DD232699A1

DD232699A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-4-on-3-alkansaeuren und deren estern

Info

Publication number: DD232699A1
Application number: DD25683983A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Siegfried Johne; Angela Schaks
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1983-11-18
Filing date: 1983-11-18
Publication date: 1986-02-05

Abstract

Ziel der Erfindung ist es, die Chinazolin-4-on-3-alkansaeuren oder deren Ester der allgemeinen Formel II der Praxis in ausreichender Menge und kostenguenstig zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird ein Isatosaeureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosaeure H2N-Z-COOH in Loesung oder Suspension bei einem p H-Wert zwischen 7 und 12 umgesetzt und anschliessend mit einem eine Methingruppe liefernden Kondensationsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt. Diese Verbindungen sind sowohl fuer die Medizin als auch die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.

Description

Verfahren zur Herstellung von CMnazolin-4-on-3-alkansäuren und deren Estern

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-4--on-3-alkansäur9n und deren Estern der allgemeinen Formel II.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es gibt eine große Anzahl von Chinazolinen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden (S. -JOHNE, Pharmazie 36, 585 (1981); S. JOHIiE, Fortschr. Arzneimittelforschung 26, 259 (1982)). Andere Chinazoline sind als Phytoeffektoren, Fungizide, Akarizide, Insektizide oder Herbizide verwendbar (M. SÜSSE und S. JOME, Z. Chem. 21., 431 (1981)).

B. R. BAKER, M. V. QUSRRT,- A. F. KADISH und J. H. WILLIAMS (J. org. Chem. 17, 35 (1952)) synthetisierten den 3-(CMnazoliii-4-on-3-\^vl)-n-propionsäureethylester (II: n=0, R = -C₂H₅, Z=CHpCHp) aus Isatosäureanhydrid durch Reaktion mit ß-Alaninethjlest'er-und Cyclisieren mit Orthoameisensäuretriethylester und die entsprechende Propionsäure (II: n=0, R =H, Z=CH₂CHp) als Hydrochlorid durch Hydrolyse mit Salzsäure .

M. 1933*13') i

S. JOHNE und B. JIMG (Pharmazie 33, 299 (1978)) synthetisierten die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit n=0 und Z=(CH₂)^ bzw. Z=(CH₂)^ durch Reaktion von Isatosäureanhydrid mit den entsprechenden Aminosäureesterhydrochloriden in absolutem .Ethanol in Gegenwart von Triethylamin zu den entsprechenden o-Aminobenzoylaminocarbonsäureestern, die mit Orthoameisensäuretriethylester cyclisiert wurden.

IL S. SINTAK, I. A. MAZUR, P. M. STEBLYUK, P. M. KOCHERGIU (Farm. Zh. (Kiew) 1J77 (3), 84) erhielten die 2-(Chinazolin-4-on-3-yl)-propionsäure (II: n=0, R¹=H, Z=CHCH₃) durch alkalische Hydrolyse τοη 2,3-Dihydro-3-methyl-imidazo/1,2-c/chinazolin-2-on, das über mehrere Stufen hergestellt wurde, und durch Rückflußkochen τοη Chinazolin-4-on mit 2-Brom- . propionsäure in Natronlauge in geringer Ausbeute.

Z. CSUROS, R. SOOS, J. PALINKAS (Acta Chim. (Budapest) 63, 215 (1970)) stellten die 3-(Chinazolin-4-on-3-yl)-propionsäure (II; n=0, R¹=H, Z=(CH₂)₂) über mehrere Stufen dar. Ausgehend τοη DMF in Toluen wurde mit Phosgen (CH^)₅NCH₉Cl erhalten. Dies wurde mit Anthranilsäuremethylester in Chloroform zum Hydrochlorid τοη 2-(CH₃)pNCffaNCgH^COgCH^ umgesetzt und anschließend durch Reaktion mit ß—Alanin in Methanol in obige Propionsäure überführt.

