DE1921676C2 - 2-Cyano-3-morpholinoacrylsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Cyano-3-morpholinoacrylsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-Cyano-3-morphollnoacrylamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
O—R2
R'-C-OR2 OR2
in der R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Cyanacetamid und Morpholin umgesetzt wird.
Der Gegenstand der Erfindung ergibt sich aus den Patentansprüchen. Die Verbindungen des Typs der allgemeinen Formel I
R1 CN
N-C = C — CONH2
(D
können in dem in der DE-PS 19 04 894 beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von . 4-Hydroxy- und/oder 4,6-Dihydroxy-substituierten Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimld!nen, die gegebenenfalls in der 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, verwendet werden, die daoei in sehr hoher Reinheit und in sehr guter Ausbeute erhalten werden. Diese Pyrazolo-(3,4-d)-pyrlmldlne sind wertvolle Arzneimittel für die Langzeittherapie, also für Anwendungszwecke, wo es auf hohe Reinheit in besonderem Maße ankommt. Durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I wird also ein wesentlicher, nicht ohne weiteres vorhersehbarer Vorteil erzielt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dazu mit Hydrazin zu Verbindungen der allgemeinen Formel II
H2NC
H2N
In der R' die in der Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, und die so erhaltene Verbindung II anschließend auf bekannte Welse mit Harnstoff oder Formamid und/oder Ameisensäure zur Reaktion gebracht.
Die Zugänglichkeit von Pyrazol-Derlvaten bzw. Pyrazolo-pyrtmldinen aus a-Cyan-esslgsäurederlvaten und Hydrazlnen 1st zwar bereits bekannt, jedoch werden dabei keinerlei Ergebnisse erzielt, die auch nur annähernd mit den hervorragenden Ergebnissen, wie die mit 2-Cyano-3-morphollnoacrylosäure-Derlvaten erztelbar sind, verglichen werden können (AT-PS 2 00 575, DE-AS 12 24 746).
Zahlreiche andere Amine, wie Anilin, substituierte Aniline, Piperidin und Benzylamln wirken formal ähnlich wie Kiorpholln. So sind z. B. 2-Cyano-3-anillnoacrylsäure-Derlvate bekannte Verbindungen. Für die Herstellung von Pyrazolo-(3,4-drpyrlmldlnen haben jedoch die stärkeren Basen, wie Piperidin und Benzylamln, und die Aniline große Nachtelle. Zum Beispiel liefern die Aniline In allen Stufen tief gefärbte Produkte mit ungünstigen Analysewerten. Die Entfernung dieser gefärbten Verunreinigungen 1st kostspielig.
Der Nachteil der stärkeren Basen, wie Piperidin, Ist der, daß sie auch Reaktionen von Cyanacetamid mit sich selbst unter Bildung von Pyrldlnderlvaten katalysleren, die schwierig zu entfernen sind und Im Endprodukt
nicht toleriert werden können. Morpholin (pK„ 8,3) hat jedoch den Vorteil, daß es wegen seiner schwachen Basizität ein schlechter Katalysator bei der Selbstkondensation von Cyanacetamld 1st. Morpholin hat auch den Vorteil, daß es nicht die aromatische Reaktivität der Aniline aufweist, und es werden daher gefärbte Nebenprodukte, die wahrscheinlich polymer sind, nicht gebildet. Morpholin hat ferner den Vorteil, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I günstige physikalische Eigenschaften hat und in einfacher Weise in guter Ausbeute und hoher Reinheit isoliert werden kann. Es kann daher die gesamte Reaktionsfolge der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Umwandlung in entsprechend substituierte Pyrazolo-(3,4-d)-py.1-midine durchgeführt werden, ohne daß irgendeines der Zwischenprodukte umkristallisiert zu werden braucht.
Weiter ist es aus Henecka, Chemie der yS-Dicarbonylverbindungen, Springer Verlag 1950, Seiten 221 bis 225, bekannt, daß die aktive Methylengruppe der Malonsäurederlvate mit Trläthylorthoformiat in Essigsäureanhydrid "> unter Bildung eines Äthoxymethylenderivates reagiert. Jedoch 1st weder dieser noch einer anderen Veröffentlichung zu entnehmen, daß diese Umsetzung auch mit Cyanoessigsäureamld erfolgreich durchgeführt werden kann (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1946, 11, Selten 194 bis 198 und J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, Seiten 4889 bis 4891). Es waren vielmehr alle Versuche zur Herstellung von Äthoxymethylencyanesslgsäureamid vergeblich. Demgegenüber stellt die Erfindung 2-Cyano-3-morpholinoacrylsäure-Derivate zur Verfügung, die als Ausgangs- '5 verbindungen zur Synthese von Pyrazolderivaten unter Ringschluß mittels Hydrazins geeignet sind. Die Kondensation von /J-Dicarbonylverbindungen mit Hydrazin 1st aus dem Stand der Technik bekannt, wobei jedoch nirgends ein Hinwels auf die Bildung eines Enamins, und insbesondere kein Hinwels dafür zu finden ist, daß Hydrazin mit dem vorher gebildeten Enamin eine Amlngruppe austauscht und ein Derivat liefert, das zu dem gewünschten Pyrazol zyklisferbar ist, da mit den yi-Dicarbonylverbindungen keine anderen monozyklischen Verbindungen erhalten werden können. Im Falle der Umsetzung der erfindungsgemäßen 2-Cyano-3-morphollnoacrylsäure-Derlvate mit Hydrazin Ist theoretisch die Bildung von drei Verbindungen bzw. von deren tautomeren Formen möglich. Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen i-Cyano-S-morpholInoacrylsäure-Derivate ausschließlich ein Pyrazolderlvat der allgemeinen Formel II liefern, war überraschend, zumal aus der oben genannten Veröffentlichung von H. Hennecka, Seiten 334 und 348 die Bildung der anderen beiden theoretisch 2S möglichen Strukturen zu erwarten war.
