DE1720019A1 - Pyrrylaminoketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Pyrrylaminoketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1720019A1 DE1967W0043971 DEW0043971A DE1720019A1 DE 1720019 A1 DE1720019 A1 DE 1720019A1 DE 1967W0043971 DE1967W0043971 DE 1967W0043971 DE W0043971 A DEW0043971 A DE W0043971A DE 1720019 A1 DE1720019 A1 DE 1720019A1
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Description

PA Γ EN Γ AM W X I. Γ Ε
PROF. DR. DR. J. REl TSTOTTER
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. KARL GEORG LÖSCH
HO ) Mt)NCHbN '-J. BAIJtfiiiTHASJSE 2.2. FEIiNHUF (Oali) 3/6SH-!
P 17 20 019.0-44
Whitefin Holding S.A.
Lugano / Schweiz
München, den 31. Juli 1970 M/8689
Pyrrylaminoketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Den neuen Verbindungen kommt die nachstehende allgemeine Formel
U-
N
1
CO-CH-NR
zu (worin R eine Alkyl-, Acyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert 1st durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Mono- oder Di-Alkylaminogruppen; R5 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet; R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal ist; R2 ein Wasserstoffatom oder eineAlkyl- oder Arylalkylgruppe oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterooyclischer Ring ist, der ein weiteres Heteroatom einschließen kann) und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren und Alkylhalogeniden.
M II# , 209814/1606
Die Pyrrylaminoketone gemäß der Erfindung besitzen unerwartete und bedeutende pharmakologische Eigenschaften. Sie sind aktiv im zentralen Nervensystem und als sohmerzstillende, beruhigende, belebende und/oder krampfauslösende Mittel und besitzen eine sehr geringe Toxlzltät.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man ein Halogenketon der Formel
L^ ^-CO-CHJ
ι
R
■ ■■ I
(in der R und R, die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist) mit einem Amin der Formel NHR1Rp (III), worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls die Verbindung, wo R2 ein Benzylradikal ist, hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einem Alkylhalogenid zu dem entsprechenden Salz umsetzt.
Die Verbindungen gemäß der Formel II sind neu. Demnach sind sie und ebenfalls ein Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung.
Die Halogenketon-Zwischenprodukte der Formel II werden nach der Erfindung durch die Hydrolyse des entsprechenden Ketiminhydrochlorids in Gegenwart von Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bis zur völligen Lösung des festen Produktes hergestellt. Das organische Lösungsmittel ist bei den Reaktionsbedingungen inert und kann zum Beispiel Di-Isopropyläther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dichlormethan oder Äthylacetat sein. Durch die Gegenwart des inerten organischen Lösungsmittels wird das gerade gebildete Halogenketon gelöst und.
2098U/160S
— "5 —
eine längere Berührung mit der Säure-Wasserschicht wird vermieden, wodurch teerähnliche Substanzen gebildet werden würden. Außerdem ermöglicht die Gegenwart des organischen Lösungsmittels die Kristallisierung der Halogenketone durch Abkühlen und die Konzentration der organischen Schicht in einer ausreichend reinen Form, um mit den Aminen der Formel III ohne weitere Reinigung kondensiert zu werden. Die Ausbeute der Hydrolyse beträgt im allgemeinen 80 bis 95 %. Die entsprechenden Ketiminhydrochloride können nach einer geänderten-Houben-Koesch-Synthese, wie sie zum Beispiel von F.F. Blicke et al., J. Amer. Chem. Soc. 1943, 6£, 2466 für die Herstellung von 2-Chlorketiminpyrrolhydrochlorid beschrieben wurde, hergestellt werden.
Die Halogenketone können auch hergestellt werden, indem man ein N-substituiertes Pyrrylmagnesiumhalogenid mit einem HaIogenalkylnitril oder mit einem Halogenalkylcarbonylhalogenid : umsetzt.
