oder einen ein- oder mehrfach durch Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogene, Hydroxy-, ITitro- und/oder Aminogruppen substituierte, Phenylreste und/oder, gegebenenfalls substituierte, Sauerstoff enthaltende heterocyclische Reste substituierten Methylenrest steht,

Wasserstoff, einen Benzylrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substituierten, Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y Z

für Wasserstoff steht

und

Wasserstoff oder einen von einer i^yridincarbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet oder

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Y und Z zusammen einen der Substituenten, für die X stellen kann, darstellen,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Vorzugsweise ist der Cycloalkylidenrest, für den X stehen kann "beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein solcher mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere e^Ln Oyclopentyliden- oder Cyclohexylidenrest.

Es ist bevorzugt, daß der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den

Y und Z zusammen darstellen können, ein einen 5- oder 6-gliedrigen Ring aufweisender heterocyclische Rest ist. Ferner ist es bevorzugt, daß der substituierte Azacyoloalkylidenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den

Y und Z zusammen darstellen können, als Substituenten am Stickstoff einen Alkoxycarbonylrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 4·, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil aufweist. Besonders bevorzugt ist der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein N-Alkoxypiperidylidenrest, vor allem N-Xthoxycarbonylpiperidylidenrest.

Spezielle Alkylreste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und Pentylreste. Vorzugsweise weisen die Alkylreste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den

Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome auf.

Es ist auch bevorzugt, daß die Substituenten der Sauerstoff

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enthaltenden heterocyclischen Reste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können» substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogene, Hydroxy-, Nitro- und/oder Aminogruppen sind, wobei Nitrogruppen besonders bevorzugt sind. Als Halogene, durch welche die Phenylreste beziehungsweise Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Reste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, substituiert sein können, sind Chlor, Brom und/oder Jod bevorzugt. Vorzugsweise weisen die, gegebenenfalls substituierten, Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Reste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 5- oder 6-gliedrige Ringe auf. Besonders bevorzugt ist es, daß der durch, gegebenenfalls substituierte, Sauerstoff enthaltende heterocyclische Reste substituierte Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein lurfuryliden- oder Nitrofurfurylidenrest ist.

Spezielle, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substituierte, Alkylreste, für die R stehen kann, sind Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste. Als, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substituierter, Alkylrest, für den R stehen kann, ist ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen bevorzugt.

Wenn R von Wasserstoff verschieden ist, handelt es sich, um Verbindungen.mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom.

Vorzugsweise ist der von einer Pyridincarbonsäure abgeleitete Aeylrest, für den Z stehen kann; ein Isonicotinoylrest. ν

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Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind N-£li^ll-(Isopropyliden)-aminoox7acetylJ-N^l-(isonicotinoyl)- -hydrazinnydrobromid, R-£R"-(m-Ritrobenzal)-aminooxyacetylj- -R¹-(isonieotinoyl)-hydrazin, R-f R^-io-Chlorbenzal^aminooxyacel^lJ-R'-iisonicotinoyiy-hydrazin, R-JR''-(Cyclopentyliden)- -aminooxyacetyljj-R'-Cisonicotinoy^-hydrazin, N-[N"- -(Furfuryliden)-aminooxyacetyij-N'-(isonicotinoyl)-hydrazin, R-[R"-( 5-Ritrof urfuryliden)-aminooxyacetylj -R ·· - ( isonicotinoyl)-hydrazin, R-£r"-(5-Nitrofur furyliden )-D-ot-aminooxybutyryl3-N^l-(isonicotinoyl)-hydrazin, R-[R"-(5-Ritrof urfuryliden)-D-o«_k-aminooxy-( ^-methylthio)-butyryl] -R· -( isonicotinoyl)-hydrazin, R- \ß"-(5-Ritrofurfuryliden)-D- -c^-aminooxy-(ß-phenyl)-propionyl] -N' -(isonicotinoyl)- -hydrazinhydrochlorid, R-^N"-ip-Amino-|j1'-(methyl)J-benzalV- -aminooxyacetyl^-R¹ -(isonicotinoyl)-hydrazin, N-[JUT"- -(p-Hydroxybenzal)-aminooxyacetylJ-R'-(isonicotinoyl)- -hydrazin, R-JN"- [1' - (Methyl) -benzal] -aminooxyacetyl^ -R' -(isonicotinoyl)-hydrazin und R-[R"-(5-Ritrofurfuryliden)- -aminooxyacetyl]-R'-(5-nitrofurfuröl)-hydrazon.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen OJräger- und Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen. Insbesondere sind sie wertvolle Tuberkulostatica. Besonders wirksam sind die an der Hydrazidgruppe durch Isonicotinoyl- beziehungsweise 5-Ritrofurfurylidengruppen substituierten Verbindungen. Reben ihrer starken Wirkung zeichnen sich die eine 5-Ritrofurfuryl3£Ja>; gruppe aufweisenden Verbindungen auch dadurch aus, daß sie auch gegen die resistenten Arten des Stammes Mycobacterium tuberculosis wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die ersten 5-Hitrof urfurylidenderivate, die gegen

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luberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam sind.

Zu den in vitro erfolgten Untersuchungen wurde ein 2,5% Albumin enthaltendes Kahrmedium verwendet. Das JJährmedium, das die zu untersuchende Verbindung enthielt, wurde mit 0,01 mg frischer Bakterienkultur geimpft und bei 37°C 5 Wochen lang bebrütet. Danach wurden die Hemmwerte bestimmt. Es wurden die folgenden Bakterienstämme untersucht: Mycobacterium tuberculosis EU^IL. , gegen Isonicotinsäurehydräzid resistentes (ΙΝΗ_._) Mycobacterium tuberculosis, gegen Streptomycin resistentes (Strepto^__) Hfycobacterium

res

tuberculosis und Mycobacterium kansasxi. Das Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

