DD232271A1

DD232271A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2,3-benzotriazin-4-on-3-essigsaeuren, deren salzen und estern

Info

Publication number: DD232271A1
Application number: DD23849182A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Angela Schaks; Siegfried Johne
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1982-03-29
Publication date: 1986-01-22

Abstract

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV fuer die Praxis in ausreichender Menge und guter Qualitaet zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird ein Aminohippursaeureester der allgemeinen Formel III (R exp1 = Alkyl) in Loesung oder Suspension mit salpetriger Saeure zur Reaktion gebracht. Die entstehenden Ester (IV, R exp1 = Alkyl) koennen durch alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Salze (IV, R exp1 = Alkalimetall) bzw. durch anschliessendes Ansaeuern in die Saeuren (IV, R exp1 = H) ueberfuehrt werden. Diese Verbindungen sind fuer die Medizin sowie die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse. Formel

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäuren sowie deren Salzen und Estern der aligemeinen Formel IV.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse. Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Als Antidepressiva wurden 1,2,3-Benzotriazin-4-one synthetisiert, die in 3-Stellung durch die Gruppen -CHaNR¹R², -CH2OCOR³, -CH₂OR⁴ oder-COOR⁵ substituiert sind (Neth. Appl. 6702189).

Bestimmte Benzotriazinderivate sind auch als Akarizide bzw. Insektizide bekannt (R. WEGLER: Chemie der Pflanzenschutz-und Schädlingsbekämpfungsmittel, Bd. !,Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, 1970; M.SÜSSE und S.JOHNE: Z. Chem.

21,431(1981]).

E. M. VAN HEYNINGEN (J. Amer. chem. Soc. 77,6562 [1955]) diazotierte Anthranilsäureethylester und erhielt durch anschließende Reaktion mitAminoessigsäureethylesterin einer Ausbeute von 17,5% 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäureethylester (IV: η = O, R¹ = C₂H₅) (Schmp. 98-100⁰C). Durch Hydrolyse mit NaOH wurde die freie Säure (IV: η = 0, R¹ = H) (Schmp. 193-194⁰C) erhalten. Das bekannte Verfahren liefert jedoch nur geringe Ausbeuten. Der von den Autoren mitgeteilte Schmelzpunkt weist außerdem auf eine unbefriedigende Reinheit des Produktes hin.

Beschrieben wurde weiterhin ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus einem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I (mit η = 0 oder η = 1,6-R) und einem Glycinester der allgemeinen Formel Il (S.JOHNE und B.JUNG, Pharmazie 33,299 [1978]).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, der Praxis die bekannten Verbindungen der allgemeinen-Formel IV (n = 0, R¹ = H oder C₂H₅) in ausreichende? Menge und guter Qu a I its sowie auch neue biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, das 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäuren sowie deren Salze und Ester der allgemeinen Formel IV in hohen Ausbeuten liefert und nach dem diese Verbindungen gleichzeitig in großer Reinheit erhältlich sind.

Erfindungsgemäß wird ein Aminohippursäureester der allgemeinen Formel III (R¹ = Alkyl) in Lösung oder Suspension mit salpetriger Säwe zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV(R¹ = Alkyl) umgesetzt, den man als solchen isoliert oder alkalisch hydrolysiert, wodurch man das Salz (IV, R¹ = Alkalimetall) bzw. nach anschließender Behandlung mit Mineralsäuren oder starken organischen Säuren die freie Säure (IV, R¹ = H) herstellt. In den Formeln IM und IV stehen η für 0 bis 4 und R für Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, wobei im Falle η > 1 die Substituenten R gleich oder verschieden sind, während R¹ in der Formel III Alkyl bzw. in der Formel IV Alkyl, Alkalimetall oder H bedeutet. Zu den geeigneten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III zählen insbesondere solche, die von einem Isatorsäureanhydrid der allgemeinen Formel I und einem Glycinester der allgemeinen Formel Il ausgehen. In der Formel I haben η und R die gleiche Bedeutung wie in den Formeln III und IV, in der Formel Il steht R¹ für Alkyl.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß an den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III keine besondere Reinheitsanforderung gestellt wird. Deshalb kann er als ungereinigtes Rohprodukt eingesetzt werden. Es ist sogar möglich, in einer „Eintopfreaktion" ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einem Glycinester der allgemeinen Formel Il bzw. mit dessen Hydrochlorid in Gegenwart einer Base umzusetzen und das Reaktionsgemisch, das die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III enthält, unmittelbar nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

weiterzuverarbeiten. ."... ._...