Die Umsetzung zwischen den Halogenketonen der Formel II und den Aminen der Formel III zu den Verbindungen gemäß der Formel I gemäß der Erfindung wird vorzugsweise in einer verschlossenen Röhre bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 1500G während einer Zeit von zwei bis fünfzig Stunden in Ge- ', genwart eines Säurebindemittels durchgeführt, wobei das Säure- ; bindemittel zum Beispiel ein Überschuß des Amins selbst, Pyridin, ein Trialkylamin, ein N-N-Dialkylanilin, ein Alkalimetall- oder Alkalierdmetallkarbonat oder -dikarbonat ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Löaangsmittels, wie Äthylalkohol, Benzol oder deren Gemisch durchgeführt. Durch diese Arbeitsweise können sowohl die mono- als auch die disubstituierten Pyrrylaminoketone gemäß der Erfin- | dung hergestellt werden.
Weiterhin können die Pyrrylaminoketone der Formel (I), worin R0 Wasserstoff ist, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung
2098U/160S
bei atmosphärischem Druck der Verbindung der Formel I, worin Rp ein Benzylradikal ist, hergestellt werden. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie 5 % Palladium auf Kohlenstoff, und eines inerten Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck bei einer Temperatur von 15° bis 60°C durchgeführt werden, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, wenn in den Molekülen andere Gruppen, die durch die Hydrierung angegriffen werden können, nicht vorhanden sind oder wenn bei Vorhandensein dieser Gruppen die Denzylgruppe gleichzeitig abgespalten und die anderen Gruppen reduziert werden sollen. ψ Von den Gruppen, die durch die Hydrierung angegriffen werden, kann die Nitrogruppe auf dem H-Radikal genannt werden. Auf der anderen Seite wird die Benzylgruppe, die an das Stickstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist, nicht angegriffen.
Die Säureadditionssalze nach der Erfindung können hergestellt werden, indem man die Pyrrolderivate der Formel I entweder mit der chemisch äquivalenten Menge an organischer oder anorganischer Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, mit Abtrennung des Salzes durch Konzentration und Abkühlen oder mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthylather oder ^ Chloroform, mit unmittelbarer Abtrennung des Salzes umsetzt. Als Beispiele für solche organischen Salze werden tfie mit Malein-, Fumar-, Benzpe-, Ascorbin-, Succin-, Methansulfo- und Benzolsulfosäure genannt. Als Beispiele für solche anorganisclxn Salze werden die mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Schwefelsäure angegeben. Die quartären Ammoniumsalze nach der Erfindung können auch hergestellt werden, indem ein Pyrrolderivat der allgemeinen Formel 1 mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, umgesetzt wird.
Unter den neuen Verbindungen gemäß der Formel I zeichnet sich besonders l-(4'-Chlor)-benzyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrrol durch eine bedeutende schmerzstillende, anti-exsudative und ent-
2098 U/1 60S BADORiGiNAL
zUridungswidrige Wirkung aus. Die ID^-Werte, gemessen an Mäusen nach dem Streckversuch, betragen 10 mg/kg per os und 50 mg/kg parenteral. Die Wirkung bei Fußsohlenödem (plantar oedema) durch Eieralbumin und Ririgelflechte durch Fremdkörper bei Ratten wurde bei einer Dosis von 5O--IOO mg/kg per os gezeigt.
