DD151308A1

DD151308A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-2,4-dion-3-essigsaeuren

Info

Publication number: DD151308A1
Application number: DD22162380A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Siegfried Johne
Original assignee: Manfred Suesse; Siegfried Johne
Priority date: 1980-06-06
Filing date: 1980-06-06
Publication date: 1981-10-14

Abstract

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. deren Ester oder Salze fuer die Praxis als Wirkstoffe zur Verfuegung zu stellen, wobei das Herstellungsverfahren die Verbindungen in guten Ausbeuten liefern soll. Erfindungsgemaesz wird ein Isatosaeureanhydrid mit einem Glycinester in Loesung oder Suspension unter Erwaermen zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Chlorameisensaeurederivat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Anschlieszend werden durch Hydrolyse die entsprechenden Chinazolin-2,4-dion-3-essigsaeuren bzw. deren Salze hergestellt. Diese Verbindungen sind fuer die Medizin sowie die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dion~3-essigsäuren ' \

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin~2,4-dion-3-essigsäuren der allgemeinen Formel V.

Anwendungsg eb ie t d er „.Erfindung .

Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten und Forstwirtschaft von Bedeutung»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .

Es 1st bekannt, daß eine Reihe von Chinazolin-2,4-dion-Derivaten biologische Wirkung zeigen. Decazolin (R. WEGLER "Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel" Bd. V, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1977, S. 325) ist als wirksames Herbizid bekannt. Untersuchungen .über Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur und herbizider Y/irkung wurden bei 3-Alkyl-chinazolin-2,4-dionen (A. SEIDLER, A. FISCHER und G. SCHEUERER, Zeitschrift für Naturforsch. 246, 740 (1969)) durchgeführt.

3-Substituierte 1-Methyl-chinazolin-2,4-dione zeigen sedative und hypotensive Aktivität (S. HAYAO, H.J. HAVERA, W.G. STRYK-KER, T.J. LEIPZIG, R.A. KULP und H.E. HARTZLER, J. Med. Chem. 8, 807 (1965)). Eine diuretische und sedative Aktivität besitzen ebenfalls 1-Alkyl-chinazolin-2,4-dion-3-propionsäuren

„ 2 - & Ä i Ö Z CS

(A. LESPAGNOL, J.L. BERNIER, Ch. LESPAGNOL, J. CAZIN und M. CAZIN, Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeut!ca 9₉ (3), 263 (1974)).

Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (S. JOHNE und B. JUIiG, Pharmazie 33, 299 (1978)), andere sind neu, z.B. die Verbindungen II a. Aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Benzenring monosubstituiert ist, wurden bisher bei Umsetzungen mit Glycinester nur Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten (S. JOHiIE und B. JUNG, Pharmazie 33, 29.9 (1978)). Die gleichzeitige Herstellung von Verbindungen des Typs VI erfolgte bisher nicht. Die Verbindungen III, IV, V und VI sind bisher unbekannt. Eine Ausnahme bildet die unsubstituierte Verbindung V (R=H). Sie wurde von E. KÜHLE und R. WEGLER (BRD - PS 1068263jAnn. Chem. 61.6, 183 (1958)) aus Phthalimido-N-methylsulfonamid durch Umsetzung mit Glycin und von K. LEIvIPERT und G. DOLESCHALL (Acta Chim. Hung. 37, 457 (1963)) durch saure Hydrolyse von 2-Methylmercapto-3,4-dihydro-4-oxo-3-chinazolinyi-acetamid dargestellt. Diese beiden Verfahren ermöglichen jedoch nicht die Darstellung von im Benzenring substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. liefern nur Gemische stellungsisomerer Verbindungen der allgemeinen Formel V.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI für die Praxis als Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des^^Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dion-3-essigsäuren bzw. deren Estern oder Salzen in guten Ausbeuten zu entwickeln.

- 3 - 2 2 16 2 3

Erfindungsgemäß wird ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einem Glycinester, vorzugsweise dem Methylester in Lösung oder Suspension sowie unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt« Im Falle I - Ia wird gegebenenfalls neben Ha auch die entsprechend substituierte Verbindung der Formel VIa erhalten. In den Formeln bedeuten R niederes Alkyl, R Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Carboxyl und η 1 bis 4. Bei η ^Ύ 1 können die Substituenten R gleich oder verschieden sein.

Anschließend werden die Verbindungen der Formel II, wobei auch ein Gemisch aus II und VI eingesetzt werden kann, mit einem Chlorameisensäurederivat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Dabei v/erden im Falle der Verwendung eines Chlorameisensäureesters, beispielsweise des Ethylesters, Verbindungen der Formel III oder VI oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln III und VI erhalten. Setzt man dagegen die Verbindungen der Formel II mit Phosgen in Gegenwart einer Base um, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VI.