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III in einer Mineralsäure, Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel (z. B. in einem wäßrigen Gemisch organischer Lösungsmittel) gelöst oder suspendiert und anschließend mit salpetriger Säure umgesetzt. Zweckmäßigerweise erzeugt man diese erst im Reaktionsgemisch, indem man Salze der salpetrigen Säure und mindestens äquivalente Mengen Mineralsäure einsetzt.

Als vorteilhaft haben sich Reaktionstemperaturen zwischen-10 und+15°C erwiesen. Man kann aber auch bei Raumtemperatur arbeiten, wenn man keine optimale Ausbeute anstrebt.

Die alkalische Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel IV (R¹ = Alkyl) erfolgt mit Alkalimetallhydroxiden in wäßriger oder alkoholischer Lösung oder in Lösungsmittelgemischen. Analysenrein lassen sich z. B. in absoluter alkoholischer Lösung durch Zugabe von Kaliumhydroxid die Kaliumsalze der allgemeinen Formel IV(R¹ = K) ausfällen. Aus den bei der alkalischen Hydrolyse erhaltenen Lösungen bzw. aus Lösungen der Salze der allgemeinen Formel IV (R¹ = Alkalimetall) werden durch Ansäuern mit Mineralsäuren oder starken organischen Säuren die freien Säuren der allgemeinen Formel IV(R¹ = H) erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV auf einfache Weise und in guten Ausbeuten!

Außer den beiden oben erwähnten unsubstituierten Vertretern sind diese Verbindungen neu. Sie sind biologisch aktiv und als Pflanzenwachstumsregulatoren oder Antiallergika verwendbar.

Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführüngsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

3g Isatosäureanhydrid, 2,5g Glycinmethylesterhydrochlorid und 2,75ml Triethylamin werden in 50 ml abs. Methanol gelöst und unter Rühren auf 40-50⁰C erwärmt. Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung wird das MeOH im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml H₂O und 10ml konz. HCI versetzt. Unter Eiskühlung und Rühren werden 1,4g NaNO₂, gelöst in 10 ml Wasser, langsam zugetropft. Man läßt noch 3 h weiterrühren und dabei die Temperatur auf Raumtemperatursteigen. Man saugt ab und kristallisiert aus MeOH um (Schmp. 128-130⁰C). Ausbeute: 3,4g (84% d. Th.) an 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäuremethylester (IV: η = 0, R¹ = CH₃).

Beispiel 2

3,67g 2-Amino-3,5-dibrom-hippursäuremethylester werden mit 50ml Methanol und 5ml konz. HCI versetzt. Unter Eiskühlung und Rühren werden zur obigen Suspension 0,7 g NaNO₂, gelöst in 10ml H₂O, langsam zugetropft. Nach weiteren 5 Stunden Rühren wird auf 30ml Volumen eingeengt, abgekühlt, abgesaugt und aus MeOH umkristallisiert (Schmp. 141⁰C). Ausbeute: 2,8g (75%d. Th.) an 6,8-Dibrom-1,2,3-benzotriazin-4-on-3-essigsäuremethylester (IV: (R)_n = 6,8-Br₂, R¹ = CH₃).

Beispiel 3 >

2,2g 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäuremethylester (IV: η = 0, R¹ = CH₃) werden in 50ml abs. EtOH gelöst und 1,7g KOH in 5ml H₂O zugegeben. Es wird 1 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Das Kaliumsalz wird in H₂O gelöst, mit HCI angesäuert, abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert (Schmp. 1.97-200⁰C). Ausbeute: 1,95 g (95% d. Th.) an 1,2,3-Benzotriazin-4-on-essigsäure (Vl: η = O, R¹ = H).

