DE2221123C2 - Reserpsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Reserpsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und ArzneimittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D459/00—Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone
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Description
wobei R eine niedere Alkylgruppe und R1 und R2
Hydroxygruppen oder niedere Alkoxygruppen oder gemeinsam eine Alkylendioxygruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Reserpsäurederi- -°
vate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Reserpsäureester
der allgemeinen Formel
RO
(ID
ROOC
OH
wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Zimtsäure der allgemeinen Formel
HOOC-HC = HC
R1 (III)
OR
wobei R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend ein Reserpsäurederivat nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und TrägerstofTe.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Es ist bekannt, Rescinnamin durch Extraktion aus
Rauwolfia serpentina Benth zu gewinnen. Rescinnamin hai eine blutdrucksenkende Wirkung ähnlich derjenigen
von Reserpin. Die sedative Wirkung von Rescinnamin ist jedoch schwächer als diejenige von Reserpin,
wohingegen die Anregung der Myocard-Kontraktion stärker ist als bei Reserpin. Ferner zeigt Rescinnamin
nur geringe Nebenwirkungen, wie Depressionen oder Rhinostenosen, welche bei Reserpin auftreten können.
Es besteht jedoch ein Bedarf nach Mitteln mit noch stärkerer blutdrucksenkender Wirkung.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, rescinnaminähnliche Reserpsäurederivate mit erhöhter
blutdrucksenkender Wirkung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst.
Die in dem crfinduhgsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten Reserpsäureester
sind bekannt. Ein bekanntes Herstellungsverfahren für diese Reserpsäureester besteht darin, daß Reserpin oder
ein entsprechendes Reserpinderivat in 16- und 18-Position gleichzeitig hydrolysiert wird, worauf man das
erhaltene Verseifungsprodukt in 16-Position mit Diazomethan
inethyliert.
Bei einem anderen Verfahren wurde Reserpin oder ein Reserpinderivat in I8-Position methanolisiert, indem
Methanol als Lösungsmittel verwendet wurde.
65 Diese bekannten Verfahren eignen sich nicht für die
industrielle Durchführung.
Das Auffinden der folgenden neuen Herstellungsweise der einzusetzenden Reserpsäureester macht die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch in industriellem Maßstab auf vorteilhafte Weise
möglich:
Reserpin oder ein Reserpinderivat können überraschenderweise durch Behandlung mit Alkali in Gegenwart
eines gemischten Lösungsmittels aus einem niederen Alkohol und einem cyclischen Ätlv selektiv in
18-Position hydrolysiert werden, wobei die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel Il in industriell
vorteilhafter Weise direkt erhalten werden.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird z. B. metallisches Natrium oder metallisches Kalium in einem
niederen Alkohol, z. B. in Methanol oder Äthanol, aufgelöst und Wasser, sowie ein cyclischer Äther, wie
z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder dergleichen werden zugegeben. Sodann wird Reserpin oder ein
Reserpinderivat zu dieser Mischung gegeben und umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei
Zimmertemperatur unter Rühren während 20 bis 30 Stunden durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, die
Reaktion unter Rückflußbedingungen während 2 biü 5 Stunden durchzuführen. Bei dieser Reaktion werden
Reserpin bzw. ein Reserpinderivat selektiv in 18-Position hydrolysiert, und man erhält einen Reserpsäureester
oder ein Derivat desselben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun-
gen wird der vorzugsweise auf die eben geschilderte Art erhaltene Reserpsäureester in einem Lösungsmittel, wie
z.B. in Pyridin oder dergleichen aufgelöst, und eine Zimtsäureverbindung oder ein reaktives Derivat derselben
gemäß Formel (III) wird zugegeben und umgesetzt Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt
werden. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktion durch Erhitzung zu beschleunigen. Die Reaktion ist
beendet, nachdem 20 bis 30 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Als reaktive Derivate der
Zimtsäureverbindungen kommen Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride und aktive Ester oder aktive
Anhydride in Frage. Wenn die so erhaltene Reaktionslösung z. B. in Eiswasser gegossen wird, und mit einer
Säure, z. B. mit einer verdünnten Salzsäure, angesäuert wird, so kann man durch Isolierung und Reinigung in
herkömmlicher Weise die erfindungsgemäßen Reserpsäurederivate erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 oder R2 eine Hydroxygruppe bedeuten, können dadurch
hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 oder R2 eine niedere
Alkoxycarbonyloxygruppe bedeuten, hydrolysiert, wobei die Gruppen R1 oder R2 in Hydroxygruppen
umgewandelt werden.
Diese Hydrolyse kann in folgender Weise durchgeführt werden: Man kann z. B. metallisches Natrium in
einem niederen Alkohol, z. B. in Methanol oder Äthanol, auflösen und Wasser sowie ein organisches Lösungsmittel,
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, hinzugeben. Sodann wird eine Verbindung gemäß Formel I, bei der
R1 oder R2 eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe bedeuten, zu der Mischung gegeben, und die Mischung
wird bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen etwa 2 Stunden gerührt. Die dabei erhaltenen Verbindungen
gemäß Formel I, wobei R1 oder R2 Hydroxygruppen bedeuten, werden in bekannter Weise isoliert und
gereinigt.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Reserpsäurederivate wurde getestet und mit der
Akute Toxizität (LD50 (mg/kg))
blutdrucksenkenden Wirkung von Rescinnamin verglichen.
