NO121950B

NO121950B -

Info

Publication number: NO121950B
Application number: NO168123A
Authority: NO
Inventors: U Teotino; Bella D Della
Original assignee: Whitefin Holding Sa
Priority date: 1966-05-17
Filing date: 1967-05-12
Publication date: 1971-05-03
Also published as: DK133943C; GB1154743A; DE1720019B2; CY634A; DE1720020A1; BE698567A; IL27934A; US3706750A; NL6706841A; FR6769M; FR6770M; NL6706840A; US3539589A; NL149375B; YU36700B; FI48349C; NL156394B; DE1720019A1; YU32531B; GB1154745A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

aktive pyrrylaminoketonderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av pyrrylaminoketonderivater .

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles terapeutisk aktive pyrrylaminoketonderivater med den generelle formel:

hvor R er en lavere alkyl-, fenyl- eller fenyl-lavere alkylgru-

ppe eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, lavere alkyl-, hydroxy-, lavere alkoxy- eller trifluormethylradikaler,

R^er hydrogen eller methyl,

R-j^er hydrogen eller et lavere alkylradikål,

R2er hydrogen, et lavere alkyl- eller et fenyl-lavere alkylradikål, eller danner sammen med R-^og nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe, og av deres salter med organiske eller uorganiske syrer og alkylhalogenider, og fremgangsmåten er særpreget ved at et haloketon med formelen:

hvor R og R^ har samme betydning som angitt ovenfor og X er et halogenatom, omsettes med et amin med formelen NHR-LR2(III) hvor R-^og R2har samme betydning som angitt ovenfor, og at eventuelt en erholdt forbindelse hvor R2er et benzylradikal, hydrogeneres for å fraspalte benzylgruppen og, om onskes, de erholdte forbindelser [omsettes med en syre eller et alkylhalogenid for fremstilling av de tilsvarende salter.

Fra norsk patent nr. 116121 er det kjent å fremstille terapeutisk aktive 3-fenyl-5-aminoalkanoyl-isoxazol-forbindelser jved omsetning av et 3-fenyl-5-halogen-alkanoyl-isoxazol med pyrrolidin, piperidin eller morfolin. !

Haloketonene med formelen II fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende ketiminhydroklorid i nærvær av vann og et organisk opplosningsmiddel ved reaksjonsblandingens kokepunkt inntil alt fast produkt er blitt opplost. Det organiske opplosningsmiddel er inert under de herskende reaksjonsbetingelser og kan f.eks. utgjores av diisopropylether, benzen, kloroform, carbontetraklorid, diethylether, diklormethan eller ethylacetat. Nærværet av det inerte organiske opplosningsmiddel bevirker opplosning av det nydannede haloketon og hindrer det fra å komme i forlenget kontakt med syre-vannlaget, hvilket ville ha forårsaket dannelse av tjærelignende stoffer. Nærværet av det organiske opplosningsmiddel gjor det også mulig å krystallisere ut haloketonene ved avkjoling og konsentrering av det organiske lag i en tilstrekkelig ren form til å kondenseres med aminene med formelen III uten ytterligere rensning. Utbyttet ved hydrolysen er i alminnelighet 80 - 95 %. De tilsvarende ketim-inhydroklorider kan fremstilles ifblge en modifisert Houben-Hoesch-syntese som f.eks. beskrevet av F.F. Blicko og medarbeidere, J. Amer. Chem. Soc. 19^3, 65, 2^-66 for fremstilling av 2-klorketimin-pyrrolhydrogenkloridet.

Haloketonene kan også fremstilles ved å omsette et N-substituert pyrtylmagnesiumhalogenid med et haloalkylnitril eller med et haloalkylcarbonylhalogenid.

Omsetning mellom haloketonene med formelen II og aminene med formelen III utfores fortrinnsvis i et lukket ror ved en temperatur fra værelsetemperatur inntil 150°C i lopet av 2 - 50 timer i nærvær av et syrebindende middel. Det syrebindende middel kan f.eks. være et overskudd av aminet selv, pyridin, et trialkylamin, et N,N-dialkylanilin eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallcarbonat eller -bicarbonat. Omsetningen utfores fortrinnsvis i nærvær av et inert opplosningsmiddel som f.eks. ethylalkohol, benzen eller en blanding av disse. Ved foreliggende fremgangsmåte kan både mono-og di-substituerte pyrrylaminoketoner fremstilles.

