NO782108L - Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser - Google Patents

Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser

Info

Publication number
NO782108L
NO782108L NO782108A NO782108A NO782108L NO 782108 L NO782108 L NO 782108L NO 782108 A NO782108 A NO 782108A NO 782108 A NO782108 A NO 782108A NO 782108 L NO782108 L NO 782108L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
atoms
hydrogen
compound
phenyl
Prior art date
Application number
NO782108A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf-Ortwin Weber
Hiristo Anagnostopulos
Ulrich Gebert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO782108L publication Critical patent/NO782108L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmåte til
deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører nye hexahydropyrimidiner innbefattende deres salter, fremgangsmåte til deres fremstilling og legemidler, som inneholder disse nye forbindelser som virksomme stoffer.
Det er tidligere omtalt 1-(3-trifluormetylfenyl)-4-etyl- resp. -propyl-piperaziner som er oo-substituert i alkyldelen, som anorektika, idet av den generelle definisjon omfattes også derivater med 2,4-diokso-3-hexahydropyrimidinyl-gruppen i u-stilling riktignok uten C^- og/eller C^-bundne substituenter uten at imidlertid slike forbindelser ble åpenbart.
Det er kjent at pizotifen likeledes som metysergid på grunn av den serotoninantagonistiske virkning anvendes som antimigrenemiddel. For kort tid siden ble det også berettet om resultater ved migrenebehandling med karterapeutikumet Bencyclan som ved siden av en svak Serotoninantagonismus spesielt har den egenskap å hemme aggregasjonen av trombozyter.
Overraskende er det nu funnet at de helt annerledes strukturerte, nye hexahydropyrimidiner med den generelle formel I
hvori R<1>betyr hydrogen, alkyl med 1 til 2 C-?atomer, f enyl
eller tolyl,
R2 til R<5>betyr hydrogen eller alkyl med inntil 2 C-atomer,
2 5
idet R til R er like eller forskjellige,
R<6>betyr hydrogen, en anelert benzenring eller 1-3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy med 1 til 3 C-atomer, halogen, nitro, hydroksy eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med minst et halogenatom, idet halogen hver gang av fluor, klor, brom og/eller jod A er en enkeltbinding eller gruppen CgH^-CH
Q betyr en enkeltbinding, uforgrenet eller forgrenet alkylen med n. = 2 til 6 C-atomer, idet minst 2 C-atomer står mellom de to nitrogenatomer, eller en slik alkylen som er substituert med maksimalt (n-2) hydroksylgrupper, idet OH-gruppene står i andre enn géminal-stilling til nitrogen,
X betyr oksygen eller svovel og
Z betyr nitrogen eller en gruppe -CH
ved siden av andre verdifulle farmakologiske egenskaper ved god tålbarhet danner fremfor alt høyvirksomme serotoninantagonister og samtidig sterke trombozytaggregasjonshemmere. De kommer derfor spesielt i betraktning for migreneterapien.
Oppfinnelsens gjenstand er således forbindelse med formel (I) innbefattende deres syreaddisjonssalter med egnede uorganiske og/eller organiske syrer.
Foruten de allerede nevnte verdifulle farmakologiske egenskaper viser forbindelsen ifølge oppfinnelsen antihistaminisk aktivitet, en økning av erytrozytfluiditeten, delvis også psyko-trop virkning, en svak bradykininantagonismus, samt blodtrykk-senkende effekter.
Spesielt interessant er forbindelser med formel (I) hvori hver for seg eller fortrinnsvis kombinert
R"^ betyr alkyl med 1-2 C-atomer
2 3
R , R betyr hydrogen eller alkyl med 1-2 C-atomer
4 5
R , R betyr hydrogen
R b<g>tyr hydrogen,, halogen, halogenalkyl med inntil
2 C-atomer og 3 halogenatomer, fortrinnsvis fluoratomer, A betyr en enkeltbinding
Q betyr en uforgrenet alkylenkjede med 2-3 C-atomer
X betyr oksygen eller svovel og
Z betyr nitrogen.
Herav er spesielt slike foretrukket hvori R betyr metyl, en av restene R<2>og R 3betyr metyl og den andre hydrogen og R g betyr hydrogen eller fluor i 4-stilling, som forbindelsene nr. 9, 11 og 16 til 18 i tabell IV.
Når R 6 betyr en i 3-stilling befinnende CF_-gruppe,
15 j
er fortrinnsvis også en av restene R til R forskjellig fra
i
hydrogen eller er A CgH^-CH eller er Q en enkeltbinding eller har minst 4 C-atomer eller er X et svovelatom eller er Z-CH=.
Egnede grupperinger
er eksempelvis fenyl, 2-, 3-, eller 4-tolyl, 2,6- eller 3,4-di-metylfenyl, 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl, naftyl, fluorfenyl, klor-fenyl, bromfenyl, trifluormetylfenyl eller difenylmetyl.
Egnede grupperinger
er eksempelvis 5, 6- eller 6,6-dimetyl-5,6-dihydrouracil-3-yl,
5,6- eller 6,6-dimetyl-2-tio-5,6-dihydrouracil-3-yl, 1,6,6-trimetyl-2-tio-5,6-dihydrouracil-3-yl, 1,6,6-trimetyl-5,6-dihydrouracil-3-yl, 6-fenyl-5,6-dihydrouracil-3-yl, 6-metyl-5,6-dihydrouracil-3-yl og 5,6-dihydrouracil-3-yl.