Dabei wurde der Test nach der Kannülen-Methode an nicht anäesthetisierten Rauen mit spontaner
Hypertension durchgeführt. Nach der intravenösen Injektion der Verbindungen bei einer Gruppe von 3
Ratten wurde das Verhältnis der blutdrucksenkenden Wirkung für 5 Stunden durch den ED20-Wert bestimmt
Dtr ED2O-Wert ergab sich aus der Dosis-Wirkungs-Regressionskurve.
Die Wirkung der crfindungsgemäßen Reserpsäurederivate hinsichtlich einer Senkung des
Systemblutdrucks ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Verbindungen | ED20 | relative Akti |
(mg/kg) | vität berech | |
net durch | ||
ED20 | ||
(Rescinn | ||
amin = 1,00) | ||
Methylreserpat-3',4'- | 1,0 | 1,40 |
dimethoxycinnamat | ||
Methylreserpat-S'-methoxy- | 1,6 | 0,86 |
4'-äthoxycinnamat | ||
Methylreserpat-3'-hydroxy-4'- | 2,1 | 0,67 |
methoxycinnamat | ||
Methylreserpat-3'-methoxy-4'- | 0,8 | 1,75 |
hydroxycinnamat | ||
Rescinnamin | 1,4 | 1,00 |
Es zeigte sich ferner in Toxizitäts-Untersuchungen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
Rescinnamin sehr viel weniger toxisch sind.
Nachfolgend sind die Werte für die akuten Toxizitäten für Rescinnamin und für einen Vertreter der
erfindungsgemäßen Verbindungsklasse, nämlich Methylreserpat-3'-methoxy-4'-hydroxycinnamat
angegeben.
Testverbindung Verabreichung | Mäuse | weiblich | Ratten | weiblich |
männlich | männlich | |||
Methyl reserpat-3'-methoxy-4'- | ||||
hydroxycinnamat | > 15 000 | > 15 000 | ||
P.O. | > 15 000 | > 15 000 | > 15 000 | > 15 000 |
S. C. | >15000 | > 15 000 | ||
Rescinnamin | 3 200 | 1000 | ||
P.O. | 3 200 | 660 | 1 340 | 640 |
S. C. | 440 | 540 | ||
Nachfolgend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
Herstellung der Ausgangsverbindung Reserpsäuremelhylester (Methylreserpat)
0,34 g metallisches Natrium wurden in 300 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst, und 0.27 g Wasser
und 150 ml Tetrahydrofuran wurden hinzugegeben, und 5 g Reserpinhydrochlorid wurden eingegeben. Nach
Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur während 1 Tag wurde das Lösungsmittel abgedampft. Nach
Auflösen des Rückstandes in Chloroform wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und
danach mit Wasser gewaschen, und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei ein blaßgelbcr Festkörper erhalten wurde. Bei Umkristallisierung aus Methanol
erhielt man 2,87 g (93% Ausbeute) Methylreserpat als
farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2330C bis 239° C.
Herstellung von Methylreserpat-3',4'-dimethoxycinnamat
2 g 3,4-Dimethoxyzimtsäure wurden in 20 ml Benzol aufgelöst, und 2 ml Thionylchlorid wurden hinzugegeben,
worauf die Mischung unter Rückfluß auf einem Wasserbad 3 Stunden erhitzt wurde. Nach Verdampfung
des überschüssigen Thionylchlorids und Canzols unter vermindertem Druck wurde das entsprechende
Cinnamoylchlorid in Form eines farblosen Festkörpers erhalten.
Sodann wurde dieses Cinnamoylchlorid in 30 ml
H3CO
0OC-HC = HC Benzol aufgelöst, und diese Mischung wurde zu einer
Lösung von 1 g Methylreserpat in 30 ml Pyridin gegeben, worauf die Mischung bei Zimmertemperatur
1 Tag unter gelegentlichem Umrühren stehengelassen wurde. Danach wurde die Mischung in 100 ml Eiswasser
gegossen. Schließlich wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und abgedampft, wobei eine braune amorphe Substanz anfiel. Nach Anreiben mit Äther wurde aus Benzol-Hexan
umkristallisiert, und man erhielt 0.81 g (55% Ausbeute) Methylreserpat-3',4'-dimethoxycinnamat der
folgenden Formel in Form eines blaßgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181DC.
H3COOC
OCH3
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen aus 1,5 g 3-Methoxy-4-äthoxyzimtsäure
ein Cinnamoylchlorid hergestellt. Dieses Cinnamoylchlorid und 0,5 g Methylreserpat
wurden gemäß Beispiel 1 unter den gioichen
OCH3
OCH,
Reaktionsbedingungen umgesetzt, wobei jedoch als Lösungsmittel für das Umkristallisieren Chloroform-Hexan
verwendet wurde. Man erhielt dabei 0,56 g (75% Ausbeute) Methylreserpat-3'-methoxy-4'-äthoxycinnamat
folgender Formel in Form eines blaßgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1400C bis 1410C.
