DE1670904A1 - Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Az.: P 16 70 904.9-44 Hoe 67/F 226

Datum: 18. Januar 1971 Dr. KM/Brd

Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung·

Gegenstand der Erfindung sind substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone der allgemeinen Formel

R₁ R,

in der

R₁ und R₂ Wasserstoff, Halogen, niedrigniolekulares Alkyl bzw. Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, niedermolekulares Carbalkoxy, Carbobenzoxy, SuIfoxy oder Sulfamoyl; R„ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen;

Rj einen gegebenenfeil Is ein- oder mehrfach durch Hydroxy-, niedermolekulare Alkoxy-, Carboxy-, niedermolekulare Ccirbalkoxy, Carbamoy]-, Nitril-, Sulfo-, niedermolekulare SuIfalkoxy und/ oder SuIfamoylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen und X das Anion einer nichttoxischen Säure bedeutet»

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Vex* fahr en zur Herstellung der genannten Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) p-IIydi-oxyphenyJ hydrazine der allgemeinen Formel I» -^-KH-NII₈ (II)

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-2- Fw 5h66

bzv. deren Säureadditionssalze mit Carbonylverbindungen
der Formel

(III)

oder deren funktionelleii Derivaten umsetzt oder

b) Verbindungen der Formel
R-

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(IV)

quaternisiert und gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte, sofern sie saure Gruppen enthalten, in die entsprechenden Betaine bzw.
erhaltene Betaine in physiologisch verträgliche Salze überführt.

ä) die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß der Variante a)
als Ausgangsprodukte verwendeten p-Hydroxyphenylhydrazine der
Formel II bzw. deren Säureadditionssalze können nach bekannten
Methoden aus den entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylaminen, beispielsweise durch Diazotieren, Umsetzung zu den
Diazosulfonaten, Reduktion zu den Hydrazosulfonaten und Spaltung zu den Säureadditionssalzen mit wäßriger oder alkoholischer
Satire hergestellt werden. Während die freien Basen unbeständige, leicht zersetzliche Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säureadditionssalze gut zu handhabende, einigermaßen beständige, kristalline Substanzen.

AIk zweite Heaktionskonijwnieiite kommen für die Variante a)
(irfindungsgemäßen Verfnhi-ens Verbindungen der Formel 111 In
Frage, die am Stickstoffatom des Pyridinkerns qiiafcerrü siort sind

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BAD

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Als Reste R seien Wasserstoff oder niedriginolekulares Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder i-Propyl genannt. R. kann ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierter gerader oder ver zweigt er Alkylrest mit 1 - 12, vorzugsweise 1 - h Kohlenstoffatomen sein. Als Substituenten kommen die Hydroxy-, niedermolekulare Alkoxy-, Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Nitril-, SuIfo-, niedermolekulare Sulfalkoxy und/ oder SuIfamoylgruppen in Frage.

Als Reste der Formel R. seien beispielsweise genannt: Äthyl, Isopropyl, tert.~Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, Hydroxyalkyl wie 2-Hydx-oxyätliyl oder 2 , 3-Dihydroxypropyl, Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl und Methoxyäthyl, ferner 3-Carboxypropyl und 3-Sulfamidopropyl. X ist ein Anion einer nichttoxischen Säure, z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Methylsulfat oder Acetat.

Anstelle von Verbindungen mit freier Carbonylgruppe können auch funktioneile Derivate derselben eingesetzt werden, z. B. die Oxime, Hydrazone, Phenylhydrazone, Semicarbazone, Imine, Azomethine, Aminale, Acetale, Hslbacetale, Acetate, Ketale, Thioketalo oder Enamine. Enthalten die Carbonylverbiiidungen eine saure Punktion, so können auch die Betaine, die aus den Pyridiniumsalze!! durch Abspaltung von HX entstehen, zur Anwendung kommen«

Die Umsetzung der p-Kydroxyphenylhydrazine der Formel II mit den 3-Carbonyl-pyridiiiiumsalzen der Formel III wird vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln vi.e niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridiii, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder in reinem Methanol oder Äthanol durchgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es jedoch, bei Temperaturen von 10 - 15° «u arbeiten. Es ist vorteilhaft, anstelle der freien ρ-Hydroxyphenylhydrazine die Säuroadditionssaize anzuwenden, ϋ·Β. die Hydrochloride.