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Tabelle

	Verbindung	Hemmwerte in Ϋ/ciir	Mycobacterium tuberculosis	gegen Isonicotin- saurehydrazid resistentes (INH_res) Myco- bacterium tuberculosis	gegen Strepto mycin resisten tes (Strepto_res) Mycobacterium tuberculosis	JMyc obac terium kansasii
509823/100		0,1 bis 1,0	50	0,1 bis 1,0	10 bis 25
cn	IT- [Ή " - (Is opr opy 1 iden ) -amino- oxyacetyl]] -N' -( isonicotinoyl)- -hydrazinhydrobromid	0,1 bis 1,0	5 bis 10	0,1 bis 1,0	10 bis 25
	lT-[lT"-(m-lTitrobenzal)-aiiiino- oxyacetyl^-N¹ -(isonicotinoyl)- -hydrazin	0,1 bis 1,0	25 "bis 50	0,01 bis 0,1	1 bis 5 on
F-QiT" -C o-Chlorbenzal) -amino- oxyacetyl3~N'-isonicotinoyl)- -hydrazin

Fortsetzung der Tabelle

	Verbindung	Hemmwerte in y/cm^	Mycobacterium tuberculosis	gegen Isonicotin- säurehydrazid resistentes (INH ) Myc0- bacterium tuberculosis	gegen Strepto mycin resisten tes (Strepto_res) Mycobacterium tuberculosis	Mycobacterium - kansasii m
cn ο co co ro co O &%.	N- [N "-(Gyclopentyliden)-amino- O3cyacetyl]-N' -(isonicotinoyl)- -hydrazin _:	0,1 bis 1,0	50	0,1 bis 1,0	5 bis 10
	N-[N"-(Furfuryliden)-amino- oxyac etyl]-N·-(i sonicotinoyl)- -hydrazin .	0,01 bis 0,1	• 50	0,01 bis 0,1	25 bis 50
	N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden)- -amino oxyac e ty-Q -N' - -(isonicotinoyl)-hydrazin	0,1 bis 1,0	10 bis 25	0,1 bis 1,0	1 bis 5 N) cn er?

Fortsetzung der Tabelle

Verbindung ι	Hemmwerte in £/cnr	Mycobacterium tuberculosis H₃₇Ev	gegen Isonicotin- säurehydrazid resistentes (I3«I_res) Myco bacterium tuberculosis	gegen Strepto mycin resisten tes (Strepto_res) Mycobacterium tuberculosis	Mycobacterium kansasii
N-<N"-{p-Amino-[1 · -(methyl)]- ~benzal} -aminooxyaeetyl^ -N · - -(isonicotinoyl)-hydrazin	,0,1 bis 1,0	25 bis 50	1,0 bis 5,0	25 bis 50
N-[N"-(p-Hydroxyben zal)-amino- oxyac e tyl]-N'-(is onic otinoyl)- -!hydrazin »	0,1 bis 1,0	25 bis 50	1,0 bis 5,0	1 bis 5
I H-[H^ll-(5-ITitrofurfuryliden)-D- I -ec-aminooxybutyrylJ-N' -( iso- Inieotinoyl)-hydrazin ü	0,1 bis 1,0	0,1 bis 1,0	0,1 bis 1,0	1 bis 5 to

Fortsetzung der Tabelle

	Verbindung	Hemmwerte in X/cts?	Mycöbacterium tuberculosis H₃₇R^	gegen Isonicotin- säurehydrazid resistentes (m_reg) Myco- bacterium tuberculosis	gegen·Strepto mycin resisten tes (Strepto_res) Mycobacterium tuberculosis	liycobacterium · kansasii
50982	N- p^M-(5-ITitrofurfuryliden>-D- -X-aminooxy-(^-methylmercapto)- -butyryrj-N¹-(isonicotinoyl)- -hydrazin	0,1 bis 1,0	25 bis 50	0,1 bis 1,0	1 bis 5 t
3/1005	N-[N^ 5-Nitrofurfuryliden)-D- - oc-amino oxy-( ß-pheny 1)-i -propionyl]-N¹-(isonicotinoyl)- -hydrazinhydroChlorid	0,1 bis 1,0	10 bis 25	0,1 bis 1,0	i ! 1 bis 5

Fortsetzung der Tabelle

Verbindung	Hemmwerte in ä/cnr	Mycobacterium tuberculosis	gegen Isonicotin- säurehydrazid resistentes (INH_res) Myco bacterium tuberculosis	gegen Strepto mycin resisten tes (Strepto_res) Mycobacterium tuberculosis	Mycobacterium .kansasii
N-(N"- [1'-(Methyl)-benzalJ - -aminooxyacetyl} -N¹ -(iso- nicotinoyl)-hydrazin	0,1 bis 1,0		0,1 bis 1,0	1 bis 5
N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden)- -aminooxyacetylJ-N·-(5-nitro- furfurο1)-hydrazon	0,1 bis 1,0	0,1 bis 1,0	0,1 bis 1,0 •	5 bis 10 ! <

cn

CO CO KJ

O O cn

KJ)

cn co cn co

Aus dem Obigen geht die ausgezeichnete tuberkulostatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von üblichen Arzneimittelpräparaten, zum Beispiel Tabletten, Dragees', Injektionslösungen, Infusionslösungen oder Zäpfchen, angewandt werden. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt peroral und/oder parenteral. Bei Säugetieren beträgt die zweckmäßige tägliche Dosis 2 bis 80 mg/kg, vorzugsweise 10 bis 50 mg/kg, und wird vorteilhafterweise über den Tag verteilt in kleineren Teildosen oder in Retardform verabreicht.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) ein of-Aminooacycarbonsäurehydrazid der allgemeinen !Formel

HOH

I Il I /χ-

worin R,"Y und Z wie oben festgelegt sind, oder ein Säureadditionssalz eines solchen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen !Formel

X-O IV ,

worin X wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird oder

b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel

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H O

Il

-C--O- Ε· III

worin X und R wie oben festgelegt sind und R¹ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel

worin Q für Wasserstoff, einen von einer Pyridincarbonsäure abgeleiteten Acylrest, eine Alkoxycarbonylschutzgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylschutzgruppe steht, umgesetzt wird und gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt werden

sowie gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweisej im Falle daß das Produkt in
Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base ib-eigssetzt oder es, falls erwünscht, in ein anderes Salz
überführt wird.

Alkylreste, für die R¹ in den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel III stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, Propyl-,

■:■·■. ^ . ■-■ · - 15.-

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Butyl- und Pentylreste sein. Beispiele für substituierte Phenylreste, für die H' in den im erfindungsgemäßen Ver- . fahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel III stehen kann, sind p-Witrophenyl-, Trichlorphenyl-, Trifluorphenyl-, Pentachlorphenyl— und Pentafluorphenylreste.

