DE1470205B1 - 5-Nitropyrrolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Nitropyrrolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470205B1
DE1470205B1 DE19641470205 DE1470205A DE1470205B1 DE 1470205 B1 DE1470205 B1 DE 1470205B1 DE 19641470205 DE19641470205 DE 19641470205 DE 1470205 A DE1470205 A DE 1470205A DE 1470205 B1 DE1470205 B1 DE 1470205B1
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nitropyrrole
methyl
general formula
water
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DE19641470205
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Preau Geb Joseph
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Rhone Poulenc SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel
5-Nitropyrrolderivate der
O2N-
R1
LCO-N
IO
in der R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Hydroxyäthylrest und R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze.
Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein neues Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der allgemeinen Formel
R.
HN
II
O2N —1
— COOH
III
O7N
IV
20
in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid, einem Ester oder dem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
35
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder, falls R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, ein Nitril der allgemeinen Formel
40
45
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung von Wasserstoffperoxyd im neutralen oder alkalischen Medium hydrolysiert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I, die basische Eigenschaften aufweisen, in Salze überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden und insbesondere durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem funktioneilen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III hergestellt werden, nämlich einem Halogenid, insbesondere einem Chlorid, einem Ester, insbesondere den Ester eines niedrigen Alkanols, oder dem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III. Die Reaktionsbedingungen hängen von dem verwendeten funktioneilen Derivat ab. Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, oder in Wasser, wobei man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur in der Nähe der Zimmertemperatur oder darunter hält. Es ist besonders vorteilhaft, einen Säureakzeptor zu verwenden, wenn man ein Säurehalogenid als Ausgangsprodukt verwendet. Zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II oder eine organische Base, wie beispielsweise Triäthylamin, oder einen anorganischen Akzeptor, wie beispielsweise Natriumbicarbonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Hydrolyse der Nitrile der allgemeinen Formel IV mit Wasserstoffperoxyd hergestellt werden. Diese Reaktion wird in neutralem oder alkalischem Medium, vorzugsweise unter leichtem Erhitzen, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die basische Eigenschaften besitzen, können in Additionssalze mit Säuren nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. So können die Salze durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden; das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Als Beispiele für Additionssalze kann man insbesondere die Salze mit Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Nitrate, Phosphate oder Sulfate) oder mit organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Maleinate, Fumarate, Succinate, Benzoate, Pikrate, Salicylate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate) oder mit Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls ihre Salze besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften: Sie sind insbesondere als Mittel gegen Bakterien, Mittel gegen Viren und zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Protozoen, wie beispielsweise gewisse Amöbenarten (beispielsweise Entamoeba histolytica), Trichomonas (beispielsweise Trichomonas vaginalis) oder Histomonas, bedingt sind, verwendbar. Außerdem zeigen die Verbindungen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit.
Versuchsbericht
1. Antitrichomonas-Wirkung
Man impft unter die dorsale Haut von weißen Mäusen 0,5 cm3 einer 48 Stunden alten Kultur von Trichomonas vaginalis in Kupferberg-Milieu (A. Kupferb e r g et coll., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 67, 304 [1948]). Bei den Versuchstieren bildet sich ein Abszeß, in dem sich die Trichomonas stark vermehren. Die behandelten Tiere erhalten die zu untersuchende Verbindung auf oralem Wege sofort nach der Infektion und anschließend einmal täglich im Verlauf der vier folgenden Tage. Am 7. Tag nach Einimpfen der Trichomonas werden die Mäuse getötet, und man bestimmt die Dosis der Verbindung (ED50 in mg/kg p. o./Tag), die bei 50% der Mäuse eine Abszeßbildung verhindert und die Trichomonas zum Verschwinden bringt.
2. Amöbicide Wirksamkeit
(hepatische Amöbenkrankheit des Hamsters)
Man beimpft einen Hamster unterhalb der Glissonschen Kapsel der Leber mit 0,05 ecm einer Amöben-Kultur in Dobell-Deschiens-Medium. Das zu untersuchende Produkt wird oral 4 Stunden nach dieser Beimpfung verabreicht und dann einmal täglich
während der folgenden 4 Tage. 4 Tage nach der letzten Behandlung werden die Hamster getötet und ihre Leber mikroskopisch und makroskopisch untersucht. Man bestimmt diejenige Dosis des Produkts (ED50 in mg/kg p. o.), welche 50% der Tiere heilt, wobei solche Tiere als geheilt angesehen werden, deren Leber keine Nekrose aufweist und bei denen man bei mikroskopischer Untersuchung keine Amöben findet.