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Die Umsetzung kann dann in Gegenwart von schwach basischen Puffern, wie z. B. Natriumacetat, vorgenommen werden. Vorteilhaft ist es ferner, unter Ausschluß von Luftsauerstoff unter einem Schutzgas zu arbeiten oder der Lösung des p-HydroxyphenyJ.-hydrazins ein schwaches Reduktionsmittel, wie z. B. Ascorbinsäure, zuzusetzen. Man kann die erfindungsgemäße Umsetzung auch so ausführen, daß man ein p-Hydroxyphenylhydrazin in Anwesenheit einer Carbonylverbindung in der JReaktionslösung direkt aus einer Vorstufe, z. B.einer p-Hydroxy-phenyl-hydrazoacyl-Verbindung in Gegenwart von wäßrigen oder alkoholischen Säuren freisetzt. In Frage kommt z. B. eine ρ-Hydroxyphenylhydrazοsulfonsäure oder ein Salz derselben.

b) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß der Variante b) können die p-Hydroxyphenylhydrazone der Formel IV verwendet werden. Die Darstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylhydrazinen der Formel II mit Pyridin-3-carbonylverbindungen. Zur Herstellung der Verfahrensprodukte setzt man sie mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel um. Als solche eignen sich beispielsweise Ester anorganischer Säuren der allgemeinen Formel Rk-X. Statt der Ester der Formel Rr-X können auch innere Ester wie ß-Lactone und Sulfone verwendet werden. Auch Oniumverbindungen sind als Quaternisierungsmittel geeignet; insbesondere seien Oxoniumverbindungen wie z'. B. Trimethyloxoniumfluoborat und Triäthyloxoniumfluoborat genannt. Eine weitere Möglichkeit zur Quaternisierung bietet die Umsetzung mit Alkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd,in Gegenwart von Säuren. Schließlich lassen sich auch Verbindungen mit aktivierten olefinischen Doppelbindungen an die Ausgangsstoffe der Formel IV anlagern. Seuche Verbindungen sind z. B. c(> ß-ungesättigte Carbonsäuren wie Acrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Acetylendicarbonsäure und Methacrylsäure bzw. deren Ester und Amide, weiterhin C(, ß-ungesättigte Nitrile wie Acrylnitril und Methacrylnitril; Sulfonsäuren wie Vinylsulfonsäure bzw. deren Ester mit aliphatischen Alkoholen oder deren Amide.·

BAD ORlQiNAL

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Die Umsetzung führt man vorteilhaft in Lösungsmitteln aus, in denen die einzelnen Komponenten und/oder die Verfahrensprodukte .löslich sind, z. B. in Wasser, Alkoholen, Nitrilen, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Essigester und/ oder Äthern. Sie können bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen vorgenommen werden.

Die quartären p-Hydroxy-phenylhydrazone der Nicotinoylverbindungen kristallisieren häufig aus dem Reaktionsgemisch aus und können abfiltriert werden. Andernfalls kann man sie durch vorsichtige Zugabe von unpolaren Lösungsmitteln, wie Äther oder Essigester, aus dem Reaktionsgemisch abscheiden oder die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation im Vakuum einengen. Verfahrensprodukte, die saure Gruppen enthalten, können durch Abpuffern in die entsprechenden, meist schwer löslichen Betaine überführt und so aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Die Verfahrensprodukte sind orange bis tief rot gefärbte, sehr schön kristallisierende Substanzen, die zum Teil einen definierten Schmelzpunkt zeigen, zum Teil sich vor dem Schmelzen zersetzen. Je nach Art der Substituenten und der Anionen X lösen sie sich in Wasser mehr oder weniger gut. Enthalten die Verfahrensprodukte saure Gruppen, so können sie durch Abspaltung von HX (Abpuffern) in die entsprechenden Betaine, bzw. erhaltene Betaine durch Ansäuern in die entsprechenden sauren quartären Salze überführt werden.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren quart. p-IIydroxyphenylhydrazone können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Betaine oder Salze als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen sehr starke antibakterielle Aktivitäten, die sich iiifibofsondore gegen die gramnegativen Keime, wie z. B. Escherichia CoIi oder Bacfcorium profceus richten. Die ex^finduiigsgemäß erhaLteil on Substanzen sind bekannten Bakteriosfcatika in ihrer Wirkung üborlegen.