Ein bevorzugter von einer Pyridinearbonsäure abgeleiteter. Acylrest, für "welchen Q in den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel V stehen kann, ist der Isonieotinoylrest. Beispiele für Alkoxycarbonylschutzgruppen, für welche Q in den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel V stehen kann, sind 1thoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- und tert.Butoxyearbonylreste.

Als Ausgangsstoff kann eine optisch aktive Verbindung verwendet werden. Je nach dem verwendeten Ausgangsstoff können die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, als Racemate oder als optisch aktive Antipoden vorliegen. Die erhaltenen Raeemate können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels Bildung diastereomerer Salzpaare, gespalten werden.

Vorzugsweise wird die Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt. Auch ist es bevorzugt, diese Umsetzung in Gegenwart eines Säureacceptors durchzuführen. Ferner ist es bevorzugt, sie in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissoziationskonstante größer a^Ls die der Aminooxygruppe ist, durchzuführen. Weiterhin ist es bevorzugt, diese Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40⁰G, insbesondere bei Zimmertemperatur, durchzuführen. Nach einer speziellen Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Je Hol nicht substituiertes <¥-Aminooxycarbonsäureliydrazid der Formeln 2 Mol der Qxoverbindung der

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- 16 Formel IV eingesetzt.

Es ist besonders bevorzugt, bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindung der Formel III in einer aktivierten Form einzusetzen. Ferner kann vorteilhafterweise als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel V, welche an einem ihrer Stickstoffatome eine Schutzgruppe aufweist, verwendet werden. Das Abspalten der Schutzgruppe vom Produkt wird zweckmäßigerweise durch saure Hydrolyse,' vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere mit Bromwasserstoff in Eisessig, bewerkstelligt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein tf-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivat mit freier Aminooxygruppe der Formel II beziehungsweise ein Säureadditionssalz eines solchen in einem wäßrigen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors und/oder einer organischen Base, oder in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissoziationskonstante größer als die der Aminooxygruppe ist, mit der entsprechenden Oxoverbindung der Formel IV umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰O, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, stehengelassen. Anschließend wird das Produkt durch Eindampfen oder Fällen isoliert und gegebenenfalls durch Extrahieren oder Kristallisieren gereinigt. Falls es erwünscht ist, kann die erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz, zum Beispiel Hydrohalogenid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Oitrat oder Tartrat, überführt werden.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 MoI-

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äquivalent eines nicht substituierten oC-Aminooxycarbonsäurehydrazides der Formel II in einenwas3erfreiai Alkohol, zweckmäßigerweise in absolutem Äthanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweisebeim Siedepunkt des Gemisches, etwa 30 Minuten lang mit 2 Moläquivalenten der entsprechenden Oxoverbindung der Formel IV umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls noch 1 bis 72 Stunden, zweckmäßigerweise etwa 16 Stunden, bei Zimmertemperatur stehengelassen, das Lösungsmittel wird abdestilliert und gegebenenfalls wird der Rückstand aus Alkohol oder einem Gemisch aus Alkohol und Wasser umkristallisiert. Diese Ausführ ungs form der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann so abgewandelt werden, daß 1 Mol des am einen Stickstoffatom mit einer bekannten Schutzgruppe versehenen nicht substituierten o^-Aminooxycarbonsäurehydrazides der Formel II zunächst mit 1 Mol einer Oxoverbindung der Formel IV und dann nach in an sich bekannter Weise erfolgender Abspaltung der Schutzgruppe mit 1 Mol,einer anderen Oxoverbindung der Formel IV umgesetzt wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird von einer in einen aktiven Ester, vorzugsweise Pentachlorphenylester, überführten Schiffschen Base der Formel III oder von einer an der Carboxylgruppe (R' = H) durch N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid aktivierten Schiffschen Base der Formel III ausgegangen und diese wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßigerweise von Dimethylformamid, mit einem substituierten Hydrazin der Formel V, vorzugsweise Isonicotinsäurehydrazid, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, stehengelassen. Das gebildete Nebenpro-· dukt (Pentachlorphenol oder K,N¹-Dicyclohexylharnstoff) wird durch Extrahieren oder durch Filtrieren entfernt. Das Produkt wird durch Eindampfen isoliert und durch'Extrahieren oder Umkristallisieren gereinigt.

Im Falle der Verwendung eines IT-Alkoxycarbonylhydrazides

• - 18 -

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beziehungsweise N' -BenzyloxycarbonyIh.ydra25id.es als substituierten Hydrazines der Formel V wird vorteilhafterweise ähnlich gearbeitet, nach der Umsetzung wird jedoch die Schutzgruppe vom Produkt durch saure Hydrolyse abgespalten. Zur sauren Hydrolyse wird vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Bromwasserstoff in Eisessig, verwendet. Das in Form des Säureadditionssalzes erhaltene Produkt wird durch Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem das Salz schlecht löslich ist, vorzugsweise durch Zugabe von Diäthyläther, aus dem Eeaktionsgemisch gefällt.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur, gegebenenfalls aus einem crff-Aminooxycarbonsäureester und einem Aldehyd beziehungsweise Keton in situ hergestellten, Schiffsehen Base der Formel III bei 0 bis 25⁰C₁ vorzugsweise bei O⁰O, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, bei einer Temperatur von 0 bis 25°C stehengelassen und danach wird gegebenenfalls das Lösungsmittel abdestilliert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und aus einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßigerweise Äthanol, oder einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, zweckmäßigerweise einem Gemisch aus Äthanol und Wasser oder einem Gemisch aus Äthanol und Diäthylätbar, umkristallisiert.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind zum Teil noch nicht bekannt, können aber in prinzipiell bekannter V/eise, zum Beispiel nach der ungarischen Patentschrift 160 181 oder nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen, erhalten worden sein.

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Die "Reinheit, der Prodiakte kann Mittels Dünnsehiehtchromatographie kontrolliert werden.