H3CO
OOC — HC = HC
H3COOC
OCH3
2 g 3,4-Methylendioxyzimtsäure wurden in 30 ml Benzol suspendiert, und 2 ml Thionylchlorid wurden
hinzugegeben, worauf die Mischung 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß gehalten wurde. Sodann
wurde das überschüssige Thionylchlorid und das überschüssige Benzol unter vermindertem Druck
abgedampft, und es wurde Hexan zugegeben. Die Mischung wurde wiederum abgedampft, wobei ein
weißer Festkörper von 3,4-Methylendioxycinnamoylchlorid
erhalten wurde.
Nach Auflösung dieses Cinnamoylchlorids in 30 ml
Benzol wurde die Lösung von 1 g Methylreserpat in 30 ml Pyridin zu der Mischung gegeben, und diese
wurde bei Zimmertemperatur 1 Tag unter gelegentli-•4 3 chem Umrühren stehengelassen, worauf diese Mischung
in 100 ml Eiswasser gegossen wurde. Nach Ansäuern der Mischung mit verdünnter Salzsäure wurde mit
Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und darauf mit Wasser
■χι gewaschen wurde, und sodann über Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhielt man eine braune amorphe Substanz. Nach Anreiben dieser Substanz mit Hexan wurde aus
Chloroform-Hexan umkristallisiert, und man erhielt V1 0,77 g (54% Ausbeute) Methylreserpai-3',4'-methylendioxycinnarnat
gemäß folgender Formel in Form eines grauen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2100C bis
210,50C.
0OC-CH = CH
H3COOC
OCH3
Elementar-Analyse: C29H26O8N2
Berechnet (%) C 67,35 H 6,12 N 4,76
gefunden (%) C 67,65 H 6,34 N 4,61
gefunden (%) C 67,65 H 6,34 N 4,61
IRCHCI3
vmaxcm -'
vmaxcm -'
3425 (Indol NH)
1700 (COO)
1630(C = C)
NMR(CDCI3) ·(,
2,35(lH,duplett,J = 16 Hz1CH=CH-Ar)
3,72(1 H,duplett,) = 16 Hz1CH=CH-Ar)
3,99(2H,singulett,Methylendioxy)
5,52(lH,muItip!ett,3-H)
3,72(1 H,duplett,) = 16 Hz1CH=CH-Ar)
3,99(2H,singulett,Methylendioxy)
5,52(lH,muItip!ett,3-H)
6,17(6H,singulett,2xOCH3) π
6,49(3H,singulett, 17 -OCH3)
Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen aus 2 g 3-Äthoxy- 2n
carbonyIoxy-4-methoxyzimtsäure ein Cinnamoylchlorid hergestellt. Dieses Cinnamoylchlorid und 1,8 g Methylreserpat
wurden gemäß Beispiel 1 unter den gleichen Reaktionsbedingungen umgesetzt, und man erhielt 1,6 g
(75% Ausbeute) MethylreserpatO'-äthoxycarbonyloxy-4'-methoxycinnamat
in Form eines blaßgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C.
28 mg metallisches Natrium wurden in 25 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst, und 1 Tropfen Wasser
wurde hinzugegeben, worauf 800 mg Methylreserpat-3'-äthoxycarbonyloxy-4'-methoxycinnamat
in 25 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben wurden, worauf die Mischung schließlich 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt
wurde. Sodann wurde nach Zugabe eines Tropfens Essigsäure das Lösungsmittel abgedampft, und der
Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung
und darauf mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und
das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein braunes amorphes Material erhalten wurde. Dieses
wurde aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, und man erhielt so 450 mg (64% Ausbeute) Methylreserpat-3'-hydroxy-4'-methoxycinnamat
gemäß folgender Formel als blaßgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164° C.
H3CO
OOC — HC = HC-< S-OCH3
H3COOC
OCH,
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen aus 3 g 3-Methoxy-4-äthoxycarbonyloxy-zimtsäure
ein Cinnamoylchlorid hergestellt, welches mit 1,5 g Methylreserpat nach dem Verfahren gemäß Beispie! 1 unter den gleichen
Reaktionsbedingungen umgesetzt wurde. Dabei erhielt man 1,0 g (74% Ausbeute) Methylreserpat-S'-methoxy-OH
4'-äthoxycarboriyloxy-cinnamat in Form eines blaßgelben
Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C. Unter Verwendung von 1,5 g des erhaltenen Methylreserpat-3'-methoxy-4'-äthoxycarbonyloxycinnamats
wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, und man
erhielt 1,0 g (78% Ausbeute) Methylreserpat-3'-methoxy-4'-hydroxycinnamat folgender Formel als blaßgelbe
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 259°C bis 26O0C.
H1CO
OOC —HC = HC
H3COOC
OCH3
OH
OCH,
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Reserpsäurederivate der allgemeinen FormelRO0OC-CH = CHROOCOR
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