Beispiel 4

1,2g 6-Brom-1,2,3-benzotriazin-4-on-3-essigsäuremethylester(IV: (R)_n = 6-Br, R¹ = CH₃) werden mit 7ml H₂0,25ml CH₃OH und 0,25g NaOH 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, säuert mit HCI an, destilliert im Vakuum das MeOH ab und kristallisiert aus Wasser um (Schmp. 185-186°C). Ausbeute: 0,6g (53%d.Th.) an 6-Brom-1,2,3-benzotriazin-4-on-3-essigsäure (IV: (R)_n = 6-Br, R¹ = H)

Analog den Beispielen 1 bis 4 werden u.a. die Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt.

Tabelle 1

Verbindungen IV

R	R'	Schmp. (⁰C)	Ausbeute (%)
6-Br	CH₃	134-136	71^a
6-CI	CH₃	121	76
6-CI	H	195-197	91
6,8-Br₂	H	210-212	48
6,8-Cl₂	CH₃	132	69^a
6,8-Cl₂	H	209-211	41

bezogen auf das entsprechende Isatosäureanhydrid

H₂NCH₂COOR,1

NHCH.C00R

(RJn

N-CH₂COOR

Claims

Erfindungsanspruch:

I. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäuren, deren Salzen und Estern der allgemeinen Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminohippursäureester der allgemeinen Formel III (R¹ = Alkyl) in Lösung oder Suspension mit salpetriger Säure zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV (R¹ = Alkyl) umsetzt, den man als solchen oder nach alkalischer Hydrolyse als Salz (R¹ = Alkalimetall) oder nach alkalischer Hydrolyse und anschließendem Ansäuern als Säure (R¹ = H) isoliert, wobei in den Formeln III und IV η für 0 bis 4 und R für Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl steht, die Substituenten R im Falle η > 1 gleich oder verschieden sind und R¹ Alkyl (in der Formel III) bzw. Alkyl, Alkalimetall oder H (in der Formel IV) bedeutet.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß einleitend die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III (R¹ '= Alkyl) in einer Mineralsäure, Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch erzeugt wird, indem man Salze der salpetrigen Säure in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Mineralsäure verwendet.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Temperaturbereich von -10 bis+15⁰C arbeitet.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Aminohippursäureester der allgemeinen Formel III (R¹ = Alkyl) als ungereinigtes Rohprodukt einsetzt.
6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer „Eintopfreaktion" ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I, in welcher η für 0 bis 4 und R für Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl stehen, wobei im Falle η > 1 die Substituenten R gleich oder verschieden sind, mit einem Glycinester der allgemeinen Formel

II, in welcher R¹ Alkyl bedeutet, bzw. mit dessen Hydrochlorid in Gegenwart einer Base umsetzt und unmittelbar auf das gelöste oder suspendierte Reaktionsgemisch, das den entsprechenden Aminohippursäureester der allgemeinen Formel III enthält, salpetrige Säure einwirken läßt, die man gegebenenfalls erst im Reaktionsgemisch erzeugt.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel IV (R¹ = Alkyl) mit Alkalimetallhydroxiden in wäßriger oder alkoholischer Lösung oder in Lösungsmittelgemischen durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 7, dadurch gekennzeichnet, daß mit Kaliumhydroxid aus abs. alkoholischer Lösung die Kaliumsalze der allgemeinen Formel IV (R¹ = K) gefällt werden.
9. Verfahren nach Punkt 1,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß aus den bei der alkalischen Hydrolyse erhaltenen Lösungen bzw. aus Lösungen der Salze der allgemeinen Formel IV (R¹ = Alkalimetall) durch Ansäuern die Säuren der allgemeinen Formel IV (R¹ = H) hergestellt werden.

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