Die Erfladung wird an Hand der folgenden nicht als -Beschränfcang aufzufassenden Beispiele näher erläutert» Die Retentionswerte (E^-Werfce) der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden nach Stahl an Xieseigel G- bestimmt, wobei als I¹UeBmIttel ein Gemisch aus η-Hexan, Eisessig und öhloroform im Verhältnis von 1 : 1' % 8 verwendet wurde, lie Sclhaelzpunkte wurden mit dea Sciamelzpunktsapparat nach Br. üottoli gemessen. Zur Strukturbestimmung wurden je nach dem Fall ultrarotspektrographiselie Messungen, magnetische IJernresonanzmessungen und massenspektrographische Messungen herangezogen. 33er spezifische Drehwinkel der optisch aktiven Yerbindungen wurde mit einem Opton-Polarimeter gemessen«

Beispiel 1

li-[l'^!ll--Cm--li3.trol)8nzal)-aminooxyacet3rl]-]J * -{isonicotinoyl)-hydrazin

Es wurden 2,60 g (0,007 Mol) lT-(Aminooxyaeetyl)-]J'^l~ -{isonicotinoyl)-hydrazinhydrobromid iniO,O cm^ wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und der lösung worden zuerst 1,21 g (0,008 Mol) m-litrooenzaldehyd und dann unter Eühren beziehiangsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 1,95 caa (0,014 liol) wasserfreies Triäthylamin zugesetzt. Bas Heaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde weitergeruhrt und dann bei Ziimertejffiperatur 16 Stundea lang "stehengelassen. Das ausgeschiedene iPriäthylaffimoniumbroiaid -wurde a"bf iltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur froekene eingedampft. Der Miekstand wurde in 20 cur !thylacetat gelöst und 2-mal ait Je 10 ear Wasser extrahiert. Me organische Phase wurde über natriumsulfat getrocknet und dann unter ver-

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mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 1,96 g (82% der Theorie) F-[lT"-(m-liitrobenzal)-aminooxyacetyl]- -N'-(isonicotinoyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160⁰C erhalten. Rf-Wert - 0,47.

Analyse:
Für

berechnet: C » 52,5%, H= 3,8%, N= 20,^ gefunden: C « 52,5%, H - 3,9%, N - 20,5%.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2

H_<lip_ jp_Amino-[i'-(methyl)}-benzal) -aminooxyaeetyl >-K"'-(isonicotinoyl)-hydrazin

Ausbeute: 77% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 175 bis 177⁰C. B^-Wert = 0,58,

Analyse:
Für

berechnet: C - 58,7%, H - 5,2%, H = 21,4·%; gefunden: C - 58,7%, H - 5,2%, N = 21,2%.

- 21 509823/1005

-* 21 -

Beispiel 3

N- [if¹¹ -( p-Hydroxybenzal) -aminooxyacetyl] -N' -(isonicotinoyl)-hydrazin

Ausbeute: 85% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 203 Ms 204-⁰C. R_f-Wert - 0,18,

Analyse:
Für C₁₅

berechnet: C= 57,4$, H= 4,5%, N = 17,8%; gefunden: C =57,5%, H = 4,6%, N = 17,8%.

Beispiel

N-[N"-(o-Chlorbenzal)-aminooxyacetylJ-N'-
-(isonicotinoyl)-hydrazin '

Ausbeute: 85% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Ithanol: 147 bis 149⁰C R_f-Wert = 0,55-

Analyse:
lür C₁₅H₁₃O₃N₄Cl

• berechnet: C = 54,1%, H = 3,9%, Cl = 10,7%; gefunden: C « 54,0%, H = 4,0%, Cl - 10,7%.

Beispiel 5

N-^:|N^u-(.Cyclopentyliden)-aminooxyacetyl]-N' ^: -(isoniootinoyl)-hydrazin "

Ausbeute: 82% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Um-

509823/1005

kristallisieren aus Wasser: 160 bis 161⁰O. lU-Wert » 0,67. Analyse:

berechnet: C » 56,5%, H - 5,8%, N - 20,3%; gefunden: 0 - 56,5%, H - 5,8%, N - 20,1%.

Beispiel 6 ·

If_ [If-(B¹UTf uryliden) -aminooxyäoe tyl] -N' -(isonicotinoyl)—hydrazin

Ausbeute: 73% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 12$ bis 125⁰O. B^-Wert - 0,52

Analyse:
Mir C₁₅H₁₂O₄N₄

berechnet: 0 « 54,1%, H - 4,2%, N - 19,4%; gefunden: 0 - 54,2%, H - 4,3%, IT » 19,4%.

Beispiel 7

ET-[N"- jj · -(Methyl) -benzal] -amino oxyace ty lj -N' -(isonicotinoYl)-hydrazin

Ausbeute: 78% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 160 bis 162⁰O. E_f-Wert - 0,72

- 23 -509823/1005

- 23 Analyseί

■berechnet: 0-61,5%, H =» 5,1%, N » 18 gefunden: G - 61,4%, H - 5,3%, N- 18,2%.

Beispiel 8

ΪΓ-fjEi"-( Cyclopentyliden.)-D-tK-amino oxy-(B-

-propionyQ -N' -( isonicotinoyl) -hydrazin

Ausbeute: 84% der Theorie. Schmelzpunkt nach, dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser:: 191 bis 194⁰O. B_f-Wert - 0,75. MJp-Wert »71° (c « 1 j Äthanol).

Analyse:
Für

berechnet: 0 » 65,6%, H « 6,1%, IT » 15,3%; gefunden: 0 - 65,5%, H - 6,2%, Ή = 15,3%-

Beispiel 9

K-[H" -(m-lTitrobenzal) -D-o(-aminooxy- (ß-phenyl) -proj>ionyl~]-N' -( isonic otinoyl) -hydraZinhydrocnlorid

Es wurden 2,31 g (0,005 Mol) N-[D-ö(-Aminooxy-(ß-phenyl)· -propionyQ-li'-(isonicotinoyl)-hydrazindihydro"bromid bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise SchütteM in 15*0 cmr Methanol gelost und der Lösung wurde zunächst

- 24 -

509823/1005

0,78 g (0,0052 Mol) m-Nitrobenzaldehyd und dann 0,82 g (0,010 Mol) Natriumacetat in 50 cnr Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, anschließend mit 25 cmr Wasser verdünnt und dann 3-ELal mit de 15 cnr Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt ₃ 2-mal mit je 10 cnr Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die freie Base wurde mit 20,0 cnr 0,5 η salzsaurem Diäthyläther behandelt und das erhaltene Säureadditionssalz wurde abfiltriert, in siedendem Äthanol gelöst und nach dem Abkühlen der Lösung mit dem gleichen Volumen Diäthyläther gefällt. So wurden 1,80 g (78% der Theorie) N-|]li"-(m-Nitrobenzal)-D-oi-aminooxy-(ß-phenyl)- -propionylJ-N'-(isonicotinoyl)-hydrazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C erhalten. R^-Wert « 0,10. Oflp - +72° (c = 1 ; Äthanol).