Der Versuch über chronische Toxizität wurde mit Ratten durch Verabreichung von 100 mg/kg per os pro Tag durchgeführt. Die Verbindung war gut verträglich und die Prüfung der Gewebe nach dem Schlachten zeigte keinerlei pathologische Veränderungen und die hämatologischen Werte waren unverändert. "
Diese Derivate können oral, subkutan oder intravenös in jeder auf diesem Gebiet üblichen, bekannten pharmazeutischen Form verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
139 S (0,885 Mol) 1-Benzyl-pyrrol, 90 g (1,19 Mol) Chloracetonitril und 450 ml Diäthyläther werden in einen trockenen 2-Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden, ausgestattet mit i einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Einlaß- I rohr und einem Thermometer, wobei der Kühler mit einem CaIciumchloridrohr versehen ist, gegeben. Der Inhalt des Kolbens wird gerührt und durch ein Eisbad gekühlt, während ein Chlorwasserstoffstrom, der durch Leiten durch Schwefelsäure getrocknet wurde, durch die Suspension geblasen wird, j bis diese gesättigt ist und Chlorwasserstoff ausgeschieden ; wird. Der Gasstrom wird eingestellt und die Suspension bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Der Nieder- ; schlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther ge- ' waschen und im Vakuum getrocknet. Das trockene Produkt wird j In 1260 ml destilliertes Wasser und 5-200 ml Di-Isopropyläther suspendiert. Es wird umgerührt und die Suspension wird
2098U/1G05
auf einem Wasserbad erwärmt, bis das feste Produkt gelöst ist. Die warme organischeSchicht wird von der Wasserschicht abgetrennt und über Nachtin einen Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt undim Vakuum getrocknet. Ausbeute: 215 g 1-Benzyl-2-chloracetylpyrrol, das bei 91-930C schmilzt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen, die durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und durch Destillation gereinigt wurden, hergestellt:
w l-Phenyl-2-chloracetylpyrrol P.P. 45-47°C (aus Diäthyl-
äther)
l-Benzyl-2-chlor-propionyl-
pyrrol K.P. 145-l48°C/O,1-0,2 mm Hg
l-(2'-Chlor)-benzyl-2-
chloracetylpyrrol P.P. 72-73 C
l-(4'-Chlor)-benzyl-2-
chloracetylpyrrol F.P. 95-96 C
l-Methyl-2-chloracetylpyrrol P.P. 47-48°C (aus Petroläther)
l-Äthyl-2-chloracetylpyrrol K.P. 72-73 C/0,3 mm Hg
l-(4'-Brom)-benzyl-2-chloracetylpyrrol P.P. 95-97 C
l-(4'-Methoxy)-benzyl-2-
f chloracetylpyrrol P.P. 93-94 C l-(2f-,6'-Dimethyl)-phenyl-
2-chloracetylpyrrol K.P. 100-110 C/0,5 mm Hg
Die folgenden noch nicht beschriebenen Verbindungen
1-(2'-Chlor)-benzyl- n
pyrrol K.P. 110-112°C/2 mm Hg
l-(4'-Chlor)-benzyl- _
pyrrol K.P. 120-125 C/l mm Hg
l-(4!-Brom-)-benzyl-
pyrrol K.P. 130-135 C/l mm Hg
1-(4'-Methoxy)-benzyl- ft
pyrrol K.P. 1O8-11O°C/O,4 mm Hg
wurden nach dem Verfahren von CP. Hobbs, J.A.C.S. 8_4, 43, ■
2099U/1605
(19Ö2) für die Herstellung von 1-Benzyl-pyrrol hergestellt. Dagegen wurde l-(2f-6'-Methyl)-phenyl-pyrrol (K.P. 64-67°C/ 0,5 mm Hg) nach dem Verfahren von Allen C.P.H. et al.-, J.O.C. 2, 230, (1937) für die Herstellung von 1-Phenylpyrrol hergestellt.
Beispiel 2
Zu dem Gemisch von 17 g (0,064 Mol) l-Benzyl-2-chloracetylpyrrol in 40 ml absolutem Äthanol, das in einer Röhre auf die Temperatur eines Eissalzbades abgekühlt ist, werden 6,175 S (IO ml; 0,15 Mol) gekühltes Dimethylamin zugesetzt. Die Röhre wird verschlossen, auf 50° bis 60°C erhitzt, bis die Lösung beendet ist, und zwei Tage lang stehengelassen. Nach dieser Zeit wird das Gemisch durch Verdampfen bei verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird mit 10 % Salzsäure verdünnt, dieLösung mit Ruß entfärbt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformextrakte werden mit Ruß entfärbt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms bei verringertem Druck wird der Rückstand bei verringertem Druck in einem Rotationsverdampfer destilliert. Die Ausbeute des gelblichen l-Benzyl-2-dimethylaminoacetylpyrrols siedet bei 120-125°C/0,4 mm Hg und beträgt 13,6 g.