Die hergestellten Verbindungen werden nun einer Hydrolyse unterworfen. Saure Hydrolyse der Verbindungen der Formel VI liefert Verbindungen der allgemeinen Formel V.

Alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder VI oder einem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die durch Säureeinwirkung in Verbindungen der Formel V überführt werden. In der Formel IV bedeutet Me Metall und steht insbesondere für Alkali- und Erdalkalimetalle. Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind leicht zugänglich. Sie sind handelsübliche Produkte oder werden nach bekannten Verfahren auf einfache Weise gewonnen.

Der Glyoinester kann auch in Form seines Hydrohalogenids eingesetzt werden, wobei eine anorganische Base, insbesondere

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ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, oder eine organische Base, vorzugsweise Triethylamin, zugesetzt werden muß. Im allgemeinen wird der Glyoinmethylester oder sein Hydroohlorld verwendet.

Die Umsetzung des gegebenenfalls substituierten Isatosäurean— hydrides der allgemeinen Formel I wird in Lösung oder Suspension durchgeführt. Als Lösungsmittel werden organische Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Dioxan oder Wasser verwendet.

Ist die eingesetzte Verbindung der Formel I im Benzenring unsubstituiert oder monosubstituiert, führt die Reaktion mit dem Glyoinester in Lösungsmitteln zur entsprechenden Verbindung der Formel II.

Setzt man jedoch eine Verbindung der Formel Ia um, so erhält man in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen entweder die entsprechende Verbindung der Formel Ha oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln Ha und VIa. Legt man den G-lycinester in großer Verdünnung, d.h. gelöst in viel absolutem Lösungsmittel, vor und gibt die Verbindung der Formel Ia in kleinen Portionen bei 65 - 75 ⁰C zu, so erhält man die Verbindung der Formel Ha alle.in. Suspendiert oder, löst man dagegen die Verbindung der.Formel Ia in wenig absolutem oder wasserhaltigem Lösungsmittel oder in Wasser und gibt den Glycinester zu, so führt die Umsetzung zu einem Gemisoh aus Verbindungen der Formeln Ha und VIa. Je polarer das Lösungsmittel ist, desto größer wird der Anteil der Verbindung der Formel VIa am Reaktionsprodukt.

Die Trennung der Verbindungen der Formeln VIa und Ha erfolgt gegebenenfalls durch Umkristallisieren und/oder Säulenchromatographie. Das Gemisch von Ha und VIa kann aber auch ohne weitere Reinigung mit dem Chlorameisensäureester oder Phosgen, wie oben beschrieben, umgesetzt werden.

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Eine Isolierung der Verbindungen der Formeln II, III, IV und VI ist nicht erforderlich. Das bedeutet, man kann auch Verbindungen der Formel I ohne Isolieren der Zwischenstufen zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzen. Dabei werden für die einzelnen Verfahrensstufen jeweils die Rohprodukte der vorhergehenden Stufe eingesetzt, und das Verfahren wird somit sehr ökonomisch.

Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI sind biologisch aktiv. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht ihre Herstellung in guten Ausbeuten.

Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.

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Beispiel 1

1,25 E (10 mMol) Glycinmethylesterhydroohlorid werden in 300 ml abs. Ethanol gelöst und 1,01 g (10 mMol) Triethylamin eugesetzt. Unter Rühren und bei 65 - 70 ⁰C gibt man 3,21 g (10 mMol) 6,8-Dibrom-isatosäureanhydrid in ca. 10-15 Portionen zu.

Man wartet mit der Zugabe der nächsten Portion bis zum Abklingen der COp-Entwicklung und vollständigen Auflösung. Nach Beendigung der Zugabe wird 20-30 Minuten unter Rüokfluß erhitzt. Duroh Abkühlen fällt 2-Arnino-3,5-dibrom-benzoylglyoinmethylester (Ha, Hai = Br, R¹ = CH-) aus

Schmp.: 162-164 ⁰C (Methanol) Ausbeute: 3,3 g (9,03 mMol) = 90 % d. Th

Das Produkt Ha (Hai = Br, R¹ =* CH₃) kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

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75 g (0,234 Mol) 6,8~Dibrom-isatosäureanhydrid (Ia, HaI=Br) werden vorgelegt und unter Rühren mit einer Lösung von 31,2 g (0,25 Mol) G-lycinmethylesterhydrochlorid und 25,2 g (0,25 Mol) Triethylamin in 200 ml abs. Ethanol versetzt. Man erwärmt langsam "bis auf Siedetemperatur und rührt noch ca. 2 Stunden unter Rückfluß weiter. Bereits in der Siedehitze "beginnt sich ein Gemisch aus Verbindung Ha und VIa (Hai = Br, R = CEL) abzusetzen. Man kühlt, saugt ab und wäscht mit ca. 100 ml kaltem Alkohol, Der verbleibende Rückstand v/ird 4-5 mal mit je 200 ml Methanol aufgekocht und heiß filtriert. Die Methanolextrakte werden vereinigt und auf 2/3 des Volumens eingeengt. Die ausgefallene Substanz Ha (Hai = Br, R¹ « CH₃) wird aus Methanol weiter fraktioniert kristallisiert