L. R. CROOK, A. B. A. JANSEH, K. E, Y. SPENCER und D. H. TfATSON (Brit. Pat. 1 036 694) stellten das 4-(Chinazolin-4-on-3-yl)-n-buttersäureethylester-hydrochlorid (II: n=0, R =C₂H₅, Z=(CH₂),,) über mehrere Reaktionsstufen dar.

Der Nachteil dieser Verfahren besteht Tor .allem darin, daß absolute Lösungsmittel sowie teure und/oder technisch schwer handhabbare Ausgangsstoffe Terwendet werden müssen und die Umsetzung z. T.-über mehrere Reaktionsschrltte -_ verläuft.

Ziel der_Erfindung

!Ziel der Erfindung ist es, der Praxis die Verbindungen der allgemeinen Formel II in ausreichenden Mengen und kosten-

günstig zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-4-on-3-allcansäuren der allgemeinen Formel Hb und deren Estern der allgemeinen Formel Ha zu entwickeln, das durch technisch leicht handhab "bare und kostengünstige Ausgangsstoffe und eine nur geringe Anzahl von Reaktionsschritten gekennzeichnet ist.

Erfindungsgemäß wird ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosäure HpN-Z-COOH in Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 eis zur Beendigung der CO^-Entwicklung umgesetzt und durch anschließende Reaktion mit einem eine Methingruppe liefernden Kondensationsmittel unter Erwärmen eine Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt.

In den allgemeinen Formeln stehen R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN, OH, CF₃ oder SO₂NH₂, R¹ für'H oder Alkyl, η für 0 bis 4, wobei in den Fällen η = 2,3 oder 4 die R gleich oder verschieden sind, und Z für Alkylen (geradkettig (C₂-C-Iq) oder verzweigt (Kettenlänge zwischen N und COOR :C.-C_-10)), das gegebenenfalls Mehrfachbindungen enthält und/oder durch OH, Alkoxy, Dialkylamino, CONH₂, CN, C0N(Alkyl)₂, Halogen, COOK, COOAlkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aromaten oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus substituiert ist.

Die Einstellung des pH-Wertes auf pH 7 bis 12 erfolgt vorzugsweise, indem ein tertiäres Amin, beispielsweise Triethylamin oder 4-Bimeth3'-laminopyridin, zugegeben wird oder indem die aliphatische Aminosäure H₂N-Z-COOH als Salz, z.B. als Ammoniumsalz, eingesetzt wird. Auch die Verwendung eines Puffersystems ist möglich.

Die umsetzung des Isatosäureaniiydrids der allgemeinen Formel I mit der aliphatischen Aminosäure wird unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches,z.B.unter Rühren,bei

Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei zweck— mäßigerweise 80 ⁰C nicht überschritten werden sollten. Nach Beendigung der CCU-Entwicklung wird das Lösungsmittel im allgemeinen abgetrennt und anschließend ein Methingruppen lieferndes Kondensationsmittel zugegeben.

Eine Reinigung des Rückstandes vor der Zugabe dieses Kondensationsmittels ist nicht erforderlich. Bevorzugte Kondensationsmittel sind im Falle geradkettiger Alkylengruppen Z Orthoameisensäuretrialkylester oder Ameisensäure (auch wäßrige Lösungen dieser Säure), wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Hb erhalten werden. Ist jedoch die Alkylengruppe Z verzweigt, wird vorzugsweise ein Orthoameisensäuretrialkylester eingesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha erhalten wird.

Die Kondensation mit Ameisensäure wird im Überschuß und unter Rückflußkochen ausgeführt, die Umsetzung mit Orthoameisensäuretrialkylester durch langsames Erwärmen (Badtemperaturen bis 150 ⁰C) bei guter Durchmischung des Reaktionsgemisches. Dabei sind für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ha längere Reaktionszeiten erforderlich. Es ist zweckmäßig, die entstehenden Alkohole ständig aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen, beispielsweise durch Abdestillieren. Die durch Reaktion mit Orthoameisensäuretrialkylester erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ha können durch Hydrolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt werden.

