DE2263100C2 - 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als Salze der Verbindung kommen nicht toxische Salze, die durch Umsetzung der Verbindung der Erfindung
mit einer organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzung des entsprechenden Benzopyranopyridins
mit einem Salz von y-Piperidinobuttersäure hergestellt worden sind. Zu Vertretern derartiger
Salze gehören das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat,
Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Succinat, Tartrat, Napsylat. Derartige Salze sind dem Fachmann
bekannt und werden als »pharmazeutisch verträglich« angesehen.
Die Benzopyranopyridin-Ausgangsverbindung und ihre Herstellung sind in der US-Patentschrift 35 76 798
beschrieben.
Die Umsetzung zwischen dem Benzopyranopyridin-Ausgangsmaterial und der y-Piperidinobuttersäurc oder
deren Salz läßt sich leicht dadurch erreichen, daß man etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer
vereinigt und einen geringen Überschuß an einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet.
Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur und ist im allgemeinen in etwa 4-20 Stunden beendet.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die Reaktionsmischung filtriert werden, um das Nebenprodukt,
Dicyclohexylharnstoff, zu entfernen und das Lösungsmittel kann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert
werden. Der Rückstand kann direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol/Äther, kristallisiert
werden oder der Rückstand kann chromatographiert werden und das gewünschte Material wird dann
aus den passenden chromatographischen Fraktionen isoliert. Falls die basischen Ester erhalten werden, können
die Säureadditionssalze, wie die oben genannten, falls gewünscht, nach bekannten Methoden hergestellt
werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist als analgetisches Mittel brauchbar, im allgemeinen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht täglich. Bei Versuchstieren ist die Verbindung d-l-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-l-phenylpropylpropionat (Vergleichsverbindung A) und Codein überlegen, wie die nachstehenden Versuchsergebnisse zeigen. Die analgetische Aktivität wurde mit dem Rattenschwanz-Wegschnelltest nach der Methode vor» Harris et al. J.P.E.T., 169, 17 (1969) und mit dem bekannten Essigsäure-Schmerztest (»writhing-test«) und Heißplattentest nachgewiesen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist als analgetisches Mittel brauchbar, im allgemeinen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht täglich. Bei Versuchstieren ist die Verbindung d-l-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-l-phenylpropylpropionat (Vergleichsverbindung A) und Codein überlegen, wie die nachstehenden Versuchsergebnisse zeigen. Die analgetische Aktivität wurde mit dem Rattenschwanz-Wegschnelltest nach der Methode vor» Harris et al. J.P.E.T., 169, 17 (1969) und mit dem bekannten Essigsäure-Schmerztest (»writhing-test«) und Heißplattentest nachgewiesen.
Die Verbindung weist außerdem in Dosen von 0,1-20 mg/kg Körpergewicht eine milde Tranquilizer-Aktivität
bei Versuchstieren auf.
Die Verbindung übt auch eine antikonvulsive sowie sedativhypnostische Wirksamkeit auf Lebewesen
aus.
Die spezielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist folgende:
Die spezielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist folgende:
M) Die Verbindung ist ein tranquilisierendes Mittel bei Mäusen bei oraler Verabreichung von 5-10 mg/kg
Körpergewicht; ein analgetisehes Mittel bei oraler Verabreichung von 4-12 mg/kg Körpergewicht bei
Mäusen und Ratten; ein sedativ-hypnotisches Mittel bei Katzen und Affen bei oraler Verabreichung von
0,5 -1,0 mg/kg.
Nachstehend wird die analgetische Wirkung der Verbindung der Erfindung mit der entsprechenden Wirkung
des zugrundeliegenden Alkohols (vgl. US-PS 35 76 798, Anspruch 7) sowie von Codeinphosphat, Vergleichsverbindung A und Anileridin · HCl, drei bekannten Analgetika, verglichen. Es zeigt sich, daß die beanspruchte
Verbindung den Vergleichsverbindungen in bezug auf analgetische Wirkung und Toxizität überlegen
ist.