3. Antilamblia-Wirkung
Mäuse, die frei von intestinalen Parasiten sind, werden zusammen mit Mäusen, die Träger von Lamblia muris sind, 3 Wochen lang eingestallt (zwei Drittel der Mäuse sind nicht infiziert, ein Drittel der Mäuse sind infiziert). Anschließend prüft man nach, ob die Mäuse stark infiziert sind, wobei man Lamblia durch mikroskopische Untersuchungen des Darm
inhalts einiger autopsierter Tiere feststellt. Diese auf halbnatürliche Weise infizierten Mäuse erhalten anschließend die zu untersuchende Verbindung einmal täglich im Verlauf von 2 Tagen auf oralem Wege verabreicht. 4 Tage nach der letzten Verabreichung werden die Mäuse getötet, und man stellt mikroskopisch die Dosis der Verbindung (ED50 in mg/kg p. o./Tag) fest, durch die 50% der Tiere gänzlich von Parasiten befreit wurden.
4. Subakute Toxizität
Man bestimmt die Dosis der Verbindung (DL50 in mg/kg p. o./Tag), die einmal täglich im Verlauf von drei aufeinanderfolgenden Tagen an Mäuse verabreicht, zum Tode von 50% der Tiere führt.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Antitrichomonas- Amöbicide Wirkung Anti-Lamblia-Wirkung Subakute Toxizität
Verbindung nach Beispiel Wirkung
ED50 in mg/kg		 ED50 in mg/kg ED50 in mg/kg DL50 in mg/kg
p. o./Tag p. o./Tag p. o./Tag p. o./Tag
1 5 12 1,750
2 10 11 1,500
3 5 6 830
4 und 5 4 2 850
6 und 7 3 2,5 700
8 10 2,5 1,000
9 3 3 700
10 5 5 810
13 3 20 28 3,000
[ -H ydroxyäthyl-2-methyl- 4 20 220 2,800
5-nitro-imidazol
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einem zuvor auf etwa 10° C abgekühlten Gemisch von 24,4 g Äthanolamin und 280 ecm wasserfreiem Toluol setzt man unter ständigem kräftigem Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 15° C eine Lösung von 30,8 g rohem 1-Methyl-2-chlorcarbonyl-5-nitropyrrol in 280 ecm Toluol zu.
Man läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen und setzt dann 50 ecm Wasser unter kräftigem Rühren zu. Es bildet sich ein Niederschlag, den man absaugt und dreimal mit je 20 ecm Wasser wäscht. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus 200 ecm Isopropanol erhält man 24,2 g l-Methyl-2-[N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-5-nitropyrrol vom F. = 118° C.
48 g des als Ausgangsprodukt verwendeten rohen l-Methyl-2-chlorcarbonyl-5-nitropyrrols (gelbes öl) wurden durch etwa 30minütiges Erhitzen einer Suspension von 40 g l-Methyl-5-nitropyrrolyl-(2)-carbonsäure in 160 ecm Thionylchlorid unter Rückfluß erhalten.
97,7 g 1 - Methyl - 5 - nitropyrrolyl - (2) - carbonsäure (F. = 205° C) wurden erhalten, indem während 10 Minuten ein Gemisch einer Lösung von 55 g Natriumhydroxyd in 300 ecm Wasser und einer Lösung von l-Methyl-2-äthoxycarbonyl-5-nitropyrrol(F. = 37° C) in 300 ecm Äthanol zum Sieden gebracht wurde. Das zuletzt genannte Pyrrolderivat wurde durch Hydrolyse von 144 g Äthyl-l-methyl-5-nitropyrrolyl-(2)-carboximidathydrochlorid in 1,4 1 Wasser bei 25° C während 12 Stunden erhalten. 240 g dieses letzteren Produkts wurden durch Umsetzung von gasförmigem Chlorwasserstoff mit einer Suspension von 200 g 1-Methyl-2 - cyano - 5 - nitropyrrol (F. = 88° C), das nach H. J. Anderson, Can. J. Chem., 37, 2053 (1959) hergestellt war, in 2 1 wasserfreiem Äthanol hergestellt.
Beispiel 2
Zu einem zuvor auf etwa 10° C abgekühlten Gemisch von 8,4 g n-Butylamin in 50 ecm Benzol setzt man unter ständigem kräftigem Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 15° C eine Lösung von 10,5 g l-Methyl-2-chlorcarbonyl-5-nitropyrrol in 100 ecm Benzol zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und setzt 50 ecm Wasser unter kräftigem Rühren zu. Man
. dekantiert und wäscht zweimal mit je 20 ecm Wasser. Nach Verdampfen des Benzols und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 8,8 g 1-Methyl-2-(N-n-butylcarbamoyl)-5-nitropyrrol in Form von rosagefärbten Kristallen von F. = 56° C.
