DE2263100C2 - 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als Salze der Verbindung kommen nicht toxische Salze, die durch Umsetzung der Verbindung der Erfindung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzung des entsprechenden Benzopyranopyridins mit einem Salz von y-Piperidinobuttersäure hergestellt worden sind. Zu Vertretern derartiger Salze gehören das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Succinat, Tartrat, Napsylat. Derartige Salze sind dem Fachmann bekannt und werden als »pharmazeutisch verträglich« angesehen.
Die Benzopyranopyridin-Ausgangsverbindung und ihre Herstellung sind in der US-Patentschrift 35 76 798 beschrieben.
Die Umsetzung zwischen dem Benzopyranopyridin-Ausgangsmaterial und der y-Piperidinobuttersäurc oder deren Salz läßt sich leicht dadurch erreichen, daß man etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer
vereinigt und einen geringen Überschuß an einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet. Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur und ist im allgemeinen in etwa 4-20 Stunden beendet. Nach Beendigung der Umsetzung kann die Reaktionsmischung filtriert werden, um das Nebenprodukt, Dicyclohexylharnstoff, zu entfernen und das Lösungsmittel kann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert werden. Der Rückstand kann direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol/Äther, kristallisiert werden oder der Rückstand kann chromatographiert werden und das gewünschte Material wird dann aus den passenden chromatographischen Fraktionen isoliert. Falls die basischen Ester erhalten werden, können die Säureadditionssalze, wie die oben genannten, falls gewünscht, nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist als analgetisches Mittel brauchbar, im allgemeinen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht täglich. Bei Versuchstieren ist die Verbindung d-l-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-l-phenylpropylpropionat (Vergleichsverbindung A) und Codein überlegen, wie die nachstehenden Versuchsergebnisse zeigen. Die analgetische Aktivität wurde mit dem Rattenschwanz-Wegschnelltest nach der Methode vor» Harris et al. J.P.E.T., 169, 17 (1969) und mit dem bekannten Essigsäure-Schmerztest (»writhing-test«) und Heißplattentest nachgewiesen.
Die Verbindung weist außerdem in Dosen von 0,1-20 mg/kg Körpergewicht eine milde Tranquilizer-Aktivität bei Versuchstieren auf.
Die Verbindung übt auch eine antikonvulsive sowie sedativhypnostische Wirksamkeit auf Lebewesen aus.
Die spezielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist folgende:
M) Die Verbindung ist ein tranquilisierendes Mittel bei Mäusen bei oraler Verabreichung von 5-10 mg/kg Körpergewicht; ein analgetisehes Mittel bei oraler Verabreichung von 4-12 mg/kg Körpergewicht bei Mäusen und Ratten; ein sedativ-hypnotisches Mittel bei Katzen und Affen bei oraler Verabreichung von
0,5 -1,0 mg/kg.
Nachstehend wird die analgetische Wirkung der Verbindung der Erfindung mit der entsprechenden Wirkung des zugrundeliegenden Alkohols (vgl. US-PS 35 76 798, Anspruch 7) sowie von Codeinphosphat, Vergleichsverbindung A und Anileridin · HCl, drei bekannten Analgetika, verglichen. Es zeigt sich, daß die beanspruchte Verbindung den Vergleichsverbindungen in bezug auf analgetische Wirkung und Toxizität überlegen ist.
Tabelle I
Analgetische Wirkung an der Maus auf der heißen Platte
Verbindung ED50 LD50
(mg/kg, p.o.) (mg/kg)
Erfindungsgemäße Verbindung 4,2 >1000 (Maus, p.o.)
l^^,4-tetrahydro-5H-[l]-benzopyranot3,4-d]pyridm
(US-PS 35 76 798)		 7,7 600 (Maus, p.o.)
Codeinphosphai 27,0 84 (Ratte, p.o.)
Vergleichsverbindung A 57,7 35 (Maus, i. v.)
Anileridin · HCl 10,9 -57 (Ratte, p.o.)
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von SO^pp^yyJ
l,2,3,4-tetrahydro-5H^l]-benzopyrano-[3,4Hi]-pyridm-hydrochlorid
Beispiel 1
4,5 g (11,4 mMol) S.S-^J^^^
pyrano-[3,4-d]-pyridin, 2,58 g (12,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2,49 g (12,0 mMol) y-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid (Gruickshank und Sheehan, J. Am. Chem. Soc., 83, 2891 (1961) Fp = 190-192°) vereinigt man in 250 ml Methylenchlorid und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren abgetrennt, das Methylenchlorid entfernt man mit Hilfe eines Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird in Benzol oder Benzol/Cyclohexan-Gemischen aufgelöst und mehrmals filtriert, um «ine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser und lyophilisiert, wobei man 2,3 g (37%) des Produktes als hellgelbe Festsubstanz erhält.
Das Material besitzt einen Rf-Wert von 0,5 bei der Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCl3); die IR-und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Analyse berechnet für C35H53ClN2O3 · 2'/2 H2O (MGew. = 630,27):
C, 66,70; H, 9,29; N, 4,46% Gef.: C, 66,58; H, 8,93; N, 4,54%.
40
Beispiel 2
Man vereinigt äquimolare Mengen S^-Dimethyl-lO-hydroxy-S-ß-methyl^-octyl^-Q-propinyl)-!^^- tetrahydro-5H-[l]-benzopyrano-[3,4-d]-pyridin, Dicyclohexylcarbodiimid und y-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid in Methylenchlorid. Nach etwa 16 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung gekühlt und das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft und ergibt einen hellgelben Rückstand, der in einer Methylenchlorid/Cyclohexan-Mischung aufgelöst und 16 Stunden lang in der Kälte stehengelassen wird. Eine kleine Menge weiterer Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und die Lösungsmittel werden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Der zurückbleibende Rückstand wird im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert, wobei man eine farblose Festsubstanz mit dem Schmelzpunkt 108 -111°C erhält. Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCl3) zeigt, daß die Verbindung rein ist; die NMR- und IR-Spektren des Materiales stimmen mit denen des gewünschten Produktes überein.
Analyse berechnet für C35H53ClN2O3 (MGew.
C, 71,80; H, 9,12, N, 4,78% Gef.: C, 71,82; H, 9,17; N, 4,85%.
585,24):
Man erhält eine zweite Materialfraktion durch Aufarbeiten der Mutterlauge, dieses Material entspricht dem Hauptansatz jeder Beziehung.
Analyse:
Gef.: C, 71,66; H, 9,05; N, 4,76%.
50 55 60 65
Beide Mengen ergeben eine Gesamtausbeute von 95%.