Analgetische Wirkung an der Maus auf der heißen Platte
| Verbindung | ED50 | LD50 |
| (mg/kg, p.o.) | (mg/kg) | |
| Erfindungsgemäße Verbindung | 4,2 | >1000 (Maus, p.o.) |
| l^^,4-tetrahydro-5H-[l]-benzopyranot3,4-d]pyridm (US-PS 35 76 798) |
7,7 | 600 (Maus, p.o.) |
| Codeinphosphai | 27,0 | 84 (Ratte, p.o.) |
| Vergleichsverbindung A | 57,7 | 35 (Maus, i. v.) |
| Anileridin · HCl | 10,9 | -57 (Ratte, p.o.) |
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von SO^pp^yyJ
l,2,3,4-tetrahydro-5H^l]-benzopyrano-[3,4Hi]-pyridm-hydrochlorid
l,2,3,4-tetrahydro-5H^l]-benzopyrano-[3,4Hi]-pyridm-hydrochlorid
4,5 g (11,4 mMol) S.S-^J^^^
pyrano-[3,4-d]-pyridin, 2,58 g (12,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2,49 g (12,0 mMol) y-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid (Gruickshank und Sheehan, J. Am. Chem. Soc., 83, 2891 (1961) Fp = 190-192°) vereinigt man in 250 ml Methylenchlorid und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren abgetrennt, das Methylenchlorid entfernt man mit Hilfe eines Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird in Benzol oder Benzol/Cyclohexan-Gemischen aufgelöst und mehrmals filtriert, um «ine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser und lyophilisiert, wobei man 2,3 g (37%) des Produktes als hellgelbe Festsubstanz erhält.
pyrano-[3,4-d]-pyridin, 2,58 g (12,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2,49 g (12,0 mMol) y-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid (Gruickshank und Sheehan, J. Am. Chem. Soc., 83, 2891 (1961) Fp = 190-192°) vereinigt man in 250 ml Methylenchlorid und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren abgetrennt, das Methylenchlorid entfernt man mit Hilfe eines Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird in Benzol oder Benzol/Cyclohexan-Gemischen aufgelöst und mehrmals filtriert, um «ine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser und lyophilisiert, wobei man 2,3 g (37%) des Produktes als hellgelbe Festsubstanz erhält.
Das Material besitzt einen Rf-Wert von 0,5 bei der Dünnschichtchromatographie (10% MeOH/CHCl3); die
IR-und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Analyse berechnet für C35H53ClN2O3 · 2'/2 H2O (MGew. = 630,27):
C, 66,70; H, 9,29; N, 4,46% Gef.: C, 66,58; H, 8,93; N, 4,54%.
40
Man vereinigt äquimolare Mengen S^-Dimethyl-lO-hydroxy-S-ß-methyl^-octyl^-Q-propinyl)-!^^-
tetrahydro-5H-[l]-benzopyrano-[3,4-d]-pyridin, Dicyclohexylcarbodiimid und y-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid
in Methylenchlorid. Nach etwa 16 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung gekühlt und das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft
und ergibt einen hellgelben Rückstand, der in einer Methylenchlorid/Cyclohexan-Mischung aufgelöst und
16 Stunden lang in der Kälte stehengelassen wird. Eine kleine Menge weiterer Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert
und die Lösungsmittel werden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Der zurückbleibende
Rückstand wird im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert,
wobei man eine farblose Festsubstanz mit dem Schmelzpunkt 108 -111°C erhält. Dünnschichtchromatographie
(10% MeOH/CHCl3) zeigt, daß die Verbindung rein ist; die NMR- und IR-Spektren des Materiales
stimmen mit denen des gewünschten Produktes überein.
Analyse berechnet für C35H53ClN2O3 (MGew.
C, 71,80; H, 9,12, N, 4,78% Gef.: C, 71,82; H, 9,17; N, 4,85%.
585,24):
Man erhält eine zweite Materialfraktion durch Aufarbeiten der Mutterlauge, dieses Material entspricht dem
Hauptansatz jeder Beziehung.
Analyse:
Gef.: C, 71,66; H, 9,05; N, 4,76%.
Gef.: C, 71,66; H, 9,05; N, 4,76%.
50
55
60
65
Beide Mengen ergeben eine Gesamtausbeute von 95%.
Claims (3)
1.5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-l^,3,4-tetrahydro-5H-[l]-benzopyrano[3,4-d]pyridin
der Formel
CH2CsCH
N OCO(CH2)JN
sowie dessen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise S.S-Dimethyl-lO-hydroxy-S-O-methyl^-octyl^-Q-propinylH^S^-tetrahydro-5H-[l]-benzopyrano[3,4-dJpyridin
mit y-Piperidinobuttersäure verestert und die Verbindung gegebenenfalls
in ein Salz mit einer Säure überführt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmakologisch verträglichen
Trägerstoffen.
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|---|---|
| DE2263100A1 DE2263100A1 (de) | 1973-07-12 |
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| DE2263100A Expired DE2263100C2 (de) | 1971-12-27 | 1972-12-22 | 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel |
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| US3452046A (en) * | 1966-04-29 | 1969-06-24 | Squibb & Sons Inc | Dibenzoazathiacycloalkane carboxamides and related oxa compounds |
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