Beispiel 3
Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 19 g l-Methyl-2-chlorcarbonyl-5-nitropyrrol und 25 g Dimethylamin aus und erhält so nach Umkristallisieren aus Isopropyläther 15 g l-Methyl-2-(N,N-di-
methylcarbamoyl)-5-nitropyrrol in Form blaßgelber Nadeln vom F. = 960C.
Beispiel 4
In eine zuvor auf 5° C abgekühlte Lösung von 19 g l-Methyl-l-chlorcarbonyl-S-nitropyrrol in 100 ecm wasserfreiem Benzol leitet man einen Strom von gasförmigem Monomethylamin unter Rühren und Aufrechterhalten des Abkühlens ein. Nach Sättigung rührt man noch 2 Stunden und setzt dann 50 ecm Wasser zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, reichlich mit Wasser gewaschen (fünfmal 50 ecm) und aus 400 ecm siedendem Isopropanol in Gegenwart von Entfärbungskohle umkristallisiert. Man erhält so 12,6 g in feinen blaßgelben Nadeln kristallisiertes 1 - Methyl - 2 - (N - methylcarbamoyl) - 5 - nitropyrrol vom F. = 192° C.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 8,5 g l-Methyl-2-äthoxycarbonyl-5-nitropyrrol in 65 ecm Isopropanol setzt man 34 ecm einer 38,7%igen Lösung von Monomethylamin in Isopropanol zu. Nach 3stündigem Kontakt beginnt die klare Lösung zu kristallisieren. Man läßt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und saugt dann den Niederschlag ab und wäscht mit zuvor auf 00C abgekühltem Isopropanol. Man erhält so 6,8 g l-Methyl-2-(N-methylcarbamoyl)-5-nitropyrrol vom F. = 192 bis 193° C.
Beispiel 6 Beispiel 8 Beispiel 9
Man arbeitet wie im Beispiel 24, ersetzt jedoch das
Monoäthylamin durch 9,9 g Diäthylamin. Nach 12stündigem Stehenlassen wäscht man die erhaltene organische Lösung mit 50 ecm Wasser und dann dreimal mit je 20 ecm Wasser. Man verdampft das Xylol und erhält 14,5 g Kristalle vom F. = 81°C.
Nach Umkristallisieren aus 80 ecm Isopropyläther erhält man 12 g l-Methyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-5-nitropyrrol vom F. = 82° C.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 6,5 g l-Aminopropanol-(2) in einem Gemisch von 25 ecm Xylol und 25 ecm Chloroform gibt man unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur unterhalb 10° C eine Lösung von 8 g l-Methyl^-chlorcarbonyl-S-nitropyrrol in 50 ecm Xylol zu. Man läßt die Temperatur wieder auf Zimmertemperatur kommen und setzt dann unter Rühren 50 ecm Wasser zu. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und wäscht sie sorgfältig mit Wasser. Nach Trocknen erhält man 8,2 g Substanz, die bei etwa 1100C schmilzt. Durch Verdampfen der organisehen Phase des vorhergehenden mit Wasser gewaschenen Filtrats erhält man noch 1,5 g Produkt, das bei etwa HO0C schmilzt. Man vereinigt diese beiden Festsubstanzen und kristallisiert sie aus 120 ecm siedendem Wasser in Gegenwart von Tierkohle um.
Man erhält so 8,3 g l-Methyl-2-[N-(2-hydroxypropyl)-carbamoyl]-5-nitropyrrol vom F. = 124 bis 125° C.
Zu einer zuvor auf 00C abgekühlten Lösung von 6,1 g wasserfreiem Monoäthylamin in 80 ecm Xylol setzt man unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 15° C eine Lösung von 12,5 g 1-Methyl-2-chlorcarbonyl-5-nitropyrrol in 80 ecm wasserfreiem Xylol zu. Man läßt das Reaktionsgemisch wieder auf Zimmertemperatur kommen und behandelt es nach 12stündigem Stehenlassen mit 50 ecm destilliertem Wasser. Man filtriert die unlösliche Fraktion ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man erhält so 7,2 g l-Methyl-2-(N-äthylcarbamoyl)-5-nitropyrrol vom F. = 1020C.
Eine zweite Fraktion kann durch Verdampfen des Xylols und Umkristallisation des Rückstands aus Isopropyläther erhalten werden (4,2 g).
Beispiel 7
Man stellt eine Lösung von 20 g l-Methyl-2-äthoxycarbonyl-5-nitropyrrol und 50 g wasserfreiem Monoäthylamin in 100 ecm Methanol her. Nach 48stündigem Kontakt bei Zimmertemperatur verdampft man das Methanol unter vermindertem Druck und erhält 20 g 1 - Methyl - 2 - (N - äthylcarbamoyl) - 5 - nitropyrrol vom F. = 102° C, das mit dem im Beispiel 24 beschriebenen Produkt identisch ist.