Um Verbindungen der allgemeinen Formel II herzustellen, in denen Z für eine Alkylengruppe steht, die Mehrfachbindungen enthält, ist es sowohl möglich, von Aminosäuren H₂N-Z-COOH mit gleichem Z auszugehen als auch Aminosäuren einzusetzen, in denen Z eine gesättigte, aber substituierte Alkylengruppe 'ist, wobei der'Substituent während der erfindungsgemäßen Umsetzung unter Bildung einer Mehrfachbindung eliminiert wird. Solche zur Eliminierung geeigneten Substituenten sind beispielsweise OH, CN oder Halogene.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von technisch leicht handhabbaren und kostengünstigen Ausgangsstoffen aus, die handelsübliche Produkte sind "bzw. nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Ein weiterer Vorteil besteht in der geringen Anzahl der Heaktionsschritte und darin, daß keine absoluten Lösungsmittel erforderlich sind, sondern man die Umsetzung auch in wäßrigen Lösungen oder in Wasser durchführen kann.

Außer den in der Charakteristik der bekannten technischen Lösungen erwähnten Vertretern sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II neu. Sie sind biologisch aktiT und als Pflanzenwachstumsregulatoren, Fungizide oder Antiallergika verwendbar.

Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.

Aus führung sbeispiele

Beispiel^

3.2 g Isatosäureanhydrid, 2.0 g ß-Alanin und 3.4 ml Triethylamin werden in 40 ml Wasser bis zur Beendigung der COp-Entwicklung gerührt (ca. 2 Stunden). Qegen Ende wird auf 40-45 ⁰C erwärmt. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 70 ml Ameisensäure 6-10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 187-189 ⁰C, Ausbeute: 3.6 g (82 % d. Th.)^a an 3-(Chinazolin-4-on-3-yl)-propionsäure (lib: Z = CH₂CH₂, n=0).

Beisj)iel_2

1.6 g Isatosäureanhydrid, 1.0 g <X -Alanin und 1.4 g 4-Dimethylaminopyridin werden in 60 ml 7/asser 3 Stunden bei 40-50 ⁰C gerührt. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Orthoameisensäuretriethylester in

einer Destillationsapparatur "bis auf 150 '⁰C Badtemperatur erhitzt. Nach 3-10 Stunden wird der Orthoester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Schmp. 97-99 ⁰C, Ausbeute: 1.0 g (46 # d. Th.)^a an 2-(Chinazolin-4-on-3-yl)-propionsäureethylester (Ha: Z = CHCEL, n=0, R¹=C₂H₅).

Beispiel...3

1.6 g Isatosäureanhydrid, 1.1 g ^-Aminobuttersäure und 1.5 ml Triethylamin werden in 50 ml Y/asser bis zur Beendigung der COp-Entwicklung "bei 50.⁰C gerührt. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml 80 $iger wäßriger Ameisensäure 8-10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Eisessig umkristallisiert. Schmp. 123-126 ⁰C, Ausbeute: 1.6 g (70 % d. Th.)^a an 4-(Chinazοlin-4-on-3-yl)-buttersäure (lib: Z=CH₂CH₂CH₂, η=θ).

Beispiel 4

2.9 g Isatosäureanhydrid, 2.1 g D,L-Serin und 2.8 ml Triethylamin werden in 100 ml Wasser 3 Stunden gerührt. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml Orthoameisensäuretrirnethylester 3 Stunden), unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Orthoameisensäuretrimethylesters wird der Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 132 ⁰C, Ausbeute: 950 mg (24 % d. Th.)^a an 2-(Chinazolin-4-on-3-yl)-acrylsäuremethylester (Ha: Z=C=CH₂, n=0, R¹=CH₃).