Claims (3)

Patentansprüche:
1.5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-l^,3,4-tetrahydro-5H-[l]-benzopyrano[3,4-d]pyridin der Formel
CH2CsCH
N OCO(CH2)JN
sowie dessen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise S.S-Dimethyl-lO-hydroxy-S-O-methyl^-octyl^-Q-propinylH^S^-tetrahydro-5H-[l]-benzopyrano[3,4-dJpyridin mit y-Piperidinobuttersäure verestert und die Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen.
DE2263100A 1971-12-27 1972-12-22 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE2263100C2 (de)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4042694A (en) * 1972-12-04 1977-08-16 Sharps Associates Novel heterocyclic esters of benzopyranopyridines
DK328674A (de) * 1973-07-13 1975-03-17 Abbott Lab
US4025640A (en) * 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4247557A (en) * 1976-08-04 1981-01-27 Abbott Laboratories Benzopyranopyridines as antiglaucoma agents
US4248874A (en) * 1976-08-04 1981-02-03 Abbott Laboratories Benzopyrano compounds as antiglaucoma agents
US4217351A (en) * 1976-08-04 1980-08-12 Abbott Laboratories Benzopyrano quinuclidines useful as antiglaucoma agents
US4136183A (en) 1976-08-04 1979-01-23 Abbott Laboratories Benzopyranopyridines as antiglaucoma agents
US4066655A (en) * 1976-10-29 1978-01-03 Warner-Lambert Company 4,10-Dihydro-4,10-dioxo-1H-1-benzopyrano[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acids, salts and esters
US4305938A (en) * 1980-06-09 1981-12-15 Abbott Laboratories 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents
MX2011001887A (es) 2008-08-22 2011-04-04 Baxter Int Derivados de bencil carbonato polimericos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542789A (en) * 1964-12-23 1970-11-24 Warner Lambert Pharmaceutical Process for the preparation of benzyl-(ortho - tertiary - aminoalkoxy) benzyl thioethers
US3522260A (en) * 1965-09-27 1970-07-28 Dow Chemical Co 1,2,3,4 - tetrahydro - 5h - (1)benzopyrano (3,4-d)pyridines and 1,2,3,4,13,14 - hexahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-d)pyridines
US3576798A (en) * 1965-09-27 1971-04-27 Little Inc A 1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano (3,4-d)pyridines
US3452046A (en) * 1966-04-29 1969-06-24 Squibb & Sons Inc Dibenzoazathiacycloalkane carboxamides and related oxa compounds
CH481104A (de) * 1967-01-25 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3514464A (en) * 1967-05-29 1970-05-26 Little Inc A 5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-c)pyridines
US3656906A (en) * 1970-04-13 1972-04-18 Little Inc A Method for detecting and quantitating the presence of cannabinoids and analogs thereof in biological materials and resulting products
US3728360A (en) * 1971-08-31 1973-04-17 Little Inc A Ester derivatives of tetrahydrocannabinol
US3787424A (en) * 1972-05-08 1974-01-22 Sharps Ass Dialkylamino esters of benzopyranopyridines

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FI55201C (fi) 1979-06-11
US3991194A (en) 1976-11-09
CH561216A5 (de) 1975-04-30
PH12875A (en) 1979-09-25
DK133811B (da) 1976-07-26
CA1029724A (en) 1978-04-18

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