Schmp.: ' 159 - 162 ⁰C, Ausbeute! 44 g (0,12 Mol) = 51 % d. Th. Der in Methanol unlösliohe Teil wird aus 1,5 - 2 1 Aceton fraktioniert kristallisiert: VIa (Hai = Br, R¹ » CH₃), Schmp.: 218 - 221 ⁰C, Ausbeute: 21,5 g (0,0548 Mol)

= 23 # d. Th.

Beispiel 3

32,1 g (0,1 Mol) 6,8-Dibrom-isatosäureanhydrid (la, Hai = Br) werden in 300 ml Wasser vorgelegt. Bei 80 ⁰C wird unter Rühren eine Lösung von 8,9 g Glycinmethylester in 100 ml Ethanol zugetropft. Man hält .nooh 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt, saugt ab und kristallisiert, wie unter Beispiel 2 angegeben, aus Methanol um

Ausbeute: 25 g (0,0638 Mol) ^ 64 °h d. Th.

Verbindung VI a (Hal = Br, R¹ = CH₃),

6g (0,0164 Mol) = 16 % d. Th.

Verbindung Ha (Hai = Br, R¹ = CH₁)

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Beispiel 4 ,

3,66 g (10 mMol) 2-Amino-3,5-dibrom-benzoylglycinmethylester werden 5 Stunden mit 40 ml Chlorameisensäureethylester unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureethylester wird im Vakuum bis zur Trockne abdestilliert und mit einer Lösung von 150 ml Ethanol und 1,12 g KOH 7 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Ethanol wird im Vakuum bis zur !Trockne abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird 2-3 mal mit Ether oder Chloroform extrahiert. Mit Salzsäure bringt man die wäßrige Phase unter Kühlen auf pH 3· Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert: V((R) = 6,8-Br₂) Söhmp.: . 310 - 31.2 ⁰C, Ausbeute: 1,9 g (5,02 mMol) = 50 % d. Th. (bezogen auf Ia).

ί»63 S (Ο»⁰'¹ Mol) Isatosäureanhydrid werden zu einer Lösung von 890 mg Glycinmethylester in 100 ml Ethanol gegeben. Nach 10 Minuten Kochen unter Rückfluß wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Chlorameisensäure— ethylester 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureester wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert: III ((R)_n = H, R¹_« CH₃)

Sohmp.: 134 ⁰C,

Ausbeute: 1,71 g (6,1 mMol) « 61 # d. Th. (bezogen auf I, (R)_n - Π)

Beisp_iel__6 ·

9,7 g (0,0308 Mol) Verbindung III ((R)_n= 6-Cl, R¹ « CH₃), 3,64 g KOH werden in 150 ml wäßrigem Alkohol 5 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Man läßt abkühlen und saugt ab. Ausbeute: 8,5 g IV (Me - K; (R)_n = 6-Cl) (0,0279 Mol) £ 90,5 ^ch d. Th.

8,5 g IV (Me = K, (R)_n = 6-Cl) (0,0279 Mol) werden in 150 ml Wasser gelöst, 2-3 mal mit Ether oder Chloroform extrahiert, filtriert und tropfenweise konzentrierte Salzsäure unter,Rühren zugegeben. Man kühlt ab, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um: V

Sohmp.: 327 - 329 ⁰C,

Ausbeute: 6,4 g (0,0251 Mol) ύ 90 <t> d. Th.

Beispiel 8

8 g eines Gemisches von Verbindung Ha (Hai = Br, R « CH₃) und VIa (Hai « Br, R¹ = CH₃) werden mit 100 ml Chlorameisensäureethylester 2 Tage unter RüokfluJß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisenester wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert: VI ((R)_n » 6,8-Br₂, R¹ = CH₃)

Schmp.: 219 - 220 ⁰C, Ausbeute 7,8 g

Beispiel 9

8,2 g (0,05 Mol) Isatosäureanhydrid werden langsam zu einer Lösung von 6,3 g Glycinmethylesterhydrochlorid und 5,1 g Triethylamin in 150 ml abs. Ethanol gegeben. Nach Beendigung der COp-Entwicklung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Chlorameisensäureethylester 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureester wird im Vakuum abdestilliert und der Rüokstand in 150 ml wäßrigem Ethanol gelöst. Unter Rühren gibt man 11,2 g KOH, gelöst in 5 ml Yiasser, zu und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen und saugt Verbindung IV (Me = K, (R)_n = H) ab, löst in 150 ml Wasser, extrahiert 2-3 mal mit Ether oder Chloroform und filtriert die wäßrige Lösung« Unter Rühren und Kühlen gibt man tropfenweise konzentrierte