Analyse:
Für C₂₂H₂₀O₅N₅Cl

berechnet: C » 56,3%, H - 4,3%, Cl » 7,5%; gefunden: C - 56,3%, H « 4,4%, Cl = 7,4%.

In analoger Weise, jedoch ohne Bildung des Säureadditionssalzes wurde die folgende Verbindung erhalten.

Beispiel 10

N-[n"-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyac etyl] -N'- -(isonicotinoyl)-hydrazin

Ausbeute;: 93% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 168 bis 170⁰C. R_f-Wert - 0,08.

- 25 509823/1005

Analyse

berechnet: G « 46,9%, H gefunden: C « 46,8%, H

3,3%, N -· 21,0%; 3,3%, N - 21,0%.

R-

Beispiel 11

- ( p-Hydroxybenzal) -aminooxyac e tylj -N -(p-hydroxybenzaldehyd)-hydrazon

Es wurden 1,50 g (0*,010 Mol) Aminooxyessigsäurehydrazld in 10 cnr Äthanol gelöst und der Lösung wurden 2,44 g (0,020 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und danach bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck

7.

abdestilliert. Der Rückstand wurde 3-mal· mit je 10 cmr Wasser extrahiert, wobei das Produkt fest wurde. Das abfiltrierte Rohprodukt wurde aus 50%-igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,40 g (45% der Theorie) lT-[N"-(p-Hydroxybenzal)-aminooxyacetyl3-N''-(p-hydroxybenzaldehyd)-hydrazon mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220⁰C. R_f-Wert « 0,62.

Analyse:

berechnet: G = 61,1%, H = 4,8%; gefunden: G = 61,0%, H » 4,8%.

In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt .

- 26 -

509823/1005

Beispiel 12

ΒΓ—£H"^m—C 5-Uitr of urfuryliden ) -aminooxyacetylJ-IF¹ -(5-nitrofurfuröl)-hydrazon

Ausbeute: 68% der Eheorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 225 bis 226°C. R_f-Wert « 0,22.

^W1.

berechnet: C « 41,0%, H » 2,6%, Η".» 20,0%; gefunden: C =» 40,8%, H » 2,7%, H - 20,0%.

Beispiel 15

-N·-(isonicotinoyl)-hydrazin

Es wtirde 1,0 g (0,00412 Mol) IT-C5-flfitrofurfuryliden)- -D-ei-aiQiinoooxybuttersäure, 0,55 g (0,004 Mol) Isonicotinsäurehydrazid und 0,85 g (0,00412 Mol) F^'-Bicyelohexylcarbadüimid in 10,0 cnr wasserfreiem Dimethylformamid "bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt "beziehungsweise geschtttrfcelfe. Der ausgeschiedene HjF'-Dicyclohexylharnstoff wurdle abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vermdndertem Druck zair trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 cmr η Salzsäure gelöst "und 3-mal mit je 5 && !.thylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe van festem Mat;riumbicarbonat neutralisiert (pH-Wert = 7) "εκιά das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und :&us 50%-igem wäßrigem Äthanol umkris'tallisiert. Somir<fe O_t96 g (69% der Theorie) H-[F^ir-( 5-Mitr of urf uryliden) ■

-hydrazin mi-fe einem

- 27 509823/1005

Schmelzpunkt von 164 bis 166⁰C erhalten. R~-Wert » 0,15· [<X]^⁸-Wert - +132° (c » 1; Äthanol).

Analyse:
für OSON

berechnet; C » 49,2%, H » 4,3%, N = 20,0%; gefunden: C = 49,3%, H - 4,4%, N = 19,9%·

Die als Ausgangsstoff verwendete N-(5-Nitrofurfuryliden)- -D-t(-aminooxybuttersäure ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden 3,10 g (0,020 Mol) D-cK-Aminooxybuttersäurehydroehlorid in 7,0 cnr Wasser gelöst und der Lösung wurden 1,64 g (0,020 Mol) Natriumacetat und anschließend bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln 2,84 g (0,020 Mol) 5-Kitrofurfurol in 10,0 cnr Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 23,0 cnr Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 2,12 g (88% der Theorie) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D-K-aminooxybuttersäure mit einem Schmelzpunkt von.117 "bis 118⁰C erhalten. R_r-Wert « 0,77· [i*]^°-Wert » +34° (c = 1; Äthanol).

Analyse:
Für C₀H^_nOz-N₀

berechnet: C * 44,7%, H - 4,1%, N = 11,6%; gefunden: C - 44,8%, H - 4,0%, IT - 11,6%.

^ In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt. . .

509823/1005

Beispiel 14

N-[]N"-(5-Nitrofurfuryliden)-D-o(-aminooxy- -(^-methyltMo)-butyryl]-N^l-(isonicotinoyl)-

-hydrazin

Ausbeute: 70% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat: 150 bis 135°O. E^-Wert - 0,17, Mjp-Wert - +89° (c - 1; Äthanol).

Analyse:
Für O₁₆H₁₇O₅N₅S

berechnet: C - 47,2%, H » 4,2%, N » 17,2%; gefunden: 0 - 47,2%, H - 4,3%, N - 17,1%·

Die als Ausgangsverbindung verwendete W-(5-Nitrofurfuryliden)-D-oc-aminooxy-(^-methylthio)-buttersäure ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde die N-(5-Witrofurfuryliden).-D-o<-aininooxy- -(^-methylthio)~buttersäure analog wie die Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 13 hergestellt und im Interesse der besseren Handhabung in an sich bekannter Weise zu ihrem Dicyclohexylammoniumsalz umgesetzt. Vor der Verwendung wurde die Säure in an sich bekannter Weise aus dem Salz freigesetzt. Schmelzpunkt: 158 bis 159°C.