Pyrrylaminoketonene med formelen (I), hvor R2er hydrogen, kan fortrinnsvis fremstilles ved katalytisk hydrogenering ved atmosfæretrykk av forbindelsen med formelen I, hvor R2er et benzylradikal. Denne reduksjon kan utfores med hydrogen i nærvær av en katalysator, som f.eks. 5 % palladium på carbon, og i nærvær av et inert opplosningsmiddel ved atmosfæretrykk og en temperatur av 15 - 60°C inntil den teoretiske hydrogenmengde er blitt tatt opp. Denne fremgangsmåte er spesielt anvendelig dersom det i molekylet ikke er tilstede andre grupper som kan påvirkes ved hydrogeneringen eller når ved tilstedeværelsen av slike grupper benzylgruppen sam-tidig skal avspaltes og de andre grupper reduseres.

Syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved å omsette pyrrol-derivatene med formelen I enten med den ekvivalente mengde organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart opplosningsmiddel, som f.eks. aceton eller ethanol, og isolering av saltet véd konsentrering og avkjoling, eller ved omsetning med et overskudd av syren i et med vann ublandbart opplosningsmiddel, som f.eks.

i diethylether eller kloroform, hvorved saltet utskilles direkte. Blant slike organiske salter kan nevnes salter av malein-y fumar-, benzoe-, ascorbin-, succin-, methansulfon- og benzensulforisyrer.

Av uorganiske salter kan salter med hydrogenklorid-, hydrogen-bromid-og svovelsyrer nevnes. De kvartære ammoniumsalter kan også fremstilles ved å omsette et pyrrolderivat med den generelle formel I med et lavere alkylhalogenid, som f.eks. methylbromid eller methyljodid.

De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte pyrrylaminoketoner har uventede, betydningsfulle farmakologiske egenskaper og påvirker det sentrale nervesystem og virker som analgetiskjmiddel, sedativa, analeptika og/eller convulsante midler og har en!ganske lav toksisitet. Spesielt kan det nevnes at l-( h*-klor)-benzyl-2-pyrrolidinoacetylpyrrol oppviser en betydelig analgetisk, anti-eksudativ og anti-inflammatorisk aktivitet. ED^-verdiene !målt i mus ifolge strekketesten er 10 mg/kg pr. os og 30 mg/kg paren-teralt. Virkningen på plantaroedema ved ovalbumin og gramiloma ved fremmedlegeme i rotter er blitt påvist med doser av jo -

100 mg/kg pr. os.

Den kroniske toksisitetstest er blitt utfort på rotter| ved administrering av 100 mg/ kg pr. os pr. dag. Forbindelsen |ble godt tolerert, og en undersøkelse av muskelvev etter avlivning viste, ikke noe tegn på patologiske forandringer, og de hematolo-giske verdier var uberorte..

Det er også blitt foretatt undersøkelser av den terapeutiske aktivitet til de ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser hvor R = CH2-C^H^, R^ = H og R^+ R2sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidino eller piperi-dinogruppe, og deres addisjonssalter med alkylhalogenider, og de viste seg å være convulsante forbindelser og derfor nyttige som analeptika. Dessuten har de ovrige ifolge eksemplene fremstilte forbindelser og salter derav vist seg å ha en meget god analgetisk og sedativ virkning av samme størrelsesorden som angitt ovenfor for 1-( h*-klor)-benzyl-2-pyrrolidino-acetylpyrrol.

Toksisitetstester utfort under de samme betingelser som an gitt ovenfor, viste at alle ifolge eksemplene fremstilte for-0bindeleer ble meget godt tolerert.

Disse derivater kan administreres oralt, subkutant eller intravenøst i en hvilken som helst av de farmasøytiske former som i alminnelighet anvendes ved disse administreringsmetoder.

Fremstilling av utgangsmaterialer.

139 g (0,885 mol) 1-benzylpyrrol, 90 g (1,19 mol) kloraceto-nitril og<*>+50 ml diethylether anbringes i en torr 2-liters trehalset rundkolbe forsynt med en forseglet omrorer, en tilbakelopskonden-sator, et tilførselsrør og et termometer. Kondensatoren har et torreror med kalsiumklorid. Kolbens innhold omrores og avkjoles på isbad mens en strom av hydrogenklorid som er blitt tørret ved å ledes gjennom svovelsyre, bobles gjennom suspensjonen inntil suspensjonen er mettet og hydrogenklorid begynner å utvikles. Gasstrommen avbrytes, og suspensjonen får henstå ved værelsetemperatur i 16 timer. Bunnfallet filtreres av, vaskes med diethylether og tørres under vakuum. Det torrede produkt suspenderes i 1260 ml destillert vann og 3 - 200 ml diisopropylether. Omrøring påbegynnes, og suspensjonen oppvarmes på vannbad inntil det faste produkt er blitt opplost. Det varme, organiske lag adskilles fra vannlaget og får henstå over natten i et kjoleskap. Bunnfallet filtreres av og torres under vakuum. Utbyttet var 215 g 1-benzyl-2-kloracetylpyrrol som smeltet ved 91 - 93°C.