In analoger V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Benzyl-2-diäthylamino-
acetyl-pyrrol K.P. 125-130°C/0,4 mm Hg
1-Benzyl-2-dipropylamino-
acetyl-pyrrol K.P. 13O-135°C/O,4 mm Hg
1-Benzyl-2-dilsopropylamino-
acetyl-pyrrol K.P. 130-135 C/0,5 mm Hg
1-Benzyl-2-dibutylaminoacetyl-
pyrrol K.P. 15O-155°C/O,5 mm Hg
2098U/160S
l-Benzyl-2-diisobutylaminoacetyl-pyrrol
1-Benzyl-2-disek.butylam inoacetyl-pyrrol
l-Benzyl-2-mqrpholinacetyl-pyrrol
1-Benzyl-2-morpholinacetylpyrrol-hydrochlorid
l-Benzyl-2-morpholinacetylpyrroloxalat
1-Benzyl-piperidinacetylpyrrol
1-Benzyl-2-piperidinacetylpyrrolhydroehlorid
l-Benzyl-2-piperidinacetylpyrroloxalat
1-Benzyl-2-pyrrolidinaeetylpyrrol
1-Benzyl-2-pyrrolidinaeetylpyrrolhydrochlorid
1-Benzyl-2-(N-methyl-N-benzyl-aminoacetyl)-pyrrol
l-Benzyl-2-(N-äthyl-N-benzylaminoacetyl)-pyrrol
1-Benzyl-2-(N-propyl-N-benzylaminoacetyl)-pyrrol
l-Benzyl-2-(N-isopropyl-N-benzyl-aminoacetylpyrrol
1-Benzyl-2-(N-butyl-N-
benzyl-aminoac e tyl)-pyrrol
1-Benzyl-2-(N-isobutyl-N-benzyl-aminoacetyl)-pyrrol
l-Benzyl-2-(N-terbutyl-N-benzyl-aminoacetyl)-pyrrol
1-Benzyl-2-(N-sek.butyl-N-benzyl-aminoacetyl)-pyrrol
1-Methy1-2-pyrrο1id inacetyl-pyrrol
l-Methyl-2-pyrrolidinacetylpyrrolhydroehlorid
l-Methyl-2-piperidinacetylpyrrol
l-Methyl-2-piperidinacetylpyrrolhydrochlorid K.P. 142-145°C/O,4 mm Hg K.P. 14Ο-143°Ο/Ο,7 mm Hg K.P. li35-l6O°C/O,4 mm Hg P.P. 176-1790C(unter Zersetzung) P.P. 159-l6l°C
K.P. 1^Ü-155°C/O,4 mm Hg p.p. 158-1610C
F .P.
P .P.
P .P.
F .P.
K, .P.
K, .P.