Analyse:	C «	56	,5%,	H «	7,5%	9	,0%;
Für C₂₂H₃₅O₅N₅S	C -	55	,5%,	H -	7,4%	9	,1%.
berechnet?
gefunden:
	>, N —
	-,N-

- 29 -

509323/100B

Beispiel 15

N-[N " - ( 5-Nitrof urf uryliden ) -D- (tf-aminooxy- -(ß-phenyl)-propionyl]-N' -( isonicotinoyl)- -hydrazinhydrochlorid

Es wurden 1,0 g (0,0018 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D- -o(-aminooxy-(ß-phenyl)-propionsäurepentachlorphenylester und 0,25 g (0,0018 Mol) Isonicotinsäurehydrazid in 10,0 cm* wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cur Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde 3-nial J&it je 5 cm m Natriumbicarbonatlösung und anschließend 2-mal mit je

5 cur Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 20 cnr 0,5 η salzsaurem Diäthyläther behandelt. Das erhaltene Säureadditionssalz wurde abfiltriert, in siedendem Äthanol gelöst und nach Abkühlen der Lösung mit Diäthyläther gefällt. So wurde 0,64 g (81% der Theorie) N- [N"-(5-Nitrofurf uryliden) -D-<x-aminooxy- -(ß-phenyl)-propionyl]-N'-(isonicotinoyl)-hydrazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76⁰C erhalten. R_f-Wert = 0,08. [<X]J-⁸-Wert » +86° (c - 1; Äthanol).

Analyse:

berechnet: C »52,3%, H= 3,9%, Cl = 7,7%; gefunden: C « 52,2%, H = 4,0%, Cl = 7,7%.

509 823/1005

Der als Ausgangsstoff verwendete N-(5-Nitrofurfuryliden)-r-(ß-phenyl)-propionsäurepentachlorphenylester ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden 2,17 g (0,010 Mol) D-iX-Aminooxy-(ß-phenyl)- -propionsäurebydrochlorid in der im Beispiel 13 bei der Herstellung des dort verwendeten Ausgangsstoffes beschriebenen Weise mit 1,42 g (0,010 Mol) 5-N it ro furfur öl umgesetzt. So wurden 2,75 g (91% der Theorie) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D- -«„-aminooxy-Cß-pheny 1) -propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158°G erhalten. R_f-Wert - 0,52. [t*j|⁵-wert - -8° (c « 0,6; Äthanol).

Analyse:

*°* ^G14^H12°6^K2

berechnet: C - 55,2%, H = 4,0%, N = 9,2%; gefunden: C - 55,2%, H - 4,1%, N =* 9,1%.

Dann wurde 1,0 g (0,0046 Mol) N-(5-Is^Titrofurfuryliden)-D- -K-aminooxy-(ß-phenyl)-propionsäure, 1,22 g (0,0046 ilol) Pentachlorphenol und 0,95 g (0,0046 Mol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren beziehungsweise Schütteln in 10,0 cur Dioxan gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang stehengelassen und dann wurde der ausgeschiedene Ν,ΐί¹- -IMcycQDhexylhariistoff abfiltriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von 80% Äthanol und 20% Wasser umkristallisiert. So wurden 2,12 g (83% der Theorie) N-(5-liitrofurfuryliden)-D-x-aminooxy- C 3-phenyl) -propionsäurepentachlorphenylester mit einea ociüüelzpunkt von

;0v™ ^■_nVni4-n._v. t> ώγα-μ-ι· _ r\ nn Γλ/Ί?Ο mi^^a- _ ,^ι·ζ7ιθ

164 bis 165^QC erhalten. R_f-Wert - 0,77. M|°-^We3:>t - +134 (c » 1; Dioxaa).

- 31 -

509823/1005

- 31 Analyse:

berechnet:	C	- 43,5%, H	- 2	,0%,	Cl	- 32	,0%;
gefunden:	C	- 43,6%, E	- 2	,1%,	Cl	- 31	,9%.
		Beispiel	16

N-jN^CCyclohexylide^-aminooxyessigsäiire]- -hydrazidhydrobromid

Es wurde 0,70 g (0,004 Mol) N-CCyclohexyliden^aminooxyessigsäure in 10,0 cnr wasserfreiem Dioxan gelöst und der Lösung wurden 0,66 g (0,004 Mol) Benzyloxycarbonylhydrazin und 0,82 g (0,004 Mol) N^'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde "bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der ausgeschiedene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cur Äthylacetat aufgenommen und 2-mal mit je 10 ciir 2 η Salzsäure und dann 1-mal mit 10 cm^ Wasser extrahiert und schließlich getrocknet und zur !Trockene eingedampft. Der.Rückstand wurde mit 20 cnr Petroläther verrieben. So wurde 0,80 g (61% der Theorie) II- [N"-(Cyclohexyliden)-aminooxyacetyl -N '-(benzyloxycarbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94°C erhalten. Das Produkt wurde mit 4,0 cur* 4 m Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Zimmertemperatur unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit 25 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 40 cur wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wurde in siedendem Äthanol gelöst und nach dem Abkühlen mit Diäthyläther gefällt. So wurde 0,45 g (70% der. Theorie) N-[N"- -(Cyclohexyliden)-aminooxyessigsäure3-hydrazidhydrobromid

509G23M005

mit einem Schmelzpunkt von 108 Ms 11O⁰C erhalten. B_f-Wert - 0,65.

Analyse:
Pur C₈H₁₆O₂N₅Br

berechnet: C - 36,1%, H = 6,0%, IT « 15,7%, Br - 30,0%; gefunden; C - 36,4-%,, H - 6,1%, N = 15,3%, Br - 30,0%.

In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.

Beispiel 17

N-{Ν"-Qi'-(Methyl)-benzal] -aminooxyes si gsäurej -hydrazidhydrobromid

Ausbeute: 80% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Ä'ther: 126 bis 128⁰C. K_f-Wert =0,12.

Analyse:
Für C₁₀H₁₄O₂N₃Br

berechnet; C - 41,6%, H - 4,9%, N «■ 14,5%; gefunden; C » 41,5%, H - 4,9%, N ~ 14,3%.

