DE1670480C2 - Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE1670480C2
DE1670480C2 DE1670480A DE1670480A DE1670480C2 DE 1670480 C2 DE1670480 C2 DE 1670480C2 DE 1670480 A DE1670480 A DE 1670480A DE 1670480 A DE1670480 A DE 1670480A DE 1670480 C2 DE1670480 C2 DE 1670480C2
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pyrimidine
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

(Π)
CH3 CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R4 R1
R3
(ΠΙ)
in der
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R3 und R*, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe oder Halogen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung des erhaltenen Kondensationsprodukts oder die Koncäensationsreaktion zwischen dem 2-Aminopyriair. der Formel Il und der Verbindung der Formel III in Anwesenheit von Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure und einem sauren Kondensationsmittel durchführt,
wobei man
bei Durchführung der Kondensationsreaktion in Anwesenheit von Phosphorsäure und saurem Kondlensationsmittel das Pyrido[1.2'a]pyrimidinderivat'der Formel I,
bei Durchführung der Kondensationsreaktion in Abwesenheit von Phosphorsäure und saurem Kondensationsmittel zunächst das Kondensationsprodukt von 2-Aminopyridin der Formel Il mit Verbindung der Formel III erhält, das man gegebenenfalls nach Isolierung — nach Zugabe von Phosphorsäure und saurem Kondensationsmittel zu dem Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivat der Formel I cyclisiert,
das dann in an sich bekannter Weise in seine Säureadditionssalze oder seine quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden kann,
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Kondensationsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid und/oder Salzsäure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindungen der Formel III Äthoxymethylen-malonsäureester, Acetessigsäure oder Acetessigester verwendet.
6. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung der Ansprüche 1 oder 2 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
uie trfindung betrifft neue Pyrido[l,2-ajpyrimidinderivate der allgemeinen Formel
0)
in der
R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
j5 R2 Wasserstoff, eine Carboxyl-, Carbäthoxy- oder eine Carbamoylgruppe bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen wertvolle Pharmazeutica dar, die sich durch narkosepotenzierende, antipyretische und analgetische Wirkungen auszeichnen. Bei einigen Derivaten wurde auch eine schmerzblockierende (algolytische) Wirkung beobachtet.
Als besonders wirksam hat sich das 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin bzw. dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere das quaternäre Methosulfat erwiesen.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der neuen
so PyridofJ,2-a]pyrimidinderivate.
Aus Ber. 54, 814 (1921) und Ber. 57, 1168 (1924) ist bekinnt, daß sich Pyrido[!,2-a]pyrimidine bzw. deren Nitro-, Äthyl- u'.sd Alkylderivate durch Umsetzung von 2-Aminopyridin mit Malonestern oder Alkylmalonestern und anschließender Nitrierung des erhaltenen Reaktionsproduktes herstellen lassen, und aus J. Am. Chem. Soc. 70, 3348-3350 (1948) ist bekannt, daß das Reaktionsprodukt, daß sich bei der Umsetzung von substituierten 2-Amino-pyridinen mit Äthoxymethylenmalonsäureester bildet, von der Stellung der Substituenten im 2-Aminopyridin abhängt, So reagieren bei dieser Umsetzung nur die 4- oder 5-substituierten 2-Aminopyridine wie das unsubstituierte 2-Aminopyridin unter Bildung von Pyrido[l.2-a]pyrimidinderivaten, nicht aber die 6-substituierten 2-Aminopyridine. Mit den 6-substituierten 2-Aminopyridinen werden dagegen bei dieser Umsetzung die 1,8-Naphthyridinderivate gebildet, in Ausbeuten von 90 bis 95%.