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Salzsäure bis pH 2 bis 3 zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um: V ((R)_n = H) Schmp.: 297 - 299 ⁰C,

Ausbeute: 6,8 g (0,0309 Mol) = 62 % d. Th. (bezogen auf I ((R)_n - H))

Beispiel 10

Man löst 13,8 g (0,05 Mol) Verbindung Ha (Hal = Cl; R¹ β CH₃) in 150 ml Pyridin und leitet unter Kühlen und Rühren 5 g Phosgen ein. Anschließend hält man noch 1 Stunde bei 80 ⁰C, destilliert den größten Teil des Pyridins im Vakuum ab und gießt den Rückstand in Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Ethanol um: VI ((R)_n) = 6,8-Cl₂, R¹ = CH₃) Schmp.: 190 - 193 ⁰C, Ausbeute 10,2 g (0,0337 Mol) = 67 # d. Th.

Tabellen

Verbindungen	der	Verbindungen der ·	III (Rⁿ = CH-)	Verbindungen der	V	Schmp. (⁰C)
Formel II (R¹	= CH₃)	Formel.	Schmp. (⁰C)	Formel	297 - 299
(R) Schmp	. (⁰C)	(R)_n	134'	(R)_n	327 - 329
6j8-Cl₂ 150 -	152	H	141 - 143	H	₂ 310-312
6,8-Br₂ 162 -	164	6-Cl	142 - 144	6-Cl	322 - 325
		6-Br	140 - 145	6,8-Br	₂ 328 - 330
		6,8-Cl₂		6-Br
			6,8-Cl

Verbindungen der Formel VI (R¹ = CH-)

Schmp. (⁰C)

6,8-Br₂ 219 - 220 6,8-Cl₂ 190 - 193

ro

Hierzu... ^„...Seiten Formeln

+ H₂NCH₂COOR¹

-CO,

Ji

H-CHXOOR

CtCR²

(RV Q

-CH₂COOMe _ MeOR

ΪΗ

H-CHXOOR

¹ R

HfjOCH

2"5

-CH₂COOR'

α: ο ο

X O

Claims

1· Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2^-dion-O-essigsauren der allgemeinen Formel Y, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einem Glyclnester, gegebenenfalls in Form seines Hydrochloride "bei gleichzeitiger Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, in Lösung oder Suspension sowie unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Herstellung des Chinazolin-2,4-dion-3-essigsäureesters der

allgemeinen Formel VI, umsetzt, wobei in den Formeln R für niederes Alkyl, R für Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Carboxyl und η für 1 bis 4 steht und die Substituenten R bei η > 1 gleich oder verschieden sind,

B) die isolierte Verbindung der Formel II oder das feste Rphprodukt der Stufe A mit einem Chlorameisensäurederivat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt, wobei man

a) im Falle der Verwendung eines Chlorameisensäureesters Verbindungen der allgemeinen Formel III und/oder VI herstellt oder

b)im Falle der Verwendung von Phosgen in Gegenwart einer Base Verbindungen der Formel VI herstellt,

C) das feste Rohprodukt der Stufe B oder die isolierten Verbindungen der Formeln III oder VI einer Hydrolyse unterwirft, wobei

a) bei saurer Hydrolyse aus Verbindungen der Formel VI Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt oder

b) bei alkalischer Hydrolyse aus Verbindungen der Formeln III und/oder VI Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt werden, welche durch Einwirkung von Säuren in Verbindungen der Formel V überführt werden, wobei in der Formel IV Me Metall bedeutet und insbesondere für Alkali- und Erdalkalimetalle steht·

2.'Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I ein 6,8-Dihalogen-isatosäureanhydrid eingesetzt und bei der Umsetzung mit dem Glycinester die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ha oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln Ha und VIa, die weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt werden können, hergestellt wird.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II .als Ausgangsstoff für die Stufe B einsetzt und zur entsprechenden Verbindung der Formel III und/oder VI umsetzt.

4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln II und VI als Ausgangsstoff für die Stufe B einsetzt und zur Verbindung der Formel Vl oder zu einem Gemisch aus Verbindungen der Formeln III und VI umsetzt.

5. Verfahren naoh Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung der Stufe B Chlorameisensäureester, beispielsweise der Ethylester, eingesetzt wird.

6. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung der Stufe B Phosgen in Gegenwart einer Base eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man durch saure Hydrolyse Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel V umsetzt.

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8. Verfahren nach Punkt 1 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man durch alkalische Hydrolyse aus Verbindungen der Formeln III und/oder VI Verbindungen der Formel IV herstellt.

9. Verfahren nach Punkt 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IV mittels Säuren in Verbindungen der Formel V überführt.