Beispiel 18 N-^N"-(Purfuryliden)-aminooxyessigsäure3-hydrazid

Es wurden 1,50 g (0,015 Mol) Aminooxyessigsäuremethylester,

- 33 -

509823/10 0 5

1,24 cm^ (0,015 Mol) Furfurol und 10,0 cm^ Äthanol 30 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu den 2,4 g Rückstand wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln "bei 0°ö 1,50 cnr Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei O⁰C 16 Stunden lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 1,90 g (69% der Theorie) N-QiTⁿ-(I¹urfuryliden)-aminooxyessigsäure]I-hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80°G erhalten. R_f-Wert « 0,25.

Analyse:
Für O₇H₉O₃IT₃

berechnet: C » 45,9%, H-- 4,9%, N » 22,9%i gefunden: G - 45,5%, H » 5,0%, N - 22,9%.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 19 N- [*N "-(Isopropyliden) -aminooxyessigsäure]] -hydrazid

Ausbeute: 86% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther: bis 70⁰O. R_f-Wert - 0,21.

Analyse:
Für O₅H

berechnet: 0 - 41,4%, H - 7,6%, N - 29,0%; gefunden: C - 41,3%, H- 7,7%, N - 29,1%.

509823/1005

Beispiel 20

Ή- £n" -Cp-Ni trobenzal) -aminooxyes sigsäure"}-

-hydrazid

Aiisbeute: 98% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Um kristallisieren aus Äthanol; 180 bis 181°G. H^-Wert »

Analyse:
Mär

berechnet: C - 4-5,4%, H « 4,2%, N - 23,1%; gefmiden: 0 - 45,5%, H- 4,5%, N- 23,5%.

Beispiel 21
M-fN"-(Benzal)-aminooxyessigsäiire]-hydrazid

Ausbeute: 53% <i®3? Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umicpistallisieren aus Äthanol: 118 bis 119°C. R_f-Wert « 0,20.

Analyse:

berechnet: 0 - 55,9%, H - 5,7%, N - 21,7%; gefunden: 0 - 55.9%, H - 5,7%» N - 21,7%.

Beispiel 22
H-[N^M-(p-Chlorbenzal)-aminooxyessigsäure3-lQrdrazid

Ausbeute: 61% der Theorie. Schmelzpunkt nach, dem Umkristallisieren aus Äthanol: 112 bis 113°C. R^-Wert - 0,21.

' - 35 -509823/1005

- 35 Analyse:

berechnet: G » 4-7,4·%, H « 4·,4-%, Έ = 18,4·%; gefunden: O - 4-7,1%, H - 4-,1%, N - 18,1%.

Beispiel 2$

U- Jir"->|[1 · -(Phenyl)-benzal] -aminooxyessigsäure] -

-hydrazid

Ausbeute: 52% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wassers 61 bis 63°0. E_f-Wert - 0,62.

Analyse:

berechnet: C = 66,9%, H - 5,6%, H = 15,6%; 0 - 66,6%, H - 5,9%, N « 15,

Beispiel 24-

¹' '-(Äthoxycarbonyl)-piperidylidenj- -aminooxyessigsäurey-hydrazid

Ausbeute: 75% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren, aus Äthanol: 116 bis 118⁰G. R^-Wert - 0,37

509823/1005

Analyse:

berechnet: C » 46,8%, H - 7,0%, N » 21,7%; gefunden: 0 * 46,9%, H = 6,9%, N » 21,8%.

Beispiel 25
K-£n"-(n-Buty1iden)-aminooxyessigsäure]-hydrazid

Ausbeute: 88% der Theorie. Das Produkt war ölartig, ß_f-Wert - 0,35.

Analyse:

berechnet; 0
gefunden: C

45,3%, H - 8,2%; 45,5%, H - 8,4%.

Beispiel 26

N-[N^II-(Isopropyliden)-aminooxyacetyl3-N' -(isonicotinoyl)-hydrazinhydrobromid

Es wurde 0,50 g (0,0024 Mol) N-(Aminooxyacetyl)-N'- -(isonicotinoyl)-hydrazin in 3,0 cm* Aceton gelöst und die Lösung wurde 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Die beim Abkühlen abgeschiedenen blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen. So wurde 0,58 g (98% der Theorie) N'-{jN'"-(Isopropyliden)-aminooxyaoetyl]-N^l- -(isonicotinoyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136⁰O erhalten. E_f-Wert - 0,43.

- 37 -

509823/1005

Analyse:■■'".-JEFiir C H O IT

berechnet: G » 52,8%, H « 5,6%, N=* 22,4·%; gefunden: G = 52,7%, H - 3y7%y N = 22,4·%.

Dann wurde 0,50 g ϊΓ-£Ν"-(Isopropyliden)-aminooxyacetyfj- -N¹-(isonicotinoyl)-hydrazin in 2,0 er einer 36%-igea Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Das gebildete Salz wurde mit 10,0 car wasserfreiem Diäthyläther gefällt. So wurde 0,63 g (96% der Theorie) N-[N"-(Isopropyliden)- -aminooxyacetyl~]-N · -(isonicotinoyl )-hydrazinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 152°C erhalten. R^-Wert - 0,07-

Analyse:
Wir G**

berechnet: C = 39,9%, H - 4-,5%, Br « 24-,8%; gefunden: C « 39,8%, H » 4-,6%, Br » 24-,9%.

Patentansprüche

509823/1005

Claims

Patentansprüche

Substituierte o(-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate der allgemeinen formel

H OH

Σ-Ν-ο-σ-σ-ΐϊ- τ$ζ^ ι ,

X für einen Cycloalkylidenrest, einen substituierten Azacycloaliylidenrest oder einen ein- oder mehrfach durch Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogene, Hydroxy-, Hitro- und/oder Aminogruppen substituierte, Phenylreste und/oder, gegebenenfalls substituierte, Sauerstoff enthaltende heterocyclische Reste substituierten Methylenrest steht,

H Wasserstoff, einen Benzylrest oder

einen, gegebenenfalls durch i oder mehr Methyl thioreste substituierten., Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen bedeutet ,

T . für Wasserstoff steht und

Z * Wasserstoff oder einen von einer

Pyridincarbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet oder

- 59 -50982 3/1005

- 59 -

Y und Z zusammen einen der Substituenten, für die X stehen kann, darstellen,

sowie ihre Säureadditionssalze.