Egnede broledd Q er foruten en enkeltbinding eksempelvis etylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen, 2-hydroksypropylen eller -butylen, idet restene med minst 3 C-atomer også kan.være forgrenet således at dessuten minst 2 C-atomer står i kjeden. Eventuelle OH-grupper bør ikke stå geminalt til et nitrogenatom.
Oppfinnelsens gjenstand er også en fremgangsmåte til fremstilling av de ovennevnte forbindelser med formel (I), idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en forbindelse med formel
(II):
hvori R 7betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer cykliseres 7
under avspaltning av R OH til forbindelse I,
eller en forbindelse med formel (III):
omsettes med 3-isocyanato- resp. 3-isotiocyanato-alkankarboksyl-syrehalogenid med formel(IV): eller et dihalogenid med formel (IVa):
idet hver gang klorid er foretrukket under uttreden av halogenhydrogen til et hexahydropyrimidin med formel (I).
Cykliseringen kan foregå på forskjellig måte etter vanlige kondensasjonsmetoder. Eksempelvis kan den foregå i et
egnet oppløsningsmiddel og /eller i nærvær av mineralsyrer og/eller ved oppvarming av det ved syntesen ,'av forbindelsen II dannede reak-sjonsblanding resp. det herav isolerte renstoff (II). Forbindelser, hvori R 7 betyr hydrogen, lar seg ofte spesielt godt cyklisere ved
hjelp av mineralsyrer, som svovelsyre eller halogenhydrogensyrer,
fortrinnsvis saltsyre, bromhydrogensyre i en alkohol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Cykliseringen kan imidlertid også hvilket er foretrukket, oppnås ved oppvarming av de rene stoffer under avspaltning av vann eller uten oppløsningsmiddel-og syretilsetning ved hjelp av egnede dehydratiseringsmidler,
som acetylklorid eller eddiksyreanhydrid. Hensiktsmessig arbeides ved det tilsvarende oppløsnings- eller kondensasjonsmiddels kokepunkt.
7 Cykliseringen av forbindelser, hvori R betyr alkyl, gjennomføres fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel og/eller i nærvær av mineralsyre, f.eks. de ovennevnte syrer og alkoholer. Ved forbindelser, hvori X betyr svovel, er cykliseringen spesielt foretrukket i oppløsningsmidler uten tilsetning av mineralsyrer. Det er også mulig å hydrolysere forbindelser med formel (II), hvori R 7 betyr alkyl med 1-4 C-atomer, i første rekke med et alkalihydroksyd til en forbindelse med formel (II)'/hvori R 7betyr hydrogen og deretter å cyklisere disse. Denne hydrolyse kan med fordel gjennomføres i vandig eller vandig-acetonisk eller vandig-alkoholisk medium, idet alkoholen hensiktsmessig har 1-3 C-atomer.
Omsetningen av halogenidene med formel (IV) og (IVa) gjennomføres fortrinnsvis i overfor reaksjonsdeltagerne under reaksjonsbetingelsene inerte oppløsningsmidler som metylenklor.id, kloroform, toluen eller xylen, fortrinnsvis i nærvær av tertiære aminer som trietylamin, tributylamin eller pyridin, eller også bare i de rene tertiære aminer eller i sterkt polare aprotiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, idet det hensiktsmessig avkjøles ved reaksjonens begynnelse og oppvarmes til koking mot slutten.
Foretrukket er fremstilling av forbindelsene (I) i henhold til oppfinnelsen under anvendelse av mellomproduktene tilsvarende formel (II )som lar seg oppnå på forskjellig måte. Således fremstiller man eksempelvis forbindelser med formel (II),
5
hvori R betyr hydrogen,
a) ved omsetning av et amin med den generelle formel (III) (se ovenfor) med 3-isocyanato- resp. 3-isotiocyanatoålkan-karboksylsyreester med formel XV):
eller
forbindelser med formel (II), hvori R 5 betyr hydrogen eller alkyl, idet
b) et amin med ovennevnte formel (III) først omsettes med en forbindelse med formel (VI): i
til et imidazol med formel (VII) og omsetter dette deretter etter eller fortrinnsvis uten mellom-isolering med et 3-aminoalkankarboksylsyrederivat med formel (VIII) som sådant eller i form av et av dets syreaddisjonssalter, eller c) et amin med ovennevnte formel (III) omsettes med et karbamoylhalogenid med formel (IX):
hvori Hal fortrinnsvis er klor, til et hydrohalogenid av en forbindelse med ovennevnte formel (II).
Egnede utgangsstoffer med formel (III) er eksempelvis 1-fenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-metylfenyl)- og 1-(3-metylfenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-metoksyfenyl)-, 1-(3-metoksyfenyl)- og 1-(4-metoksyfenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(3-4-dimetylfenyl)- og 1-(2-6-dimetylfenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(3-trifluormetylfenyl)-1-(1-naftyl)-
og l-( 4-fluor f enyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-f enyl-4~- (2-aminoetyl)-piperazin, 1-(2-metoksyfenyl)-4-(2-aminoetyl)-piper-azin, 1-(4-metoksyfenyl)-4-(5-aminopentyl)-piperazin, l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin, 1-difenylmetyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 4-fenyl-l-(3-aminopropyl)-piperidin, 1-feny1-4-(4-aminobutyl)-piperazin, 1-fenyl-4-(5-aminopentyl)-piperazin, 1-fenyl-4-aminopiperazin eller 4-fenyl-l-(2-amino-etyl) -piperidin.