Man arbeitet wie im Beispiel 24, ersetzt jedoch das Monoäthylamin durch 8 g Isopropylamin und erhält so eine in Wasser und Xylol unlösliche Fraktion, die 13,7 g wiegt und bei 138° C schmilzt. Nach Umkristallisation aus 100 ecm Isopropanol erhält man 11,1g 1 - Methyl - 2 - (N - isopropylcarbamoyl) - 5 - nitropyrrol vom F. = 1390C.
Beispiel 11
Man arbeitet wie im Beispiel 32, geht jedoch von 9,8 g 3-Aminopropanol-(l) und 12 g l-Methyl-2-chlorcarbonyl-5-nitropyrrol aus. Man erhält nach Umkristallisieren aus einem siedenden Gemisch von Isopropanol und Isopropyläther 7,3 g l-Methyl-2-[N-(3 - hydroxypropyl) - carbamoyl] - 5 - nitropyrrol vom F. = 780C.
Beispiel 12
Man löst 4 g 2-Chlorcarbonyl-5-nitropyrrol in 25 ecm wasserfreiem Toluol. Man kühlt äußerlich mit einem Eisbad und leitet einen Strom gasförmigen Ammoniak durch. Es bildet sich ein gelber Niederschlag. Wenn die Ammoniakabsorption beendet ist, nimmt man in 25 ecm Wasser auf, säuert durch Zugabe von 15%iger Salzsäure auf pH 3 an und filtriert vom Unlöslichen ab. Man dampft das Filtrat ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus siedendem Wasser um. Man erhält schließlich 1,4 g 2-Carbamoyl-5-nitropyrrol vom F. = 190 bis 1910C.
Beispiel 13
In eine Lösung von 7,0 g l-(2-Hydroxyäthyl)-2-cyano-5-nitropyrrol in 200 ecm 95%igem Äthanol und 15 ecm 30%igem Wasserstoffperoxyd gibt man 1,8 ecm einer wäßrigen 6,0 n-Natriumhydroxydlösung und erhitzt 3 Stunden auf 5O0C.
Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit einer 4,0 n-Salzsäurelösung und engt unter einem Druck vori etwa 30 mm Quecksilber auf ein kleines Volumen ein.
Man filtriert den zurückbleibenden Kristallbrei, wäscht mit Wasser und trocknet im Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz unter einem Druck von etwa 50 mm Hg; man erhält so 5,5 g l-(2-Hydroxyäthyl)-2-carbamoyl-5-nitropyrrol, das nach dem Umkristalli-
sieren aus Äthylacetat in Form eines gelbbeigen kristallinen Pulvers vom F. = 175 bis 176° C vorliegt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2-Hydroxyäthyl)-2-cyano-5-nitropyrrol wird folgendermaßen hergestellt: Man stellt eine Lösung von 20,8 g 2-Cyano-5-nitropyrrol und 11,4g Natriumäthylat in 260 ecm wasserfreiem Äthanol her; man gibt 400 ecm Dimethylformamid zu und entfernt das Äthanol durch Destillation unter einem Druck von etwa 50 mm Hg, indem man bis auf 70 bis 75°C in der Masse erhitzt; man gibt dann 36 g Glykolmonochlorhydrin zu und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen verjagt man die Lösungsmittel, zuerst unter einem Druck von 50 mm Hg und dann unter 0,4 mm Hg.
Man nimmt den Rückstand in 400 ecm Wasser und 900 ecm Chloroform auf; man trennt die organische Phase ab und wäscht sie nacheinander mit Wasser, mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und wiederum mit Wasser. Man trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter einem Druck von etwa 50 mm Hg zur Trockne ein.
Den kristallisierten Rückstand nimmt man in 15 ecm Chloroform auf, filtriert die Kristalle ab, wäscht mit einigen ecm desselben Lösungsmittels und trocknet bis zur Gewichtskonstanz im Exikator unter einem Druck von etwa 50 mm Hg; man erhält so 14,05 g l-(2-Hydroxyäthyl)-2-cyano-5-nitropyrrol, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch Benzol/Cyclohexan (1:1) in Form eines kristallinen weißcremefarbenen Pulvers vom F. = 114 bis 115° C vorliegt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5-Nitropyrrolderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
O2N -
R1
—CO —N
in der R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest
oder einen Hydroxyäthylrest und R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid, einem Ester oder dem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
O2N -
— COOH
III
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder, falls R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, ein Nitril der allgemeinen Formel
Ο,Ν—'
L-CN
IV
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung von Wasserstoffperoxyd im neutralen oder alkalischen Medium hydrolysiert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I, die basische Eigenschaften aufweisen, in Salze überführt.
109 545/384
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