Die folgende Tabelle enthält weitere. Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel II. Sie werden auf die gleiche Weise synthetisiert, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben.

- 7 (R)_n R¹ Z SchiTip.(⁰C) Ausb.(%d.Th.)

η=O	H
n=0	H
6,8-Br₂	P F 2 5
6-Br	H
6,8-Br₂	H
6-3r	H
6,8-Br₂	H
6,8-Cl₂	H
6-Br	CH₃
n=0	C r¹
6-Cl	C₀H,-
6,8-Br₂	^C2^H5
6-Cl

CHCH₃ 205 65

C=CH₂ 206-210 43

CHCH₃ 120 30^a

I₂CKp 218-220 ' 61^a

CHpCHp 230-232 70^a

CH₂CH₂Cn₂ I94-I96 41^a

CHpCKpCHp 235-238 53^a

πΐτ f(" n" PPR / A⁹"

un_o · 1 oO- 1 o2 4 J

CH₂ 75- 77 73^a

CH₂ 146-148 66^a

CHCH₃ 120. 30^a

Cn^CHp -214-2 ¹S o1

C:i_oCii C OH)Ch₀ 106-109 51

bezogen auf das" entsprechende Isatosäureanhydrid"

2.9.Bb-

AO

Il

Tr

N H

Il

"ir

. ι «* ι\ Λ «ΐ Λ ^ 10 ^u "3 -'· ^¹

Claims

ErfindungsarLsprucL.

1. Verfahren, zur Herstellung von Chinazolin-4-on-3-alkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosäure HpN-Z-COOH in Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser "bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 Ms zur Beendigung der COp-Entwicklung umsetzt und durch anschließende Reaktion mit einem eine Methingruppe liefernden Kondensationsmittel unter Erwärmen eine Verbiiadung der allgemeinen Formel II herstellt, wobei in den allgemeinen Formeln R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, HO₂, CN, OH, CF₃ oder SO₂NH₂, R¹ für H oder Alkyl, η für O bis 4, wobei in den Fällen n=2, 3 oder 4 die R gleich oder verschieden sind,und Z für Alkylen (geradkettig (Cp-Gjq) oder verzweigt (Kettenlänge zwischen N und COOR : C,-C^q)), das gegebenenfalls Mehrfachbindungen enthält und/oder durch OH, Alkoxy, Dialkylamino, CONH₉, CN, C0N(Alkyl)₂, Halogen, COOH, COOAlkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aromaten-oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus substituiert ist, stehen.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert auf pH 7 bis 12 einstellt, indem man ein tertiäres Amin zugibt oder die aliphatische Aminosäure H₂N-Z-COOH als Salz einsetzt oder ein Puffersystem verwendet .
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aliphatischen Aminosäure mit dem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis 80 ⁰C und unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Zugabe des Methingruppen liefernden Kondensationsmittels das Lösungsmittel abgetrennt wird.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Orthoameisensäuretrialkylester oder Ameisensäure eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Punkt 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Kondensation im Falle der Verbindungen mit geradkettiger Alkylengruppe Z mit Ameisensäure oder deren wäßrigen Lösungen durch Kochen am Rückfluß oder mit einem Orthoameisensäuretrialkylester durch langsames Erwärmen durchführt und dabei die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb herstellt.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation im Falle der Verbindungen mit verzweigter Alkylengruppe Z mit Orthoameisensäuretrialkyl— ester durchführt und dabei die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha herstellt, die man gegebenenfalls einer Hydrolyse zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel Ub unterwirft.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1,.. 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Cyclisierung entstehende Alkohole während der Umsetzung abdestilliert werden.
9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Z für eine Alkylengruppe steht, die Mehrfachbindungen enthält, Aminosäuren HpN-Z-COOH eingesetzt werden, in denen Z eine gesättigte, aber substituierte Alkylengruppe ist, wobei als Substituent OH, CN oder Halogen geeignet ist.

Hierzu 1 Seite Formeln