Diο fol.goiK]ο Tabelle zeigt die Hosmltafce von Vcrgleichsprüfuiigoii zwl.schon droi erfindungsgemänon erhaltenen Substanzen mit κ wc? J bckaiHiton Hak tür J o.s tat i.ka.

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BAD Oft

In der Tabelle sind die minimalen bakteriostatischen Hcmmkoiizentrationen (MHK) aufgeführt. Die bakterios tat lache Wirkung wurde mit Hilfe des Reihenverdüniiungstestes bestimmt.

AIn Nährmedium diente Merck-Standard-Bouillonl. Die Keimeijisaat betrug ca. 10 Keime/mli Die angegebenen Werte sind an jeweils drei Reihen mit difforenten Verdünnungsfaktoren ermittelt worden. Dio Vierte der MiIK stellen die jenigen Verdünnungen dar, bei denen in der flüsssigen Primärkultur noch kein Wachstum auftrat. Sie sind umgokehrt proportional der bakteriostatischen. Aktivität einer Substanz J je kleiner der MHK-Wert iet_t um so größer ist die bakteriostatischo Aktivität. Die Werte der Tabelle wurden nach der Methode von J.C. Gould (Brit. med. Bull. lC. 29 (i960))

bestimmt. . φ

Die erfindungsgemäßen Substanzen können als anti- bakterielle Zusätze zu pharmazeutischen, kosmetischen oder technischen Produkten Verwendung finden. Sie können als Oberflächenantispetikum oder zur Desinfektion von Wunden lokal angewendet werden. Sie lassen sich jedoch auch zur Behandlung von Infektionen des Mund- und Rachenraumes verwenden.. Bei. peroaler Verabreichung werden sie zum Teil im Harn in unveränderter Form ausgeschieden und verleihen dem Harn eine bakteriostatische Aktivität.

Die Verfahrensprodukte können - soweit sie für die medizinische Anwendung in Frage kommen - als solche oder in Form entsprechen- ™ der Betaine, gegebenenfalls unter Beimengung pharmazeutisch üblicher inerter Hilfs- oder Trägerstoffe angewendet werden.

Mögliche Anwendungsformen sind z. B. Tabletten, Dragees, Salben, Cremes, Lotions oder Puder. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.

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BAD ORIGINAL Beispiel .1

1 -Äthyl ~3"ro,yg»yl~pyyidiniuw..1odid-p-hy _i droxypheny.lhy dralon

Man löst 0,39 Mol (83»O g) Nicotinaldehyd-p-hydroxyphcnylhydrazon in 8OO ml Dimethylformamid, setzt 0,43 Mol (67,0 g) . Äthyljodid zu und erwärmt 2 Stunden auf dem Dampfbad. Anschließend wird das Dirnethylformaraid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig heißem Methanol gelöst, die Lösung mit Tierkohle filtriert und vorsichtig' mit Äther bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Man kühlt ab, saugt .den Niederschlag ab und trocknet im Exsiccator über konzentrierter Schwefelsäure. Man erhält schöne rot gefärbte Kristalle, die bei 210°C unter Zi
65 <$o der Theorie.

bei 210 C unter Zersetzung schmelzen. Die Ausbeute beträgt

In analoger Weise erhält man:

b) 1-n-Butyl-3-formyl-pyridiniumbromid-p-hydroxyphenylhydrazon, Fp. 212 C (aus Eisessig/Essigester); aus Nicotinaldehyd-phydroxy-phenylhydrazon und n-Butylbromid;

c) i-n-Dodecyl-3-formyl-pyridiniumbromid-p-hydroxyphenylhydrazon, Fp. 105 C (aus Eisessig) aus Nicotinaldehyd und -n-Dodecylbromid;

d) 1 -Methyl-3-f ormyl -pyridinium-methyl sulfat -p-hydroxy-phenylhydrazon, Fp. 145°C (aus Methanol) aus Nicotinaldehyd und Dime thy1sulfat.

e) ■1-Carboxymethy3.-3-formyl-pyridinium-betain-p-hydroxyplienylhydrazon, Fp. 93 C (aus Wasser) aus Nicotinaldehyd und Bromessigsäure«