Den Verlauf der beiden Reaktionen veranschaulicht folgendes Schema:
COOC1H3
Die aus J. Am. Chem. Soc. 70, 3348-3350 bekannt gewordenen Versuchsergebnisse wurden durch weitere Veröffentlichungen Lestätigt
So wurde z. B. nach J. Org. Chem. 15, 377 (1950) bei der Umsetzung von Malonester mit 2-Aminopyridinen, die in 6-SteIlung durch eine Amino-, Acetylamino- oder Äthoxygruppe substituiert waren, die 1,8-Naphthyridinderivate gebildet, mit 2-Amino-6-methyI-pyridin dagegen kein praktisch nützliches Produkt erhalten, nach J. Chem. Soc. (1951) 551 -554 bzw. J. Org. Chem. 23, 1358-1369 (1958) wurde bei der Umsetzung von 2-Aminopyridin mit 0-Aminocrotonsäure bzw. Acrylsäureäthylester mit nachfolgender Cyclisierung unter Erwärmen 2-Methy'-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin bzw. 2-Oxo-3,4-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten, während bei den Versuchen, das ö-Methyl-2-amino-pyridin mit Acetessigester bzw. Acrylsäureäthylester oder Chlorpropionsäureäthylester zu kondensieren und das erhaltene Kondensat dem thermischen Ringschluß zu unterwerfen, in keinem Fall ein cyclisiertes Produkt erhalten wurde.
Es war daher sehr überraschend, daß sich die Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
45
50
in der
R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff, eine Carboxyl-, Carbäthoxy-, Carbo-
methoxy- oder eine Carbomylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze in nahezu quantitativer Ausbeute durch Kondensation von 6-Methyl-2-aminopyridin der Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
NH2
(Ii)
60
65
CH,
(ΠΙ)
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe oder Halogen bedeuten,
herstellen lassen, wenn man die Cyclisierung des erhaltenen Kondensationsproduktes aus II und III oder die Kondensationsreaktion zwischen dem 2-Amino-pyridin der Formel II und der Verbindung der Formel III in Anwesenheit von Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure und einem sauren Kondensaiionsmittel durchführt,
wobei man bei Durchführung der Kondensationsreaktion in Anwesenheit von Phosphorsäure und saurem Kondensationsmittel das Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivat der Formel I,
bei Durchführung der Kondensationsreaktion in Abwesenheit von Phosphorsäure und saurem Kondensationsmittel zunächst das Kondensationsprodukt von 2-Aminopyridin der Formel II mit Verbindung der Formel III erhält,
das man — gegebenenfalls nach Isolierung — nach Zugabe von Phosphorsäure und saurem Kondensationsmittel zu dem Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivat der Formel I cyclisiert,
das dann in an sich bekannter Weise in seine Säureadditionssalze oder seine quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden kann.
Als saures Kondensationsmittel kann man Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid und/ oder Salzsäure benutzen.
Als Verbindungen der Formel III werden zweckmäßig Äthoxymethylenmalonsäure, Acetessigsäure bzw. deren Derivate, verwendet. Anstelle der Carbonsäure kann man deren Ester, Halogenide, Anhydride öder Amide heranziehen.