På tilsvarende måte er de følgende forbindelser blitt fremstilt idet oljeaktige produkter, ble utvunnet ved fordampning av oppløsningsmidlet og renset ved destillering:

De folgende ennu ikke beskrevne forbindelser;

er blitt fremstilt ifolge fremgangsmåter, beskrevet av CF. Hobbe, J.A.C.S. 8h, kl (1962) for fremstilling av 1-benzylpyrrol, ,

mens 1-(2' ,6" -methyl)-fenylpyrrol (k.p. = 6<*>+-67°C/0,5 mm Hg<1>)

er blitt fremstilt ifolge fremgangsmåten beskrevet av Allon; C.F.H og medarbeidere, J.O. C. 2, 230 (1937) for fremstilling av jl-fenyl-pyrrol.

EKSEMPEL r

6,175 g (10 ml; 0,15 mol) avkjolt dimethylamin settes 'til en avkjolt blanding av 17 g (0,06^ mol) l-benzyl-2-kloracetylpyrrol i ho ml absolutt ethanol i et ror til temperaturen til et salt-holdig isbad. Roret forsegles, oppvarmes til 50 - 60°C inntil fullstendig opplosning og får henstå i 2 dager. Etter denne periode i konsentreres blandingen ved inndampning under redusert trykk.

Residuumetopploses i 10 % saltsyre, oppløsningen avfarves med carbon black, gjores alkalisk med en mettet, vandig opplosning av kaliumcarbonat og rystes med kloroform. KLoroformekstrakténe avfarves med carbon black og torresover vannfritt natriumsulfat. Etter at klorcformet er blitt fjernet under redusert trykk,1 destil-

i

leres residuumatunder redusert :trykk i en roterende fordamper. Det ble oppnådd et utbytte av 13,6 g av et gulaktig l-benzyl-2;-dimethyl-aminoacetylpyrrol som kokte ved 120 - 125°C/0, h mm Hg.<1>

De folgende forbindelser.ér blitt fremstilt ved analoge fremgangsmåter:

EKSEMPEL2

i

8 g (0,025 mol) l-benzyl-2-(N-methyl-N-benzyl-aminoacetyl)-pyrrol, 1 g 5 % palladium på carbon og ho ml absolutt ethanol anbringes i en 100 ml kolbe i et hydrogeneringsapparat med atmosfæretrykk. Når den teoretiske hydrogenmengde er blitt tatt opp, opp-horer absorpsjonen. Katalysatoren fjernes fra reaksjonsblandingen ved filtrering, oppløsningen fortynnes med vannfri diethylether, og en opplosning av hydrogenklorid i diethylether tilsettes, i Produktet som felles ut etter henstand i et kjoleskap, filtreres av og tbrres under vakuum. Det ble oppnådd et utbytte av 5,5 g 1-bénzyl-2-methylaminoacetylpyrrol som etter krystallisering fra etnylalko-hol smeltet ved 19<1>+-197°C (dek.). '

Ved analoge fremgangsmåter er de folgende forbindelser1 blitt fremstilt:

EKSEMPEL ' 3

10,^(0,00731 mol) methyljodid tilsettes til en opplosning av

2 g (0,0086 mol) l-benzyl-2-dimethylaminoacetylpyrrol i 5 ml aceton. Oppløsningen holdes ved værelsetemperatur under tilsetningen.

Etter henstand over natten,i et kjoleskap filtreres bunnfallet, vaskes med aceton og tbrres under vakuum. Det ble oppnådd et utbytte av 2,8 g l-benzyl-2-dimetnylaminoacetylpyrrol-methyljodid; sm.p. = 176 - 177°C (fra vann).'

På samme måte er de folgende forbindelser blitt fremstilt:

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrrylaminoketonderivater med den generelle formel:

hvor R er en lavere alkyl-, fenyl- eller fenyl-lavere alkylgruppe eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, lavere alkyl-, hydroxy-, lavere alkoxy- eller trifluormethylradikaler? R^ er hydrogen eller methyl, R-^ er hydrogen eller et lavere alkylradikål, R2 er hydrogen, et lavere alkyl- eller et fenyl-lavere alkylradikål, eller danner sammen med R^ og nitrogenatomet til hvilket de er 1 bundet? en pyrrolidino-,piperidino- eller morfolinogruppe, og av deres salter med organiske eller uorganiske syrer og alkylhalogenider, karakterisert ved at et haloketon med formelen:

hvor R og R-, har samme betydning som angitt ovenfor cg X er et halogenatom, omsettes med et amin med formelen NHR1 R2 (III) hvor R^ |og R2 har samme betydning som angitt ovenfor, og at eventuelt en erholdt forbindelse hvor R2 er et benzylradikal, hydrogeneres for å fraspalte benzylgruppen og, om bnskes, de erholdte forbindelser omsettes med en syre eller et alkylhalogenid for fremstilling av de tilsvarende salter.