Egnede 3-isocyanato- resp. isotiocyanatoalkankarbok-sylsyreestere med formel (V) er eksempelvis 3-isocyanatoisovaleriansyremetylester og -etylester, 3-isocyanatois.ovaleriansyre-n-
og -isopropylester, de forskjellige 3-isocyanatoisovaleriansyre-butylestere, 3-isotiocyanatoisovaleriansyremetylester og -etylester, 3-isotiocyanatoisovaleriansyre-n- og -isopropylester, de forskjellige 3-isotiocyanatoisovaleriansyrebutylestere, 2-metyl-3-isocyanatosmørsyrernetylester, 2-metyl-3-isotiocyanatosmørsyre-metylestere, 3-fenyl-3-isoeyanatopropionsyremetylester og 3-isocyanatopropionsyremetylester.
Egnede 3-aminoalkankarboksylsyre-derivater med
formel (VIII) er eksempelvis slike som tilsvarer de ovennevnte isocyanatofofbindelser og i 3-stilling i stedet for isocyanato-gruppen inneholder en aminogruppe som 3-aminoisovaleriansyremetylester, 3-amino-2-metyl-smørsyremetylester og 3-aminopropion-syremetylester, videre 3-metylaminoisovaleriansyremetylester.
Ved fremgangsmåte a) arbeider man hensiktsmessig i overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsningsmidler som xylen, toluen, mesitylen, benzen, metylenklorid elrler kloroform, nemlig fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets kokepunkt; reaksjonen kan imidlertid også gjennomføres ved værelsetemperatur idet reaksjons-'blandingen vanligvis oppvarmer seg av seg selv. Deretter fjernes oppløsningsmidlet hensiktsmessig under nedsatt trykk og mellom-forbindelser II cykliseres enten etter rensing ved omkrystallise-ring eller direkte som råprodukt - som omtalt ovenfor - i vandig eller vandig-alkoholisk medium, fortrinnsvis ved dets kokepunkt,
i tilfelle X = oksygen, fortrinnsvis i nærvær av mineralsyrer.
I tilfeller hvor X = svovel er vanligvis en syretilsetning ikke nød- vendig. Også en cyklisering ved oppvarming ved temperaturer på over 150°C, fortrinnsvis rundt 200°C og under beskyttelsesgass er mulig.
Fremgangsmåtevariant b) lar seg vanligvis gjennom-føre ved værelsetemperatur og hensiktsmessig som enporsjons-fremgangsmåte spesielt godt i tetrahydrofuran. Etter tilsetning av forbindelsen VIII gjennomføres den videre omsetning og tid - ligere omtalte cyklisering imidlertid fortrinnsvis ved reaksjons-blandingens kokepunkt. Forbindelser med formel (II), hvori R<7>betyr hydrogen, cykliseres fortrinnsvis etter at de er isolert i ren form ved oppvarming uten oppløsningsmiddel, nemlig fortrinnsvis ved temperaturer over 150 C, fortrinnsvis ved ca. 200 C og under beskyttelsesgass. Ved anvendelse av i reaksjonsblandingen bare tungt oppløselige forbindelser med formel (VIII) er det for oppnåelse av den ønskede omsetning hensiktsmessig ved tilsetning av et overfor reaksjonsdeltagerne inert og polart oppløsningsmiddel som dimetylformamid for at det fåes en homogen oppløsning.
Til fremstilling av mono- eller bisaddisjonsforbin-delser som foregår etter de vanlige generelle metoder, er det egnet fysiologisk tålbare mineral- eller sulfonsyrer, som klor-hydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og cyklohexylsulfaminsyre.
Stabiliteten av forbindelsen iflg. oppfinnelsen som vanligvis er krystallinske muliggjør fremstillingen av legemiddel-tilberedningen for oral, parenteral og rektal administrering. Fremstillingen av disse tilberedninger kan foregå etter den vanlige praksis ved tilblanding av passende og tålbare hjelpestoffer,
som stivelse, melkesukker, cellulosederivater, stearinsyre, eller deres salter, oppløsningsmiddel, oppløsningsformidlere, suppositorier, bærestoffer som klorider, fosfater og karbonater på vanlig måte til pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, oppløsninger, pastaer eller suspensjoner. Også en administrering av de rene stoffer i form av mikrokarpsler er mulig og likeledes også en kombinasjon med andre virksomme stoffer.
Deres dosering kan hos mennesker utgjøre f.eks. 0,1 til 50 mg, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg, spesielt 0,5 til 3 mg/os/dag og menneske.
Farmakologisk- prøving og resultater
1. Serotoninantagonistisk virkning
Til karakteriseringen av den serotoninantagonistiske virkning ble det anvendt følgende farmakologiske prøvemodell: Prøve a: Forsøksanordning ifølge Konzett og RSssler (Arch.exp. Path.Pharmak. 195 (1940)71):
Albiho-marsvin av egen oppdrett narkotiseres med
1,25 g/kg uretan intraperitonealt (i.p). Registreringen av bronkialmotstanden foregikk ved åpen thorax over et opptaksapparat ("Bronchotransducer") fra firmaet Ugo Basile (Mailand); pustefre-kvensen holdes konstant ved kunstig åndedrett med en frekvens på
58 slag/min, oppblåsningstrykket utgjør 9 cm I^O-søyle. Til frembringelse av bronkospasmer injiserer man 15 minutter 5 til 10 yg/kg serotonin (som serotonin-kreatinin-sulfat) i et volum på 0,1 ml/kg . legemsvekt (KG) i en av jugularvenene. Prøvestoffene administreres 1 én volum på 1 ml/kg legemsvekt enten intravenøst iløpet av 30 sek. 2 minutter før frembringelse av serotoninspasme eller også intraduodenalt resp. oralt ved hjelp av sluksonde 15 minutter før spasmen, ED^Q-verdien tilsvarer dosen, hvorved en serotonin-spasme hemmes 2 minutter etter i.v.-injeksjon, resp. 15 minutter etter oral eller intraduodenal inngivning av preparatet med 50% (se tabell I). Prøve b: Serotoninantagonismus på isolert uterus hos rotter ifølge Robert A. Turner: "Screening Methods in Pharmacology" Academic Press 1965 (New York og London): Hunn Sprague-Dawley-rotter med en vekt på 180 til 240 g får til frembringelse av oestrus 24 timer før uterus-uttak 2 mg/kg oestromon (firma Merck, Darmstadt) intraperitonealt. Det på 22°C holdte organbad inneholder én" tyrdde-oppløsning med spesifikk sammensetning. Preparatet appliseres i vandig oppløsning med samlet volum på 0,1 ml i —8 badet. Den administrerte serotonin-konsentrasjon utgjør 10 g/ml bad. EDb rU.-verdien tilsvarer den dose, hvormed en serotonin-spasme hemmes 50% (se tabell I).