Der Ringschluß wird gemäß Erfindung in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittel und Phosphorsäure durchgeführt. Es ist überraschend, daß ein saures Kondensationsmittel allein nicht genügt. So kann z. B. in Gegenwart von Phosphoroxychlorid allein der Ring-
15
schiuß praktisch nicht durchgeführt werden. Eine minimale Menge an Phosphorsäure ist nicht zu entbehren. Um eine fast quantitative Ausbeute zu erreichen, werden auf 1 Mo| des Reagens etwa 2/3 Mol Phosphorsäure verwendet Es ist vorteilhaft, in Gegenwart von Polyphorsphorsäure zu arbeiten. Anstelle der Polyphosphorsäure kann man Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd oder ein Gemisch beider anwenden.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Erfindung wird das Reaktionsgemisch nach erfolgtem Ringschluß mit einem Alkohol, z. B. Methanol, Isopropanol, Butanol, verdünnt Es ist vorteilhaft, Äthanol zu benutzen. Hierbei wird das überschüssige Phosphoroxychlorid zersetzt. Aus dem Reaktionsgemisch fällt das Reaktionsprodukt nach einigem Stehen oder Kühlen aus. Aus dem Rohprodukt werden die Nebenprodukte durch Extraktion mit Chioroform oder einem anderen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol, Dichlormethan, Dichloräthan, Essigester, entfernt Das Produkt kann auch durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der Formel I können mit organischen oder anorganischen Säuren zu den entsprechenden Additionssalzen bzw.dirch Umsetzung mit Quaternärisierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden. Aus den Salzen können die Basen freigesetzt und auch weitere Salze erhalten werden. So kann man z. B. die salzsauren, schwefelsauren, phosphorsauren, ameisensauren, Oxalsäuren, salicylsauren, weinsauren Salze bzw. quaternären Alkylbromide, -jodide, -chloride, -sulfate, jo -nitrate herstellen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit wurden die Verbindungen der Erfindung:
A 6-Methyl-4-oxo-3-carbäthoxy-4H-pyrido[1,2-a]-
pyrimidin-Hydrochlorid,
B 1 ,e-DimethyW-oxo-S-carbäthoxy^H-pyrido-
fj,2-a]pyrimidin-MethosuIfat,
C 6-Methyl-4-oxo-3-carboxy-4H-pyrido[l ,2-a]-
pyrimidin,
D 2,6-DimethyI-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin,
E 6-MethyI-4-oxo-3-carbamoyl-4H-pyrido[l ,2-a]-
pyrimidin
mit den im Handel erhältlichen bekannten Analgetica:
F 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyI-
3-pyrazoIin-5-on,
G Acetylsaücylsäure und
H N-Methy!-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1 -phenyl-
3-pyrazolin-4-yl)-aminomethan-sulfonsäure
bezüglich der Morphin-potenzierenden und Narkosepotenzierenden Wirkung verglichen. Die Versuche wurden an Mäusen durchgeführt und die miteinander zu vergleichenden Dosen per os verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung LD50 ED50 Morphin-potenzierende
Wirkung
Algolytischer Test**)		 Narkose-potenzie-
rende Wirkung
mg/kg mg/kg*) ED50 mg/kg ED 500% mg/kg
F 600 200 0 0
G 1500 400 0 0
H - 320 0 0
A 1400 420 500 230
B 1600 500 750 750
C 1200 285 500 1000
D 205 23 75 50
E 390 25 150 120
0 = Völlig unwirksam auch in subtoxischen Dosen.
*) = Heißprattentest; G. Woire und A. P. McDonald, J. Pharmacol. 80. 300 (1944).
**) = Nach J. Knoll in Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation (Ausg. P. F. Siegler und J. H. Moyer. Chicago. Jahrbuch Med. Publ. 1967, 305).
Diese Vergleichsversuchsdaten zeigen, daß die bekannten Minoranalgetica die Operationsschmerzen nicht einmal in subtoxischen Dosen mildern und sich praktisch in der Morphin-potenzierenden wie auch der Narkose-potenzierenden Wirkung als völlig unwirksam en erwiesen haben. Im Gegensatz dazu haben sich die Pyridof l,2-a]pyrimidine der Erfindung bei diesen Versuchen als sehr wirksam erwiesen. Dies zeigt, daß die neuen Pyrido[l,2-a]pyrimidine der Erfindung einen wesentlich breiteren Wirkungsbereich als die bekannten *-. Vergleichsverbir.dungen aufweisen.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1
139,2 g ««'-Picolyl-amino-melhylen-malonsäurediäthylestcr (Fp: 113-114°C), 230 g Phosphoroxychlorid und 35 g Polyphosphorsäure (0,35 Mol) werden unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, darauf bei 30 bis 40°C langsam 500 ml abs Äthanol zugegeben, wobei sich das Reaktionsge.nisch erwärmt. Unter weiterem Rühren wird auf Raumtemperatur abgekühlt, danach das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit abs. Alkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 130 g 3 Carbäthoxy-4-oxo-6-
methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin.HCI erhall. Schwachgelbe Kristalle. Fp: 218 - 2200C.