BAD OBlGINAL 109816/2190 &

Eeisplel2

1 - (1 .2-Dicarboxy-äthyl)-3-formyl-pyridinium-betain-p-hydrophenylliydrazon

1OmMoI (2,13 s) Nicotiimldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon werden in 20 ml heißem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 10 mMol (1,2 g) Maleinsäure in Alkohol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzttj?§er^uMtaerschlag vird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und aixs Äthylenglycol umkrisfcallisiert. Man erhält rote Kristalle vom Schmelzpunkt 172 C. Ausbeute 80 ^a der Theorie.

Beispiel 3

1-(3-Sulfo-propyl)-3-formyl-pyridinium-betain-p-hydroxyphenylhydrazon

0,1 Mol (21,3 g) Nicotinaldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon werden in 200 ml Äthanol heiß gelöst, mit einer Lösung von 0,11 Mol (13t**· s) 1 ,3-P^ropansul ton in wenig Äthanol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß ei*hitzt. Die Substanz fällt bereits in der Siedehitze aus. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mehrmals mit Äthanol gev/a&chen. Die Substanz kann aus Äthylenglykol umkristallisiert werden und bildet orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 26h C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 91 '/' dor Theorie.

Tn analoger Welse erhält man

b) i-(ti CarboxyüthyJ )-3-formyl -pyi-idinium-betain-p-hydroxy-[ihf-iiy J hydrazon; Fp. 1^8 C (Zersetzung) aus Nicotinaldehyd-phyd Vt -x ',phony! hyd ιό κ on und Pro υ io Iac ton.

BAD ORIGINAL 10 9816/2100 /w

Beispiel k

1 - (2-Hydroxy-äthyl) -3~f οrmyl-pyridinium-chlorid-p-hydroxyphenylhydrazon

Man löst 0,1 Mol (10,7 g) Nicotinaldehyd in 100 ml Äthanol, setzt 0,1 Mol äthaiiolische Salzsäure und anschließend eine äthanolische Lösung von 0,11 Mol Äthylenoxid (4,85 g) zu. Die Mischung bleibt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Barm wird überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum abdestillierc und der Rucksta/id unter Rühren in eine Lösung von 0,1 Mol p-Hydroxy-phenylhydrazin · HCl (16, 1 g) in 150 ml Wasser eingetragen. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, setzt anschließend wenig Aceton zu und saugt nach Abkühlen vom ausgefallenen Produkt ab. Aus Wasser/Aceton umkristallisiert erhält man hellrote Nadeln vom Schmelzpunkt 213 C in einer Ausbeute von h6 <$> der Theorie.

Die Siibstanz kann auch durch Quaternisieren von Nicotinaldehydp-hydroxyphenylhydrazon mit Äthylenchlorin erhalten werden.

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Claims (2)

Patentansprüche :

1) p-Hydroxyphenylhydrazone der allgemeinen Formel j-1

HO

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in der ^|

R und R Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl bzw. Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, niedermolekulares Carbalkoxy, Carbobenzoxy, SuIfoxy oder Sulfamoyl;

R_ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl;

Ri einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy-, niedermolekulare Alkoxy-, Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Nitril-, SuIfo-, niedermolekulare SuIfalkoxy—und/oder Sulfamoylgruppen substituierten Alkylrest mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen und X das Anion einer nichttoxischen Säure bedeutet.

2) Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenylhydrazonender jflj allgemeinen Formel

HO —V , Υ- NH-N=C-

in der

R^ und R₂ Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl bzw, Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, niedermolekulares Carbalkoxy, Carbobenzoxy, SuIfoxy oder Sulfamoyl; R„ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl;

BAD ORIGINAL

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R, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy-, niedermolekulare Alkoxy-, Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Nitril-, SuIfo-, niedermolekulare SuIfalkoxy und/oder Sulfamoylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen und X das Anion einer nichttoxischen Säure bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter ¥eise a) p-llydroxyphoiiy !hydrazine der Formel

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und gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte, sofern sie saure Gruppen enthalten, in die entsprechenden Betaine bzw. Betaine in physiologisch verträgliche Salze überführt.

3·) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil enthalten.

Jf.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch in eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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