Prøve c: 5-hydroksy-L-tryptofan-antagonisme på uras:
En engangsinngivning av 5-hydroksy-L-tryptofan be-virker hos mus en sterk økning av defekasjonen på grunn av den økede biosyntese av serotonin fra de eksogent tilførte aminosyrer. Ved serotoninantagonister lar denne defekasjonseffekt seg ned-sette. Prøvestoffene administreres oralt 45 minutter før trypto-faninngivningen. Tryptofan-dosene utgjør 40 mg/kg. i.p.
Vurderingen foregikk 1 time etter administrering av preparatet ved måling av den utskilte avføringsmengde. En redu-sering av denne mengde med v251 av tomkontrollen angis alt etter resultatet med 0 eller (+), fra 25 til 50 % med +, fra 50 til 75%
-med ++ og > 75% med +++ (se tabell I).
Forkortelser: i.v. = intravenøst i.d. = intraduodenalt, p. o. = pe r o s n = antall dyr
2. Thrombocytappregasjonshemmende virkning ifølge G.V.R. Born, Nature 4832, 927-929 (1962) og K. Breddin et al., Klin. Wschr. 53, 81-89 (1975)
I platerikt plasma (PRP) fra Beagle-hunder induseres med in vitro inngivning av adenosindifosfat (ADP) i en sluttkon-sentras jon. på 2,5 x lo — 6g/ml eksperimentelt en trombocytaggrega-sjon som måles ved hjelp av et universalaggregometer fra firmaet B.Braun/Melsungen. Herved registrerer et Eppendorf-fotometer endringen av den optiske tetthet av plasma.
Følgende parametre oppfanges:
1) Vinkelen a mellom tangenten av begynnelsesdelen av kurven og den vannrette tangent 2) Tiden Tr fra begynnelsen av rotasjonen (aggregasjonen) til fullstendig desaggregasjon 3) Maksimalamplituden (Ma) av aggregasjonskurven som differens mellom utgangstransmisjonen og den maksi-male transmisjon.
3. Akutt toksisitet
I tabell III er det angitt for noen forbindelser de på mus og rotter ved intraperitoneal og intravenøs applikasjon over den iløpet av 7 dager opptredende mortalitet som LD^q resp. LDr--område bestemte toksisitet.
d u
x)
<x>) beregnet ifølge Litchfield u.Wilcoxon,
J.Pharmacol.exp. Ther. 96, 99 (1949)
<xx>) r: ,
for basene
' Speigt, T.M. og G.S. Avery, Drugs, 3, 159-203(1972).
Som det fremgår av ovennevnte tabeller er forbindelsen ifølge oppfinnelsen for den største del overlegen sammenlig-ningspreparatet Pizotifen-HCl. Dessuten har dyreeksperimentelle undersøkelser vist ytterligere fortrinn overfor pizotifen-HCl således at a) virkningen inntrer vesentlig hurtigere , b) i det terapeutiske dosisområde frembringes ikke sedatasjon ogc) det be-virkes ingen uønsket appetittstimulering.
En spesiell anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilsvarende formel (I) samt deres salter ligger i kom-binasjonen med andre egnede virksomme stoffer, som analgetica, Ergotamin-preparater, andre serotoninantagonister, spasmolytica, Vasodilatantier, 3-sympatholytica, Antemetica, Antihistaminica, Sedativa, Tranwuillanter, Coffein, nikotinsyrederivater, vitaminer og østrogener.
Eksempler
1. 3-^3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl7-6,6-dimetyl-5,6-dihydrouracil-hydroklorid (Tabell IV, nr. 9). A) 11,0 g (0,05 mol) 1-fenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin og 7,85 g (0,05 mol) 3-isocyanatoisovaleriansyremetylester opp-løses etter fremgangsmåtevariant a) i hver gang 5 0 mol toluen, blandes med hverandre og oppvarmes kort til kokning. Etter av-kjøling avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og det oljeaktige residu opptas i eter. Etter tilsetning av petroleter og riving med glasstav, får man forbindelsen II krystallinsk.
Den lar seg omkrystallisere-.f ra en aceton-petroleter-blanding. Smelteområdet 75-77°C, utbytte 15,1 g (80,0% av det teoretiske).
Til overføring ivhydrokloridet oppløses basen i aceton og blandes med den ekvimolare mengde N saltsyre. Man fjerner opp-løsningsmidlet under nedsatt trykk ved maksimalt 30°C og omkrystalliserer residuet fra dioksan, hvorved man får mellomproduktet 3-/3- (3 - <4-f enyl-l-piperazinyl>-propyl) -ure ido_7-isovale rian syre - metylester-hydroklorid i ren form. Utbytte kvantitativt, smelteområde 168-170°C, C>20H33ClN4O3 ; molekyl vekt 412,96.