Nach Reinigung durch Extraktion mit 300 ml Chloroform erhält man 120 g eines reinen, weißen Produktes, Fp: 223- 224"C. Ausbeute: 89,5%.
In wäßriger Lösung erhält man mit Pikrinsäure das kristalline Pikrat. Gelbe Kristalle. Fp: 170 - 173°C.
Das Produkt ist wasserlöslich. Es bildet eine 25%ige wäßrige Lösung; es ist schwer löslich (I bis 2%) in Äthanol, Methanol, Chloroform, Butanol, Eisessig, Dimethylformamid; unlöslich in Aceton, Dichlormethan, Dichloräthan, Äthyhcetat, Benzol.
Analyse:
gefunden (%): C 53,65 H 4.83 N 10.54 Cl 13,34
berechnet (%): C 53.64 H 4.87 N 10,42 Cl 13,19
Durch Umsetzen der Base mit Salicylsäure in Alkohol wird das Salicylat erhalten. Fp: 83 - 85°C.
6.0 g NaOH werden in 150 ml Wasser gelöst, 23,2 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-mcthyl-4tl-pyrido[l.2-a]pyrimidin zugesetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit einer 10%igen Salzsäurelösung auf pH 3 — 4 angesäuert. Der erhaltenen kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp: 180- 18TC
Dieses Rohprodukt wird in einer Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, mit Tierkohle entfärbt und mit Salzsäure gefällt. F.s werden 15,0 g 3-Carboxy-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidin erhalten. Fp: 190-19PC.
Analyse:
gefunden (%): C 58.60 H 4.00 N 13,62
berechnet (%): C 58.82 H 3.95 N 13,72
Beispiel 2
54,1 g 2-Amino-6-methylpyridin, 108,1 g Äthoxy-methylen-malonsäureester (n = 1,4580 bis 1,4623), 306,7 g Phosphoroxychlorid und 35 g Polyphosphorsäure werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann wie in Beispiel 1 weiter aufgearbeitet. Das Produkt ist 3-Carbätiioxy-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin.HCI.
268,7 g des so erhaltenen 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-me- : thyI-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin.HCI werden in 2000 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt, wonach das Produkt in Form von schillernden Kristallen ausfällt, die filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 220 g der Base, ^aren Schmelzpunkt in Abhängigkeit des Wassergehalts zwischen 55 und 85° C schwankt, gewöhnlich jedoch 61 bis62°C beträgt. Über Phosphorpentoxyd getrocknet, schmilzt die Base bei 94 bir 95° C. Wenn das bei 61 bis 62° C schmelzende Produkt aus abs. ; Alkohol umkristallisiert wird, erhält man 3-Carbä thoxy-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin ebenfalls mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 950C.
Analyse:
gefunden (%): C6Z06 H 5.12 N 12,10
berechnet (%): C 62,10 H 5,17 N 12,06
Anstelle des Natriumcarbonats kann zum Freisetzen der Base Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat verwendet werden.
26,9 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methy!-4H-pyriao{ 12-a]pyrimidin.HC! werden in 300 mi abs. Alkohol mit 19,6 ϊ konzentrierter Schwefelsäure 5 Minuten zum
60 Sieden erhitzt, das ausgefallene Produkt kalt filtriert und mit abs. Alkohol gewaschen, wobei man 30 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-4ll-pyrido[1,2-a]pyrimidin.H2S04 erhält. Fp: 182-I85°C. Aus abs. Alkohol umkristallisiert, erhält man 28 e eines schneeweißen Produktes. Fp: 185-186° C, wasserlöslich.