F. .P.
K. ,P.
K. ,P.
F. ,P.
K. P.
K. P.
F. P.
K. P.
P. P.
115-117°C(unter Zersetzung) 158-1600C ■ 209-2120C(unter Zersetzung) 175-l8O°C/O,3-O,4 mm Hg 17O-l8O°C/O,2 mm Hg 224-2Jl°C
18Ο-19Ο°Ο/Ο,5 mm Hg 170-180°C/0,>0,4 mm Hg 234-237oC(unter Zersetzung) l80-l85OC/0,4-0,5 mm Hg
75-80°c/0,2 mm Hg 230-2320C(unter Zersetzung)
90-950C/O,2 mm Hg 232-233oC(unter Zersetzung)
2098U/1605
1-Methy1-2-d iäthy!aminoacetylpyrrol
l-Methyl-2-diäthylaminoac etylpyrrolhydrοchlo rid
l-Methyl-2-disek.-butylaminoacetyl-pyrrol
l-Methyl-2-disek.-butylaminoacetyl-pyrrolhydrochlorid
l-Phenyl-2-diäthylaminoacetyl-pyrrolhydrochlorid
!-Phenyl-2-disek.-butylaminoacetylpyrrol
l-Phenyl-2-pyrrolidinacetylpyrrol
l-Phenyl-2-piperidinacetylpyrrolhydrochlorid
l-(2l-Chlor)-benzyl-2-diäthylaminoacetyl-pyrrol
l-(2f-Chlor)-benzyl~2-disek.-butylaminoacetylpyrrol
l-(2f-Chlor)-benzyl-2-piperidinacetyl-pyrrol
l-(2'-Chlor)-benzyl-2-piperidinacetyl-pyrrolhydrochlorid
1-(2'-Chlor)-benzyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrrol
l-(2!-Chlor)-benzyl-2-pyrro-1id inac ety1-pyrrοlhydrochlorid
l-(4'-Chlor)-benzyl-2-diäthylaminoacetyl-pyrrol
1-(41-Chlor)-benzyl-2-pyrrolidinaminoacetyl-pyrrol
l_(2j.» -chlor)-benzyl-2-pyrrolidinaminoacetyl-pyrrolhydrO· chlorid
l-(4!-Chlor)-benzyl-2-plperidinacetyl-pyrro!hydrochloric
1-Benzyl-2(a-d iäthylam ino)-propionyl-pyrrol
l-Benzyl-2-(a-disek.-butylam inopropionyl-pyrrol K.P. 80-82°C/0,2 mm Hg P.P. 182-184°C(unter Zersetzung) K.P. QO-95°C/O,3 mm Hg
P.P. 184-187°C
P.P. 203-2060C
K.P. l60-170°C/0,2 mm Hg :
K.P. 155-1600CZo^-0,4 mm Hg P.P. 200-2010C(unter Zersetzung)
-O,
K.P. 120-125 C/0,2 mm Hg
K.P. 15ö-158°C/O,4 mm Hg K.P. l60-l65°C/0,2 mm Hg ,
F.P. 206-207°C(unter Zersetzung): K.P. 150-l60°C/0,2 mm Hg
F.P. 178-l80°C(unter Zersetzung) K.P, 16O-165°C/O,15 mm Hg K.P. 16O-1d5°C/O,1 mm Hg
P.P. 189-19I0C(unter Zersetzung)
P.P. 215-217°C(unter Zersetzung)
K.P. l40~l45°C/0,3 mm Hg I
K.P. 140-15O0CZO^ mm Hg
2098U/160S
l-Benzyl-2~(a-disek.-butylamino)-propionyl-pyrrolocalat
l-Benzyl-2-(a-piperidin)-propionyl-pyrrol
l-Benzyl-2-(a-pyrrolidin)"-propionyl-pyrrol
l-(4'-Methoxy)-benzyl-2-pyrrο1id inac e ty1-pyrrο1
1_(4·-Methoxy)-benzyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrrolhydrochlorid
l-(4'-Methoxy)-benzyl-2-diäthylaminoacetyl-pyrrol
l-(4'-Methoxy)-benzyl-2-diäthylaminoacetyl-pyrrolpikrat
l-Äthyl-2-pyrrolidinacetylpyrrol
l-Äthyl-2-pyrrolidinacetylpyrrol-oxalat
1-Äthyl-2-piperidlnacetylpyrrol
l-Äthyl-2-piperidinacetylpyrrol-oxalat
1-Äthyl-2-diäthylaminoacetylpyrrol
l-Äthyl-2-diäthylaminoacetylpyrrol-oxalat
1_(4»-Brom)-benzyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrrol-oxalat
l-(4»-Methoxy)-benzyl-2-piperidlnacetyl-pyrrol
l-(4f-Methoxy)-benzyl-2-piperidinacetyl-pyrrolhydrochlorid
l-(4'-Brom)-benzyl-2-piperidinacetyl-pyrrol
1_(4«-Brom)-benzyl-2-piperidinacetyl-pyrrol-pikrat
l-(4'-Brom)-benzyl-2-diäthylaminoacetyl-pyrrol
l-(4'-Brom)-benzyl-2-diäthylamlnoacetyl-pyrrolpikrat
- 10 -
P.P. 138-14O°C(unter Zersetzung)
K.P. 145-15O°C/O,2-O,4 mm Hg
K.P. 125-130°C/0,1-0,2 mm Hg
K.P. 150-l600C/0,4 mm Hg
p.p. 191-1920C K.P. l63-170°C/0,4 mm Hg
P.P. 128-129°C K.P. 1OO-1O5°C/O,5 mm Hg P.P. 131-1320C(unter Zersetzung) K.P. 110-120°C/0,5 mm Hg P.P. 209-2100C(unter Zersetzung) K.P. 84-87°C/O,5 mm Hg