Til cyklisering oppløses forbindelsen i omtrent 10-ganger mengden 12%-ig saltsyre og kokes to timer under tilbake-løp, idet iløpet av den siste timen avdestilleres ca. halvparten av oppløsningsmidlet ved normaltrykk. Man inndamper under nedsatt trykk, oppløser residuet i vann og tilsetter et overskudd av van-'dig natronlut. Den utfelte base opptas i metylenklorid, tørkes over natriumsulfat og omkrystalliseres etter inndampning fra en metanol-diisopropyleter-blanding. Smelteområde 135-136°C.
Cykliseringen kan gjennomføres idet man oppvarmer
5,65 g (0,015 mol) 3-/3-(3-<4-fenyl-l-piperazinyl/>-propyl)-ureidq/- isovaleriansyremetylester under nitrogenatmosfære ca. \\ time ved 2 00°C. Forløpet av cykliseringen følges derved tynnsjiktkromatografisk. Etter avsluttet reaksjon utrives den stivnede smelte med
diisopropyleter, renses over en krotamograferingssøyle og omkrystalliseres fra metanol-diisopropyleter. Utbytte: 2,5 g (48% av det teoretiske), smelteområde 134-136°C.
Til overføring i monohydrokloridet oppløses basene i metanol og blandes med den beregnede mengde N saltsyre.
Etter inndampning under nedsatt trykk omkrystalliseres residuet fra metanol eller vann. Smelteområdet 236-242°C>summeformel C19H2gClN402, molekylvekt 380,92.
B) Samme stoff kan også fremstilles som følger:
En oppløsning av 21,9 g (0,1 mol) 1-fenyl-4-(3-amino-propyl) -piperazin i 100 ml toluen blandes ved fremgangsmåte a) under omrøring med en blanding av 15', 7 g (0,1 mol) 3-isocyanatoisovaleriansyremetylester og 100 ml toluen. Man oppvarmer kort til kokning, avkjøler ved værelsetemperatur, inndamper til tørrhet og oppløser residuet i ca. 1 liter aceton. Etter tilsetning av 100 ml (0,1 mol) N-natronlut omrøres reaksjonsblandingen ca. 20 timer ved værelsetemperatur. Deretter tilsetter man 10 0 ml (0,1 mol) N saltsyre, inndamper til tørrhet, omkrystalliserer residuet fra aceton-petroleter-blanding og får således som mellomprodukt den frie 3-/3- (3-<4-f enyl-l-piperazinyl^propyl)-ureidq/-iso-valeriansyre. Utbytte 23,9 g (66% av det teoretiske), smelteområde: 139-140°C, summeformel<c>i9<H>3<qN>4°3' molekylvekt: 362,47.
Analyse:
Det således dannede mellomprodukt oppvarmes ca. 1 time ved 180-200°C. Etter avkjøling renses den stivnede base søyle-kromatografisk og omkrystalliseres fra en metanol-diisopropyleter-
blanding. Smelteområde: 135-136°C.
Som ytterligere variant kan cykliseringen av den åpenkjedede karboksylsyre til tilsvarende 5,6-dihydrouracil foregå ved to-timers oppvarmning i vandig-alkoholisk saltsyre, acetylklorid eller eddiksyreanhydrid. Etter fjerning av det tilsvarende kondensasjonsmiddel (dehydratiseringsmiddel) under nedsatt trykk oppløses residuet i vann og blandes med overskytende kalilut.
Den utfelte base opptas i metylenklorid, tørkes over natriumsulfat og etter inndampning av ekstraheringsmidlet renses eventuelt søyle-kromatografisk. 2. 3-/3-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)-propyl/-6,6-dimetyl-5,6-dihydrouracil (Tabell IV, nr. 30). 9,0 g (0,029 mol) 1-difenylmetyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin oppløses i 30 ml toluen og blandes etter fremgangsmåtevariant a) med en blanding av 4,6 g (0,029 mol) 3-isocyanatoisovaleriansyremetylester og 20 ml toluen under omrøring. Man oppvarmer 30 minutter ved ca. 70°C, inndamper til tørrhet under nedsatt trykk og river det oljeaktige residu etter tilsetning av dietyleter. Den således dannede 3-(l-difenylmetylpiperazin-4-yl-propylureido)-isovaleriansyre-metylester er tynnsjiktkromatografisk rent.
Utbytte: 9,8 g (72% av det teoretiske)
9,8 g (0,021 mol) av den isolerte ester oppløses i
ca. 150 ml metanol, blandes med 30 ml konsentrert saltsyre og oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsnings-midlet under nedsatt trykk oppløser man det oljeaktige residuet i vann og frigjør basen med vandig kalilut. Man utryster med kloroform, tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper. Det krystallinske residu vaskes flere ganger med eter.
Utbytte: 7,1 g (77,8% av det teoretiske)
Smelteområde: 183-185°C
Summeformel: Co,H,.<N,0n>
26 34 4 2
Molekylvekt: 434,58
Analyse:
Forbindelsen kan deretter etter vanlige metoder overføres i de eventuelt ønskede salter.