Man setzt 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin bei Raumtemperatur mit Methyljodid, Methylbromid bzw. Dimethylsulfat um, läßt die Reaktionsmischung im Dunkeln stehen und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält folgende Produkte:
1.6-Dimethyl-J-carbätln,<y-4-oxo-4H-pyrido[l,2 a]pyrimidinium-|odid:Ge!be Kristalle. Fp: 236-237''C.
Analyse:
gefunden (%): C 41.42 H 3,8 N 7.6 I 33.2 berechnet (%):C 41,72 H 4,04 N 7.48 J 33,91
l,6-Dimethyl-3-carbä(hoxy-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-Bromid. Fp: 203-204r C.
gefunden (%): Br 24,17
berechnet (%): Br 24,45
1,6- Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinium-Methosulfat. Fp.: 178- 1800C, wasserlöslich.
gefunden (0Zo): S 8,76
berechnet (%): S 8,92
17,0 g Silbernitrat werden in wäßriger Lösung zu 37,4 g l.6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-]odid gegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 14 g l,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-Nitrat. Nadeiförmige Kristalle. Fp: 176° C. wasserlöslich.
gefunden (%): N 13,71
berechnet (%): N 13,59
Beispiel 3
108,2 g 2-Amino-6-methylpyridin, 130,1 g Acetessigester, 613,4 g Phosphoroxychlorid und 70 g Polyphosphorsäure werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt, wobei man 140 g eines schwachrosa. gefärbten Produktes erhält, das aus Alkohol umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen wird. Man erhält 105 g 2,6-DimethyI-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin.HCI. Fp: 298-300°C, wasserlöslich (6%). Es ist schwer löslich in Methanol, Äthanol, praktisch unlöslich in Aceton, Essigester. Benzol. Chloroforrr
-T-.,... L. I I..L1 *_ff
ι cn a\.iiiKji IVUIiIdISiUiι.
Analyse:
gefunden (%): C 5743 H 5,51 N 13,54 Cl 16,80 berechnet (%): C 56,87 H 5,26 N 13,27 Cl 16,82
Aus dem Salz wird in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat 2,6-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin freigesetzt. Fp: 106—107°C. Aus Aceton umkristallisiert, schmilzt das schneeweiße, kristalline Produkt bei 108-109° C.
gefunden (%): N 15,80
berechnet (%): N 16,08
Beispiel 4
125,1 g «A'-Picolyl-amino-rnethylen-rnalonsäuredimethylester (96 -97° C), 230 g Phosphoroxychlorid, 15 g
9 10
Polyphosphorsäure und 200 ml Benzol werden unter nach etwa 30 Minuten Rühren abgesaugt und getrock-
Riihren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach net. Man erhalt 95 g reines Salz. Ip: 195- 196"C.
wie in Beispiel I angegeben weiter aufgearbeitet. . .
.,I13" Γη'?' 1OOg 3fairTrlh^'4',OQX.°V6mCthyl' gründen (%): C 51.64 H 3,81 N 10.7 Cl 13.76
4H-pyr.do[l.2-ajpynmidirKHC . Fp: 190- 19PC, -, gerechnel\%'):C 5li80 H 3.95 N 11.0 Cl 13.90 Das Produkt wird in 200 ml Chlorofurni suspendiert,

Claims (3)

Patentansprüche;
1. Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate derallgemejnen Formel:
IO
in der
R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R2 Wasserstoff, eine Carboxyl-, Carbäthoxy-, Carbomethoxy- oder eine Carbomylgruppe bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
2. :}-Carbäthoxy-4-oxo-o-methyl-4H-pyrido[i,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Pyrido[l,2-a]py- 2$ rimiclinderivaten nach Anspruch » durch Kondensation von 6-Methyl-2-aminopyridin der Formel:
DE1670480A 1966-11-02 1967-10-24 Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE1670480C2 (de)

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