r.r. I-Pf-I-JO v/ P.P. 142-143°C K.P. l60-170°C/0,2 mm Hg
P.P. 173-1750C(unter Zersetzung) K.P. 170-175°C/0,4 mmHg P.P. 145-147°C K.P. 14O-15O°C/O,4 mm Hg
P.P. 14O-141°C
209814/1605
- li -
l-(2',6'-Dimethyl)-phenyl-2-piperidinacetyl-pyrrol
l-(2',6'-Dimethyl)-phenyl-2-piperidinacetyl-pyrrolpikrat
1-(2',6'-Dimethyl)-phenyl-• 2-pyrrolidinacetyl-pyrrol
1-(2',6'-Dimethyl)-phenyl-2-pyrrolidinacetyl-pyrroloxalat
K.P. 160-170 C/0,7 mm Hg
P.P. 152-1550C(unter Zersetzung) K.P. 14O-15O°C/O,4 mm Hg
P.P. l60-l6l°C
1-(2',6'-Dimethyl)-phenyl-
2-diäthylaminoacetyl-pyrrol K.P. 120-130 C/0,2 mm Hg
1-(2',ό'-Dimethyl)-phenyl-2-d iäthylaminoac ety1-pyrrol-pikrat
P.P. 15O-132°G
Beispiel 3
8 g (0,025 Mol) l-Benzyl-2-(N-methyl-N-benzyl-aminoacetyl)-pyrrol, 1 g 5 % Palladium auf Kohlenstoff und 40 ml absolutes Äthanol werden in eine 100 ml Flasche einer Hydriervorrichtung bei atmosphärischem Druck gegeben. Wenn dietheoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde, hört die Absorption auf. Der Katalysator wird aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren entfernt, die Lösung mit wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird zugesetzt.Das Produkt, das nach dem Stehen in einem Kühlschrank ausfällt, wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5*5 g l-Benzyl-2-methylaminoacetyl-pyrrol, das nach dem Kristallisieren aus Äthylalkohol bei 194-197OC (unter Zersetzung) schmilzt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Benzyl-2-äthylaminoacetylpyrrol-hydrochlorid
F.P. 198-2020C(unter Zersetzung)
1-Benzyl-2-propylaminoacetyl-
pyrrol-hydrochlorid F.P. I69-I73 C(unter Zersetzung)
1-Benzyl-2-butylaminoacetyl-
pyrrol-hydrochlorid F.P.. 155-15B0C(unter Zersetzung)
20981Λ/1Β05
l-Benzyl-2-isobutylaminoacetyl-
pyrrol-hydrochlorid F.P. 16I-I62 C (unter Zersetzung)
l-Benzyl-2-sek.butylaminoacetyl-
pyrrol-hydrochlorid P.P. 150-152 C (unter Zersetzung)
l-(2'-Chlor)-benzyl-2-isopro-
pylaminoacetyl-pyrrol-oxalat P.P. 185-I87 C (unter Zersetzung)
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2 g (0,0086 Mol) l-Benzyl-2-dimethylaminoacetyl-pyrrol in 5 ml Aceton werden 10,4 g (0,07Jl) Methyljodid zugesetzt. Während der Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur gehalten. Nachdem die Lösung über Nachtin einem Kühlschrank gestanden hat, wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,8 g l-Benzyl-2-dimethylaminoacetyl-pyrrol-methyljodid; M.P. 176-1770C (aus Wasser).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Benzyl-2-diäthylaminoacetylpyrrol-methyl-jodid
l-Benzyl-2-dipropylaminoacetyl-pyrrol-methyl-jodid
l-Benzyl-2-diisopropylaminoacetyl-pyrrol-methy1-jodid
l-Benzyl-2-dibutylaminoacetylpyrrο1-methy1-j od id
l-Benzyl-2-pyrrolidinacetylpyrro1-me thy1-brom id
l-Benzyl-2-piperidinacetylpyrrol-methyl-jodid
l-Benzyl-2-morpholinacetylpyrrol-methyl-jodid
P.P. 165-1670C (unter Zersetzung) p.p. 152-1540C
F.P. 151-155OC (aus absolutem Äthylalkohol)
F.P. l68-170oC (aus Ligroin) F.P. 156-l4O°C (aus Wasser)
F.P. l6l-l62°C (aus absolutem Äthylalkohol)
F.P. 171-173OC (aus absolutem Äthylalkohol)
20981/./1605

Claims (2)

Patentansprüche
1. Pyrrylaminoketonderivate der allgemeinen Formel
U-
R-* t j
CO-CH-NR1R2