3. 3-/2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-ety17-5,6-dimetyl-5,6-dihydrouracil-hydroklorid (Tabell IV, nr. 22)
20,5 g (0,1 mol) l-fenyl-4-(2-aminoetyl)-piperazin
og 15,7 g (0,1 mol) 3-isocyanato-2-metylsmørsyremetylester opp-løses etter fremgangsmåtevariant a) i hver gang 125 ml toluen, blandes méd hverandre ved værelsetemperatur og oppvarmes fem minutter under tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk, blander med 200 ml 3 N saltsyre og koker ca. én time. Ved slutten av reaksjonstiden avdestilleres omtrent halvparten av saltsyren under atmosfæretrykk, resten fjernes deretter under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres etter utrivning med metanol og omkrystalliseres flere ganger av metanol-vann. Utbytte 21,5 g (58,7 % av det teoretiske), smelteområde 265-273°C,
summeforme<l:><C>^gt^yClN^C^
molekylvekt: 366,89.
Analyse:
4. 3-/3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl7~6,6-dimetyl-2-tio-5,6-dihydrouracil-hydroklorid (Tabell IV, nr.16)
En oppløsning av 21,9 g (0,1 mol) 1-fenyl-4-(3-amino-propyl ) -piperazin i 100 ml toluen blandes etter fremgangsmåtevariant a) under omrøring med en blanding av 17,3 g (0,1 mol) 3-isotiocyanatoisovaleriansyremetylester og 100 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes 15 minutter under tilbakeløp og befris deretter under nedsatt trykk for oppløsningsmiddel.
Inndampningsresiduet renses på en kiselgel 6 0-søyle (firma E. Merck) (diameter: 6 cm, høyde: 70 cm) med en kloroform-metanol-blanding (volumforhold 9:1).
Utbytte: 19,1 g (53% av det teoretiske)
Smelteområde: . 150-151°C.
Til overføring til hydrokloridet oppløses i på forhånd dannede 19,1 g base i metanol og blandes med 53 ml N saltsyre. Etter inndampning får man et fast krystallinsk residu som lar seg omkrystallisere fra metanol.
Smelteområde: 200-217°C
Summeformel: C, r.Ho_ClN/10S
19 29 4 I
Molekylvekt: 396, 98
Analyse: 5. 3-/2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl7~6,6-dimetyl-2-tio-5,6-dihydrouracil-hydroklorid (Tabell IV, nr. 18).
En oppløsning av 25,8 g (0,145 mol) N,N'-tiokarbonyl-di-imidazol i 500 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes ifølge fremgangsmåtevariant b) 29,8 g (0,145 mol) l-fenyl-4-(2-amino-etyl)-piperazin i 125 ml vannfri tetrahydrofuran iløpet av 9o minutter under omrøring, dråpevis. Man etteromrører 90 munutter og tilsetter deretter likeledes under omrøring 24,3 g (0,145 mol) vann fri 3-aminoisovaleriansyremetylester-hydroklorid. Den klare opp-løsning kokes'120 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling ved værelsetempratur tilsettes en oppløsning av 3,33 g (0,145 gramatom) natrium i 200 ml metanol og etter-omrøres i 15 minutter.
Man fjerner oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og vasker det krystallinske residu.flere ganger med vann. Etter tørking vaskes basen med dietyleter og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 35,7 g (71% av det teoretiske)
Smelteområde: 18'5-188°C.
For fremstilling av monohydroklorid oppløses basen i metylenklorid og blandes med et overskudd av etanolisk saltsyre. Etter tilsetning av dietyleter får man et farveløst krystallinsk stoff som omkrystalliseres to ganger fra etanol og danner monohydrokloridet. pH-verdien av en 0>1 %-ig vandig oppløsning ligger ved 4,3, smelteområde 239-240°C, summeformel: C,oH„.,ClN,0S,
loZ I4
molekylvekt: 382,95.
Analyse:
For fremstilling av dihydrokloridhydrater oppløses basen i litt vannholdig metanol og blandes med.et overskudd av alkoholisk saltsyre. Etter utfelling med dietyleter får man en ønsket forbindelse, som under nedsatt trykk ved værelsetemperatur befris for vedhengende saltsyre og tørkes over kalsiumklorid. pH-verdien av en 10%-ig vandig oppløsning ligger ved 1,8.
Smelteområde: 238-247°C under spaltning
Summeformel: C^gH^C^IS^G^S
Molekylvekt: 437,42.
Analyse:
6. 3-/ 3-)4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl/-l,6,6-tri-metyl-5,6-dihydrouracil-hydroklorid (Tabell IV, nr. 26).
Til en oppløsning av 16,2 g (0,1 mol) N,N!-karbonyl-di-imidazol i 500 ml vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis etter fremgangsmåtevariant b) 21,9 g (0,1 mol) 1-fenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin i 150 ml vann.f.ri tetrahydrof uran iløpet av 90 minutter
under omrøring. Man etteromrører i 30 minutter og tilsetter likeledes under omrøring 18,1 g (0,1 mol) 3-metylaminoisovaleriansyremetylester-hydroklorid og 100 ml vannfri dimetylformamid. Etter 180 minutters koking under tilbakeløp avkjøler man til værelsetemperatur, tilsetter en oppløsning av 2,2 9 g (0,1 gramatom) natrium i 50 ml metanol og etteromrører videre 15 minutter. Etter fjerning av oppløsningsmiddel underjnedsatt trykk opptas det oljeaktige residu i dietyleter. Man frafiltrerer uoppløste deler, inndamper den eteriske oppløsning under nedsatt trykk og blander residuet med litt metanol, hvorpå det utskiller seg den ønskede base i krystallinsk form. Forbindelsen lar seg omkrystallisere-fra metanol.
Utbytte: 24,7 g (68,9% av det teoretiske).