2.) ©(-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylidenrest, für den X stehen kann "beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein solcher mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Cyelopentyliden- oder Cyclohexylidenrest, ist.

·) tf-Aminooxyearbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein einen 5- oder 6-gliedrigen Ring aufweisender heterocyclischer Rest ist.

4.) ος-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1 oder 3, .dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, als Substituenten am Stickstoff einen Alkoxycarbonylrest, insbesondere einen solchen mit i bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil aufweist.

5.) ot-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein H-Alkoxypiperidylidenrest, insbesondere N-Äthoxy-• carbonylpiperidylidenrest, ist.

- 40 -

609823/1005

6.) ^-Aminooxycarbonsaurehydrazidderivate nach Anspruch 1, dadiarch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 1 bis 5> insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen.

7.) o^-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten der Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Eeste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogene, Hydroxy-, Nitro- und/oder Aminogruppen sind, wobei Nitrogruppen besonders bevorzugt sind.

8.) cC-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1, 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Halogene, durch welche die Phenylreste beziehungsweise Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Eeste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, substituiert sein können, Chlor, Brom und/oder Jod sind.

9·) oC-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1 oder 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die, gegebenenfalls substituierten, Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Eeste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 5- oder 6-gliedrige Einge aufweisen.

■■)■

10.) * o^-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1 öder .6 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der durch,

^x · 509823/1005

gegebenenfalls substituierte, Sauerstoff enthaltende heterocyclische Reste substituierte Methylenrest, für den X stehen kann "beziehungsweise den Y und Z zusammen darstellen können, ein Furfuryliden- oder Nitrofurfurylidenrest ist.

11.) fti-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substituierte, Alkylrest, für den R stehen kann, 1 bis 5» insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist.

12.) οζ-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate nach Anspruch 1 : bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der von einer

Pyridincarbonsäure abgeleitete Acylrest, für den Z stehen kann, ein Isonicotinoylrest ist.

13·) U-jjPf-C Isopropyliden) -amino oxyace ty ljj -ET · -(isonicotinoyl)-hydrazinhydrobromid.

14-.) N-[iN"-(m-Nitrobenzal)-aminooxyacetyl3 -N' -(isonicotinoyl)-hydrazin.

15·) ' ÜT-püT¹ -(o-Chlorbenzal)-aminoo3cyacetylJ-N¹ -(isonicotinoyl)-hydrazin.

16.,) N-(N"-(Cyclopentyliden)-aminooxyacetyl] -N' -(isonicotinoyl)-hydrazin.

17.) N-[N^ll-(Furfuryliden)-aminooxyacetyl3-lT^l- -(isonicotinoyl)-hydrazin.

18.) lSr-EN"-(5-]!Titrofurfuryliden)-aminoo3q3racetyl]-lT^l . -(isonicotinoyl)-hydrazin.

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19· > N- Qj" -( 5-Nitrofurfuryliden) -D-x-aminooxyl)u-fcyryr)-Iir' -(isonicotinoyl)-hydrazin.

20. ) N-[N"-( 5-Nitrofurf uryliden) -D-tf-aminooxy-Q^-methy 1-thio)-butyryl]-Er' -(isonicotinoyl)-hydrazin.

21.) W-^N"-(5-lTitrofurfuryliden)-D-o(-aminoo3ςy-(ß-p]lenyl)- -propionyl] -N' -( isonicotinoyl) -tiydrazinhydroclilorid.

22·) Ν—<Ίΐ"—[p-Amino-^i' -(metnyl)3-t>enzal^ -aminooxyacetyl^· -N'-(isonicotinoyl)-hydrazin.

25·) N-fN"-(p-Hydroxybenzal)-aminooxyacetyl3-Nⁱ- -(isonicotinoyl)-hydrazin.

24. > N~|N^h- [1' -(Methyl)-benzal] -amino oxy acetyl} -K »- -(isonicotinoyl)-hydrazin.

25.) N-[N"-( 5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyace1^l3-N' -(5-nitrofurfurol)-hydrazon.

26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25 als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

2?.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25» dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein o(-Aminooxycarbonsäurehydrazid der allgemeinen Formel

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HOH

H₂N-O-C-C-N-N

■ . Λ

worin E, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 25 festgelegt sind, oder ein Säureadditionssalz eines solchen mit einer Oxoverbindüng der allgemeinen formel

worin X wie in den Ansprüchen 1 bis 25 festgelegt ist, umsetzt oder

b) eine Schiffsche Base der allgemeinen IPormel

HO

X=N-O-C-O-O-E' III

worin X und E wie in den Ansprüchen 1 bis 25 festgelegt sind und E¹ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel

H
H₂N - N^ . V

' Q ■'.■■

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worin Q für Wasserstoff, einen von einer Ityridincarbonsäure abgeleiteten Acylrest, eine Alkoxycarbonylschutzgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylo:xycarbonylschutzgruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt

sowie gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freisetzt oder es, falls erwünscht, in ein anderes Salz überführt.

28«) Verfahren nach Anspruch 27* dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine' optisch aktive Verbindung verwendet.

29·) Verfahren nach Anspruch 27a) oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungs— mittelmedium durchführt,

30.) Verfahren nach Anspruch 27a), 28 oder 29» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Säureacceptors durchführt.

31.) Verfahren nach Anspruch 2?a) oder 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissoziationskonstante größer als die der Aminooxygruppe ist, durchführt.

32.) Verfahren nach Anspruch 27a) oder 28 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperatu- ·' ren von 0 bis 40°C, insbesondere bei Zimmertemperatur, durchfuhrt.

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33·) Verfahren nach Anspruch 27a) oder 28 Ms 32, da-

¹ durch gekennzeichnet, daß man je Mol nicht substituiertes oC-Aminooxycar"bonsäurehydrazid der !Formel II 2 Mol der Oxoverbindung der Formel IV einsetzt.

34^). Verfahren nach Anspruch 27b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III in einer aktivierten Form einsetzt.

35·) Verfahren nach Anspruch 27b) oder 34, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel V, welche an einem ihrer Stickstoffatome eine Schutzgruppe aufweist, als Ausgangsstoff verwendet.

36.) Verfahren nach Anspruch 27b), 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß man das Abspalten der Schutzgruppe vom Produkt durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere mit Bromwasserstoff in Eisessig, bewerkstelligt.

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