Das Verfahren der Erfindung läuft gemäß folgendem Reaktionsschemc, ab:
R1 CN R1 CN
O NH + R2O-C-OR2 + H2C-CONH2
O N-C = C-CONH2 + 3ROH
OR2
Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen R'C(OR2)3, wie auch das Morpholin vorzugsweise in geringem Überschuß, z. B. etwa 20%, verwendet. Ferner ist ein mäßig flüchtiges, polares Lösungsmittel wünschenswert und dient sowohl zum Verlangsamen der Umsetzung, als auch zur Qualitätsverbesserung des kristallinen Produkts. Acetonitril ist das bevorzugte Lösungsmittel, doch kann ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Butanol oder Isopropanol, verwendet werden. Ein Alkohol R2OH wird im Laufe der Umsetzung gebildet 4U und Ist demzufolge Im Lösungsmittel, aus dem das Produkt auskristallisiert, Immer zugegen. Das Morpholin ist sowohl ein Reaktionspartner als auch ein Katalysator. Die Ausgangsstoffe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise zusammengemischt und dann am Rückfluß, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60° C bis 120° C, erhitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren 1st besonders bevorzugt, wenn R' ein Wasserstoffatom Ist, da die aus solchen Verfahrensprodukten hergestellten Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine, die als Arzneimittel wichtigen Verbindungen Allopurinol und Oxypurlnol sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
2-Cyano-3-morpholinoacrylamld
Ein gerührtes Gemisch von Cyanacetamld (63 g), Orthoamelsensäureäthylester (134 g), Morpholin (82,5 g) und Acetonitril (37,5 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Rückflußtemperatur zu Beginn war 117° C, am Ende des Erhitzungszeltraums 82° C.
Anschließend wurde dar Gemisch auf 30° C abgekühlt, der schwere kristalline Niederschlag gesammelt und mit Äthanol (2 χ 75 ml) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei 30° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 8296 (111 g); Schmelzpunkt 173° bis 175° C. <>o
Beispiel 2
2-Cyano-3-methyl-3-morphollnoacΓylamld
Ein gerührtes Gemisch von Cyanacetamld (84 g), Trläthylorthoacetat (178 g) und Morpholin (108 g) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Rückflußtemperatur zu Beginn war 104° C und am Ende des Erhitzungszeitraums 89° C. Anschließend wurde Acetonitril (50 ml) zugegeben, das Gemisch auf 25° C abgekühlt, der
kristalline Niederschlag gesammelt und mit kaltem Äthanol (2 χ 100 ml) gewaschen. Die Ausbeute betrug 53% (104,7 g). Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe ergab weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 173° bis 174,5° C.
Beispiel 3
2-Cyano-3-äthyl-3-moΓpholinoacΓylamid
Ein Gemisch aus Cyanacetamid (84 g), Triäthylorthopropionat (193 g) und Morpholin (108 g) würde 3 Stunden
ίο lang am Rückfluß erhitzt. Die Rückflußtemperat ar zu Beginn war 121° C und am Ende des Erhitzungszeitraums 91° C. Dann wurde Acetonitril (50 ml) zugegeben, das Gemisch auf 25° C abgekühlt, der kristalline Niederschlag gesammelt und mit kaltem Äthanol (2 χ 100 ml) gewaschen. Die Ausbeute betrug 42% (87 g). Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe ergab weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 158° C.
Beispiel 4
2-Cyano-3-morphollnoacrylamid
Cyanacetamid (67,4 kg), Orthoameisensäureäthylester (143,9 kg), Morpholin (88,2 kg) und Acetonitril (33,0 kg) wurden in ein geeignetes Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 455 Liter, das mit Rührer und Rückflußkühler ausgestattet war, eingebracht. Der Ansatz wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
Die Rückflußtemperatur sollte zu Beginn über 100° C und die Rückflußtemperatur am Ende des Erhitzungszeltraums bei etwa 82° C liegen. Bei derartigen Großansf.tzen Ist es von Vorteil, den Ansatz nach dem anfängliehen Erhitzen am Rückfluß periodisch, vorzugsweise etwa alle 30 Minuten, mit 2-Cyano-3-moι?holinoacrylamld anzuimpfen, bis eine reichliche Niederschlagsbildung erkennbar ist.
Nach Beendigung des Erhltzens unter Rückfluß wurde der Ansatz rasch auf 30° C ±1°C abgekühlt und zentrifugiert. Zum Waschen wurde ein Gemisch auf einem niedrigen Alkohol (74,5 kg), Wasser (10,7 1) und Eis (10,7 kg) verwendet. Das 2-Cyano-3-morphollnoacrylamid wurde bei 30°C Im Vakuum getrocknet.
Beispiel 5
2-Cyano-3-n-butyl-3-morphoIinoacrylamld
Cyanacetamid (10,6 g), Trimethylorthovalerat (24,6 g) und Morpholin (13,8 ml) wurden zusammen 2'/2 Stunden auf Rückflußtemperatur (120° C -»76° C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, das kristalline Produkt gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 13,5 g; Schmelzpunkt 185° bis 187° C (nach Umkristalllsation aus Äthanol).
Analyse für C12H 19Ν3Ο2: H 8,02%, N 17,70%;
Berechnet: C 60,85%, H 8,25%, N 17,30%.
Gefunden: C 60,85%,

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 2-Cyano-3-morpholinoacrylamide der allgemeinen Formel I
    R1 CN
    \ I I
    N-C=C-CONH2
    (D
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