Til overføring i hydrokloridet oppløses basen i aceton og blandes med den ekvivalente mengde N saltsyre. Etter inndampning under nedsatt trykk gjenutfelles det krystallinske residu fra metanol med dietyleter. pH-verdien av en 0,1 %-ig oppløsning ligger ved 3,0.
Smelteområde: 188-195°C
Summeformel: C^qH^-lCIN^C^
Molekylvekt: 394,94.
Analyse:
7. 3-/3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl7~5,6-dihydrouracil-dihydroklorid (Tabell IV, nr. 32)
21,9 g (0,1 mol) 3-isocyanatopropionsyreetylester og 14,3 g (0,1 mol) 1-fenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin oppløses etter fremgangsmåtevariant a) i hver gang 100 ml toluen, blandes med hverandre og oppvarmes kort til kokning. Etter inndampning utrives 'residuet med dietyleter, utvaskes og omkrystalliseres fra dietyleter, hvorved man får 3-/3-(3—<(4-fenyl-l-piperazinyLV - propyl)-ureido^-propionsyreetylester.
Utbytte: 19,2 g (53% av det teoretiske)(fra moder-luten kan det isoleres en ytterligere del
av det ønskede produkt).
Smelteområde: 6 6-6 9°C
19,0 g (0,0524 mol) av denne ester oppløses i 250 ml aceton og blandes med 52,4 ml N natronlut. Man omrører 18 timer ved værelsetemperatur, tilsetter 52,4 ml normal saltsyre, inndamper og omkrystalliserer residuet fra metanol, hvorved man får 3-/3- (3-^4-fenyl-l-piperazinyl/^-propyl) -ureido_7-propionsyre.
Utbytte: 15,9 g (90% av det teoretiske)
Smelteområde: 16 9-171°C
2,5 g 3-/3-(3-<4-fenyl-l-piperazinyl^-propyl)-ureidq/- propionsyre kokes i 35 ml eddiksyreanhydrid ca. to timer under til-bakeløp. Man inndamper, digererer residuet med dietyleter og opp-løser det hele igjen i metanol. Etter tilsetning av eterisk saltsyre får man et krystallisat, som isoleres og deretter kokes så
lenge i etanol inntil det tynnsjiktkromatografisk ikke mer er påvisbart acetyl-derivat. Deretter omkrystalliseres forbindelsen fra metanol.
Utbytte: 1,5 g (51,5% av det teoretiske)
Smelteområde: 192-216°C under spaltning
Summeformel: C, -,H„ ,Cl„N.O
17 26 2 4
Molekylvekt: 389,32
Analyse:

Claims (10)

1. Hexahydropyrimidiner med formel (I)
hvori R<1> betyr hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenyl, eller tolyl 2 -5-- i R til R betyr hydrogen eller alkyl med inntil 2 C-atomer, idet 2 5 R til R er like eller forskjellige, R betyr hydrogen, en anellert benzenring eller 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy med 1 til 3 C-atomer, halogen, nitro, hydroksy eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med minst et halogenatom, i A betyr en enkelbinding eller gruppen CgH,.-CH Q betyr en enkelbinding eller alkylen med n = 2 til 6 C-atomer, idet minst 2 C-atomer står mellom de to nitrogenatomer, eller et slikt alkylen som er substituert med maksimalt (n-2) hydroksylgrupper, idet 0H-gruppen '„...står i en annen enn geminal stilling til nitrogenet, X betyr oksygen eller svovel og Z betyr nitrogen eller gruppen -C <i> H ■ innbefattende syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I).
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert v e d at R" <*> " betyr alkyl med inntil 2 C-atomer R 2 , R 3 betyr hydrogen eller alkyl med inntil 2 C-atomer,;4 5 R , R betyr hydrogen R g betyr hydrogen, halogen, halogenalkyl med inntil 2 C-atomer og 3 halogenatomer A betyr en enkelbinding Q betyr en uforgrenet alkylenkjede med 2 til 3 C-atomer, X betyr oksygen eller svovel og Z betyr nitrogen.;3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at;1 2 3 R betyr metyl, en av restene R og R betyr metyl og den andre hydrogen, og R g betyr hydrogen eller fluor i 4-stilling.;4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R g betyr en trifluormetylrest i 3-stilling, idet ia) en av restene R til R^ har en annen betydning enn hydrogen, eller b) 'A betyr CgH5 -CH eller c) Q betyr en enkelbinding eller alkylen med minst 4 C-atomer eller d) X-e be tyr svovel eller e) Z betyr gruppen -C <i> H. i;5. Forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1-3 med formel 3-/3- (4-<"4-f luorf enyl^-l-piperazinyl) -propyl7~6 , 6-dimetyl-5,6-dihydrouracil-hydroklorid-hydrat, 3-/3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propy^7-6,6-dimetyl-5,6-dihydrouracil-hydroklorid, 3-/3-(4-fenyl-l-piperazinyl )-propyl7~6,6-dimetyl-2-tio-5,6-dihydrouracil-hydroklorid, 3-/3- (4-fenyl-l-piperazinyl) -propy^-5 , 6-dimetyl-5 , 6-dihydrouracil-hydroklorid, 3-/ 2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl7~6,6-dimetyl-2-tio-5,6-dihydrouracil-hydroklorid.;6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1-5, idet R" <*> " til R^, A, Q, X og Z har ovennevnte betydning, karakterisert ved at -i-, en forbindelse med formel (II)
hvori R 7 betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, cykliseres under avspaltning av R 7OH til forbindelse (I) eller en forbindelse med formel (III)
omsettes med en 3-isocyanato- resp. 3-isotiocyanato-alkankarbok-sylsyrehalogenid med formel (IV)
eller et ihalogenid med formel (IVa)
under uttreden av halogenhydrogen til et hexahydropyrimidin med formel (I), og at forbindelsen som sådan isoleres eller omsettes med egnede syrer til.ikke-toksiske syreaddisjonsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at -.omsetningen av halogenidene (IV) eller (IVa) gjennomføres i et overfor reaksjonsdeltagerne under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel i nærvær av tertiære aminer eller i sterk polar aprotisk oppløsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen (I) fremstilles under anvendelse av mellomproduktet (II) som når R^ i formel (II) betyr hydrogen, fåesa) ved omsetning av et amin med formel (II) med 3-isocyanato- resp. 3-isotiocyanatoalkankarboksylsyreester med formel (V)
eller når R 5 i formel (II,)., betyr.hydrogen eller alkyl, b) ved omsetning av et amin med formel (TII) først med en forbindelse med formel (VI)
til et imidazol med formel (VII)
som deretter bringes til reaksjon med et 3-aminoalkankarboksylsyre-derivat med formel (VIII)
som sådant eller i form av ett av dets syreaddisjons-salter eller c) ved omstning av et amin med formel (III) med en karba moylhalogenid med formel (IX)
idet i ovennevnte formler R 1 til R 7, A, Q, X og Z har ovennevnte betydning.