(in der R eine Alkyl-, Acyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenaiome, Alkyl-,: Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Mono- oder Di-Alkylaminogruppen; R-, ein Wassers toff atom oder ein Alkylradikal bedeutet; T '
if ι
R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Cyclo-
alkylradikal ist;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aryl-
alkylgruppe oder zusammen mit
R. und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterozyklischer Ring ist, der ein weiteres Heteroatom einschließen kann) und deren Salzen t mit organischen oder anorganischen Säuren und Alky!halogeniden.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
1^s. ^- CO-CH-NR1R0 I
N l d
(in der R eine Alkyl-, Acyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder
2098U/1605
Mono- oder Di-Alkylaminogruppen;
IU ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet;
FL ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal ist;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe oder zusammen mit
R. und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterozyklischer Ring ist, der ein weiteres Heteroatom einschließen kann) und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren und Alkylhalogeniden, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenketon der Formel
(worin R und R-, die oben genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist) mit einem Amin der Formel NHR.R?, worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls die Verbindung, wo R2 ein Benzylradikal ist, hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einem Alkylhalogenid zu dem entsprechenden Salz umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung zwischen dem HaIogenketon und dem Amin in Gegenwart eines Säurebindemittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 1500C während einer Zeit von zwei bis fünfzig Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Säurebindemittel ein Überschuß
2093U/1605
des Amins selbst, Pyridin, Trialkylamin, N-N-Dialkylanilin, oder ein Alkalimetall- oder Alkalierdmetallkarbonat oder -dikarbonat ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in einer verschlossenen Röhre durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrierung des Aminoketons, wo R2 eine Benzylgruppe ist, zum entsprechenden Amino- i keton, wo R Wasserstoff ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von 5 % Palladium auf Kohlenstoff bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von 150 bis 6O0C durchgeführt wird, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ο J-
CO-CHR-JC
worin R eine Alkyl-, Acyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Hydroxy- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Mono- oder Di-Alkylamingruppenj R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; X ein Halogenatom ist.
S. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrolyse einer Verbindung der Formel
NH.HCl
C-CHR^X
2 0 3 8 1 L / 1 ρ Ο Γ.
worin R, R_ und X die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Wasser und einem organischen inerten Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird, bis das ganze feste Produkt gelöst ist.
209814/1605
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