9. Legemiddel, bestående av minst en eller inneholdende minst en forbindelse ifølge krav 1 til 5 eller minst en etter fremgangsmåten ifølge krav 6-8 fremstilte forbindelser for seg eller i kombinasjon med vanlige tilsetningsstoffer og/eller andre virksomme stoffer.
10. Legemiddel ifølge krav 9 til behandling av migrene.
NO782108A 1977-06-18 1978-06-16 Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser NO782108L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772727469 DE2727469A1 (de) 1977-06-18 1977-06-18 Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO782108L true NO782108L (no) 1978-12-19

Family

ID=6011783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782108A NO782108L (no) 1977-06-18 1978-06-16 Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4216216A (no)
EP (1) EP0000220B1 (no)
JP (1) JPS549287A (no)
AT (1) AT358597B (no)
AU (1) AU3678878A (no)
CA (1) CA1085396A (no)
DE (2) DE2727469A1 (no)
DK (1) DK272778A (no)
ES (1) ES470727A1 (no)
IE (1) IE47103B1 (no)
IL (1) IL54916A0 (no)
IT (1) IT1099556B (no)
NO (1) NO782108L (no)
ZA (1) ZA783465B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5753481A (en) * 1980-09-17 1982-03-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 4-hydrouracil-piperidines
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4579947A (en) * 1983-06-16 1986-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
PH25227A (en) * 1986-03-05 1991-03-27 Merrell Dow France Et Co Aromatic w-alkylamino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives, pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
ATE187718T1 (de) * 1989-04-22 2000-01-15 American Home Prod Tertiäre alkyl funktionalisierte piperazin- derivate
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
EP0748800B1 (en) * 1995-06-09 2001-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
JP3503639B2 (ja) 2000-09-27 2004-03-08 日立化成工業株式会社 レジストパターン、その製造法およびその利用
CN1879060B (zh) 2003-11-19 2011-09-28 日立化成工业株式会社 感光性树脂组合物、感光性组件、抗蚀图的形成方法及印刷电路板的制造方法
IT1392408B1 (it) 2008-12-23 2012-03-02 Texnology S R L Dispositivo di trattamento di un velo di carda

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
US3406023A (en) * 1966-10-31 1968-10-15 Du Pont Herbicidal method
US3726979A (en) * 1971-04-09 1973-04-10 E Hong Method of producing serotonin antagonism
BE788280A (fr) * 1971-09-04 1973-02-28 Pfizer Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU3678878A (en) 1979-12-06
EP0000220B1 (de) 1981-04-29
JPS566420B2 (no) 1981-02-10
ZA783465B (en) 1979-07-25
IE47103B1 (en) 1983-12-28
IT1099556B (it) 1985-09-18
DE2860637D1 (en) 1981-08-06
IE781066L (en) 1978-12-18
US4216216A (en) 1980-08-05
IT7824660A0 (it) 1978-06-16
IL54916A0 (en) 1978-08-31
DK272778A (da) 1978-12-19
EP0000220A1 (de) 1979-01-10
ATA441278A (de) 1980-02-15
AT358597B (de) 1980-09-25
DE2727469A1 (de) 1978-12-21
CA1085396A (en) 1980-09-09
JPS549287A (en) 1979-01-24
ES470727A1 (es) 1979-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
US3852291A (en) Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines
US2924603A (en) Aralkylbenzmorphan derivatives
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
DK165744B (da) Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
NO121950B (no)
US3991194A (en) Heterocyclic esters of benzopyranopyridines
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
US3574232A (en) 3-aminoalkyl-1-phenyl-indolines
US3515725A (en) 2,3a-diazahydrindanone and 3h-pyrido-(1,2-c)pyrimidin-3-one derivatives
JPS61218571A (ja) 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤
US3980652A (en) 2-(4-Methyl-piperazino)-3 or 5 cyano pyridine
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
US3426017A (en) Sulfonylurea compounds
US3498992A (en) Substituted 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridine acetic acid amides
US3936459A (en) 1&#39;,4&#39;-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3&#39;(2&#39;H)quinoline]-2&#39;-one compounds
US3413294A (en) Tetrahydro-1, 4-ethano-isoquinolines
US4495352A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DK158311B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner
US3308133A (en) Novel alkylene diamine derivatives
NO821725L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske amidoxim-derivater.
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물